Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi
advertisement
Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi Cardiac-Resynchronization Therapy Dr. Erdem Diker Ankara Numune Eğitim ve Araștırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye İLETİŞİM ADRESİ Dr. Erdem Diker Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, Ankara, Türkiye 126 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi RETHIN Q (Cardiac-Resynchronization Therapy in Heart Failure with Narrow QRS Complexes) Çalışması Küçük tek merkezli çalışmalarda dar QRS kompleksli ve mekanik disenkronisi olan kalp yetersizliği hastalarının kardiyak resenkronizasyon tedavisinden (KRT) yarar görebileceği bildirilmiş olmasına rağmen, 2007 yılında “New England Journal of Medicine” dergisinde yayınlanan RETHIN Q çalışması bu hipotezi araştıran ilk klinik, prospektif, randomize ve kontrollü çalışmadır (1). RETHIN Q çalışmasında, optimal medikal tedaviye rağmen New York Kalp Birliği sınıflamasına göre 3.–4. grup kalp yetersizliği olan, beraberinde QRS kompleksi süresi 120 ms’den kısa veya QRS süresi 120–130 ms arasında olan hastalarda KRT’nin yararı araştırılmıştır. Çalışmaya standart yerleştirilebilir defibrilatör endikasyonu olup (iskemik yada iskemik olmayan kardiyomiyopatili ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) <%35), optimal medikal tedaviye rağmen New York Kalp Birliği fonksiyonel sınıf 3-4 kalp yetersizliği olan ve yüzey EKG’ sinde QRS süresi <130 msn olan, 172 hasta (87 hasta KRT grubuna, 85 hasta kontrol grubunda) randomize edilmiştir. Hastalar çalışma başlangıcında ve altıncı ayda kardiyopulmoner egzersiz testi, transtorasik ekokardiyografi ve 6 dakika yürüme testi ile değerlendirilmiştir. Altı aylık izlemde kontrol grubu ile KRT grubu arasında birincil sonlanma noktası açısından (6. ayda yapılan kardiyopulmoner egzersiz süresince O2 tüketiminin en az 1ml/kg/dk arttığı hasta oranı) anlamlı bir fark bulunmamıştır (%46’ ye %41 p = 0.63). Ayrıca gruplar arasında ekokardiyografik ölçümler, 6 dakika yürüme test sonuçları ve yaşam kalitesi skorunda klinik olarak anlamlı fark bulunamamıştır. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi grubunda fonksiCİLT 6, SAYI 2, Haziran 2008 yonel kapasitedeki gelişme kontrol grubuna göre anlamlıdır (kontrol grubuna kıyasla %54 e %29) (p = 0.006). Kalp yetersizliğinin kötüleşmesinden bağımsız olarak tüm ölümlerde azalma ise KRT grubunda %97.7 kontrol grubunda %98.8 olarak bildirilmiştir (p = 0.58). KRT grubunda QRS süresi 120-130 msn arasında olan hastalarda fonksiyonel kapasitede ve zirve oksijen tüketiminde iyileşme tespit edilirken, 6 dakikalık yürüme testinde ve yaşam kalitesi skorunda bir fark izlenmemiştir. Bu çalışmada, QRS süresi <130 msn kalp yetmezliği olan hastalarda, KRT nin zirve oksijen tüketimini iyileştirmediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, QRS süresi 120–130 msn arasında olan bir takım alt grup hastaların KRT’ den yarar gördüğüne dair bulgular vardır. Bu çalışma özellikle QRS süresi 120 ms’nin altında olan, fonksiyonel grubu 3-4 kalp yetersizlikli hastaların kardiyak resenkronizasyon tedavinden yarar görmediğini gösteren ilk prospektif randomize, kontrollü çalışmadır. Ayrıca çalışma sonunda, çalışmada kullanılan bazı mekanik dissenkroniyi gösteren ekokardiyografik parametrelerin de KRT’den yarar görecek hastaları belirlemede (en azından bu grupta) işe yaramadığı ortaya konulmuştur. PROSPECT (Results of the Predictors of Response to CRT) Çalışması Küçük çaplı çalışmalarda, kalp yetersizliği olan hastalarda mekanik dissenkronizasyonu gösteren bazı ekokardiyografik parametrelerin kardiyak resenkronizasyon tedavisinden yarar görecek hastaları belirlemede faydalı olabileceği gösterilmiştir (2–4). Çok merkezli ve prospektif bir çalışma olan PROSPECT çalışmasında ise, bu ekokardiyografik parametrelerin KRT’ ne cevabı belirlemede etkinliklerini sistematik olarak test edilmiştir (5). Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi Çalışmaya Mart–2004 ve Aralık 2005 tarihleri arasında 53 merkezde 426 hasta dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; LVEF’nunun ≤%35, New York Kalp Birliği fonksiyonel grubu 3–4 ve QRS süresi ≥ 130 ms olmasıdır. Bu çalışmada kullanılan ekokardiyografik parametreler Tablo–1’ de gösterilmiştir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisine cevap alınan hasta grubunu tanımlamak için iki parametre kullanılmıştır. İlki 6. aydaki kalp yetersizliğinde klinik iyileşme, ikincisi ise yine altıncı aydaki sol ventrikül sistol sonu volümünde %15 veya daha fazla azalmadır. Sonuçta, 12 ekokardiyografik parametrenin; kalp yetersizliğinde klinik iyileşmeyi belirlemede sensitiviteleri %6–74, spesifiteleri ise %35–91 iken; sol ventrikül sistol sonu çapındaki değişimi belirlemede sensitiviteleri %9–77, spesifiteleri ise %31-93’dür. Bu sonuçların analizi göstermiştir ki, hiçbir ekokardiyografik parametre KRT’ ne yanıtı belirlemede tek başına yeterli değildir ve önerilemez. SPARE (Results of the Spanish Atrial Fibrillaton and Resynchronization) Çalışması Perminant atriyal fibrilasyonlu hastalarda, KRT etkinliğini belirlemek amacı ile İspanyada yapılan SPARE çalışmasına 6 merkezde 470 hasta alınmıştır (6). Bu hastalardan 126 (%27)’sı atriyal fibrilasyon ritminde olup çalışmada analiz edilmiştir. Optimal medikal tedaviye rağmen New York Kalp Birliği fonksiyonel grubu 3–4, LVEF’ u ≤ %35, QRS süresi >120 ms olan hastalarla, New York Kalp Birliği fonksiyonel grubu ≥2 ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ≤ %35 ve kalıcı kalp pili veya yerleştirilebilir defibrilatör endikasyonu olan hastalar QRS süresine bakılmaksızın çalışmaya dahil edilmiştir. Hastalar 12 ay süresince ta- 127 kip edilmiş ve 12 ay sonunda hayat kalitesi, 6 dakika yürüme testi ve sol ventrikül sistol sonu çapındaki azalma değerlendirilmiştir. Çalışma sonuçları, atrial fibrilasyon ritmindeki hastalarla sinüs ritmindeki hastalar arasında belirtilen parametreler arasında fark olmadığını göstermiştir. Çalışmanın ilginç bir sonucu ise atriyal fibrilasyonlu hastalarda dirençli kalp yetersizliğine bağlı ölüm oranının, sinüs ritmindeki hastalara oranla daha fazla olmasıdır. Bu sonuç göstermiştir ki atriyal fibrilasyon KRT uygulanmış hastalarda mortalitenin önemli bir ön gördürücüsüdür. REVERSE (The Resynchronization Reverses Remodelling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) Çalışması Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin, New York kalp Birliği grup 3–4 ve QRS süresi uzun olan hastalarda sol ventrikül fonksiyonlarını iyileştirdiği, hastaneye yatış, mortalite ve morbidite oranlarını azalttığı bilinmektedir. MIRACLE ICD II (Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation II) çalışmasında ise New York Kalp Birliği fonksiyonel grup 2 olan hastalarda KRT’nin sol ventrikül yeniden şekillenmesini gerilettiği gösterilmiştir (7). Ancak bu çalışmaya dahil edilen hasta sayısı 85’dir ve fonksiyonel grubu daha iyi olan bu hasta grubunda KRT etkinliğini belirlemeye yönelik daha büyük çaplı çalışmalar gereklidir savından yola çıkılarak REVERSE çalışması planlanmıştır. Çok merkezli, randomize, çift-kör dizayn edilen çalışmada, ventriküler dissenkronizasyonun olduğu New York Kalp Birliği grup 1–2 kalp yetersizlikli hastalarda optimal medikal tedavi ve optimal medikal tedaviye eklenen KRT’nin (ICD ile beraber veya değil) kalp yetersizliği seyrini nasıl etkilediği araştırılmıştır. Çalışmaya daCİLT 6, SAYI 2, Haziran 2008 128 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi hil edilme kriterleri, optimal medikal tedavi altında New York Kalp Birliği grup 2 semptomlar olması veya daha önce semptomatik olan 1. grup kalp yetersizliği olan hastalarda, QRS süresinin ≥120 msn, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun ≤%40, sol ventrikül sistol sonu çapının ≥55 mm olmasıdır. Birincil sonlanım noktası; gruplar arasında durumu başlangıca göre kötüleşen hasta oranlarıdır. Bunun belirlenmesinde klinik birleşik yanıt (tüm nedenlere bağlı ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış, kötüleşen kalp yetersizliği nedeniyle crossover, New York kalp Birliği sınıfı, hastanın genel değerlendirilmesi) temel alınmıştır. İkincil sonlanım noktaları ise sol ventrikül sistol sonu hacim indeksi (sol ventrikül remodellingini değerlendirme amacı ile), diyastol sonu hacim indeksi, ejeksiyon fraksiyonu, 6- dakika yürüme testi, hayat kalitesi, New York Kalp Birliği sınıfı, kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış zamanıdır. Çalışmaya, cihazın başarıyla yerleştirildiği 610 hasta alınmış ve hastalar 2:1 oranıyla randomize edilerek bir grupta cihaz modu kapatılmış diğer grupta ise açık bırakılmıştır. (419’hastada açık, 191 hastada kapalı). Kanada ve Amerika Birleşik Devletleri’ nde hasta izlemi 12 ay, Avrupa’da ise 24 ay olarak belirlenen çalışmanın ilk sonuçları 2008 ‘’American Collage of Cardiology” kongresinde açıklanmıştır (8). Buna göre çalışma, birincil sonlanım noktasında istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Ancak araştırıcılar, konvansiyonel yöntemle hastaları başlangıca göre kötü, aynı ve iyi olarak sınıfladıklarında 12 ay sonunda, cihazın açık olduğu hastaların daha iyi olduklarını ve bunun istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bildirmişlerdir (%54’e %40, p = 0,004). İkincil sonlanım noktalarından bazıları (sol ventrikül fonksiyon değerlendirmesi, sol ventrikül yeniden şekilCİLT 6, SAYI 2, Haziran 2008 lenmesinin geri döndürülmesi, kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış) cihazın açık olduğu hastalarda, kapalı olanlara oranla daha iyidir. Cihazın açık bırakıldığı hastalarda randomizasyon sonrası kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatış %53 oranında azalmıştır. Ayrıca bu grupta sol ventrikül sistol sonu hacim indeksindeki gerileme daha fazladır (-18,4 mL/ m²’ye karşı1,3 mL/m²). Benzer şekilde cihazın açık olduğu hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu diğer grupla karşılaştırılınca anlamlı olarak artmıştır (+3,8’e +0,6 p <0,0001). Hayat kalitesinde ve 6-dakika yürüme testinde ise heriki grup arasında fark izlenmemiştir. Ancak araştırıcılar hasta grubunun zaten asemptomatik veya New York Kalp Birliği fonksiyonel grup 2 olması (yani az semptomlu olması) nedeniyle bu sonucun sürpriz olmadığını öne sürmüşlerdir. ‘’European Society of Cardiology” 2008 kongresinde çalışmanın 18 ay izlem sonuçları sunulmuştur (9). Benzer şekilde sol ventrikül sistol ve diyastol sonu çapları ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu cihaz modunun açık bırakıldığı hastalarda diğer gruba göre anlamlı olarak gerilemiştir. Klinik birleşik skorda ise her iki grup arasında anlamlı fark izlenmemiştir. REVERSE çalışmasının sonuçları bir bütün olarak değerlendirilirse elimizdeki kanıtlar New York kalp Cemiyeti sınıf 1–2 kalp yetersizliği olan hastalarda KRT’nin önerilmesi için ümit verici, ancak yeterli değildir. MASCOT (The Management of Atrial Fibrillation Supression in AF-HF COmorbidity Therapy) Çalışması Kardiyak resenkronizasyon tedavisi uygulanmış atrial fibrilasyonlu hastalarda atrial overdrive pacingin etkisini araştıran çalışma Eylül–2003 ve Mart 2006 yılları arasın- Kardiyak Resenkronizasyon Tedavisi da devam etmiştir (10). Çalışmaya dahil edilme kriterleri; optimal medikal tedaviye rağmen New York kalp Birliği sınıf 3–4 kalp yetersizliği, QRS süresi ≥130 ms, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ≤ 35, sol ventrikül diyastol sonu çapı ≥ 55 mm’dir. Çalışmaya alınan 409 hastanın 394’üne cihaz başarı ile yerleştirilmiş, bu hastaların 197’sinde atrial overdrive pacing modu kapalı tutulurken 197’sinde açık bırakılmıştır. Çalışma sonucunda atrial overdrive pacingin açık olduğu grupta atrial pacing oranı %80 iken diğer grupta %30’dur (p <0,0001) ve atrial overdrive pacing iyi tolere edilmektedir. Her iki grup arasında KRT cevabı ve kardiyak fonksiyonlar benzerdir. Çalışmada ayrıca bir yıllık atrial fibrilasyon insidansının azalmadığı bildirilmiştir. Sonuçta, KRT uygulanan hastalarda atriyal overdrive pacing güvenlidir ve kalp yetersizliğini kötüleştirmemektedir. Bununla beraber atrial fibrilasyonun önlenmesi ve insidansında bir azalma sağlamamaktadır. DESIRE (Responders to Responders to cardiac resynchronization therapy with narrow or intermediate QRS complexes identified by simple Echocardiographic indices of dyssynchrony) Çalışması DESIRE çalışmasında kalp yetersizliği olan hastalarda mekanik dissenkronizasyonu gösteren ekokardiyografik indekslerin kardiyak resenkronizasyon tedavisine yanıtı belirlemede anlamlı olup olmadığı araştırılmıştır (11). Çalışmaya dahil edilme kriterleri; Optimal medikal tedaviye rağmen New York kalp Birliği sınıf 3 veya 4 kalp yetersizliği, LVEF≤%40, sol ventrikül diyastol sonu çapı ≥27 mm/m², QRS süre- 129 sinin 120-150 ms arasında olmasıdır. Çalışmada, cihazın başarıyla yerleştirildiği 60 hasta alınmıştır. Tüm hastalara cihaz yerleştirilmeden önce, hastaneden çıkış esnasında, 3.,6. ve 12. aylarda Doppler ekokardiyografi, 6-dakika yürüme testi, hayat kalitesi değerlendirmesi ve 12 derivasyonlu elektrogram ile değerlendirme yapılmıştır. Ayrıca her vizitte bağımsız bir uzman tarafından kalp yetersizliği sınıfı değerlendirilmiştir. Ekokardiyografik mekanik dissenkroni değerlendirmesi daha önceki çalışmalara benzer şekilde atriyoventriküler, interventriküler ve sol ventriküler intraventriküler olarak yapılmıştır. Çalışmanın birincil sonlanım noktaları, herhangi bir nedene bağlı ölüm, kalp yetersizliğine bağlı hastaneye yatış ve 6. ayda New York Kalp Birliği fonksiyonel grubudur. Cihaz yerleştirilmeden önce yapılan değerlendirmede hastaların 27’sinde ≥1 mekanik dissenkronizasyon kriteri saptanırken, 33 hastada mekanik dissenkroni saptanmamıştır. Altıncı ayda, birincil sonlanım noktalarına bakıldığında bazale kıyasla 33 hastanın (%55) daha iyi, 10 hastanın (%16) aynı, 17 hastanın (%29) ise daha kötü olduğu bildirilmiştir. Başlangıçta mekanik dissenkronizasyonu olan ve olmayan hastalar karşılaştırıldığında ise, mekanik dissenkronizasyonun olduğu hastaların 19’unun (%70), olmayanların ise 14’ünün (%42) bazale kıyasla daha iyi olduğu bildirilmiştir. Buna göre, son bir yılda yayınlanan diğer çalışmalardan farklı olarak, küçük bir hasta grubu ile yapılan tek merkezli çalışmada ekokardiyografik mekanik dissenkroni kriterlerinin KRT’ye cevabı belirlemede faydalı olduğu bulunmuştur. Çalışmanın sonlanım noktalarından olmamasına rağmen, çalışmada gösterilen diğer şaşırtıcı bir sonuç QRS süresinin KRT’ye cevabı belirlemede öneminin olmadığıdır. CİLT 6, SAYI 2, Haziran 2008 130 Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi TABLO 1 PROSPECT çalışmasında KRT’ne yanıtı belirlemede kullanılan ekokardiyografik parametreler Tanım Ekokardiyografik metot Cutoff SPWMD Septal-posterior duvar gecikmesi M-mode ≥ 130 ms IVMD Interventriküler mekanik gecikme (Sol ve sağ ventriküler preejeksiyon aralıkları arasındaki fark) Pulsed- doppler ≥ 40 ms LVFT/RR Sol ventrikül doluș zamanı/kardiyak siklus uzunluğu Pulsed- doppler ≤ %40 LPEI Sol ventrikül preejeksiyon zamanı (QRS bașlangıcı ile sol ventrikül ejeksiyonu bașlangıcı arasındaki süre) Pulsed- doppler ≥ 140 ms LLWC Intraventriküler dissenkroni (lateral duvar kontraksiyonunun bitiși ile sol ventrikül dolușunun bașlangıcının overlap yapması) M-mode ve Pulsed- doppler Herhangi bir overlap Ts- (lateral-septal) Bazal septal ve bazal lateral duvarlardaki ejeksiyon fazındaki pik sistolik velosite zamanları arasındaki gecikme TDI ≥ 60 ms Ts-SD 12 sol ventriküler segmentte QRS ile ejeksiyon fazındaki pik sistolik velosite zamanlarının standart derivasyonu TDI ≥ 32 ms PWD 6 bazal segmentte minimal ve maksimal pik velosite zamanları arasındaki fark TDI ≥110 ms DLC 6 bazal segmentte longitudinal kontraksiyon gecikmesi TDI VE SRI ≥ 2 bazal segmentte TDI ≥ median TDI ≥ median TDI ≥ median Ts-pik yerdeğiștirme Ts-pik (bazal) Ts-bașlangıç (bazal) 4 segmentte pik sistolik yerdeğiștirme zamanları arasındaki maksimum fark 6 bazal segmentte pik sistolik velosite zamanları arasındaki maksimum fark 6 bazal segmentte pik sistolik velosite bașlama zamanları arasındaki maksimum fark K AYNAKLAR 1. Beshai JF, Grimm RA, Nagueh SF,et al. RethinQ Study Investigators.Cardiac-resynchronization therapy in heart failure with narrow QRS complexes.N Engl J Med. 2007;357:2461-71. 2. Yu CM, Fung WH, Lin H, Zhang Q, Sanderson JE, Lau CP. Predictors of left ventricular reverse remodeling after cardiac resynchronization therapy for heart failure secondary to idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2003;91:684-8. 3. Bax JJ, Bleeker GB, Marwick TH, et al. Left ventricular dyssynchrony predicts response and prognosis after cardiac resenchronization therapy. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1834-40. 4. Yu CM, Fung JW, Zhang Q, et al.Tissue Doppler imaging is superior to strain rate imaging and postsystolic shortening on the prediction of reverse remodeling in both ischemic and nonischemic heart failure after cardiac resynchronization therapy. Circulation. 2004;110:66-73. 5. Chung ES, Leon AR, Tavazzi L,et al. Results of the Predictors of Response to CRT (PROSPECT) trial. Circulation. 2008;117:2608-16. 6. Tolosana JM, Hernandez Madrid A, Brugada J, et al; SPARE Investigators. Comparison of benefits and mortality in cardiac resynchronization therapy in patients with atrial fibrillation versus patients in sinus rhythm (Results of the Spanish Atrial Fibrillation and Resynchronization [SPARE] Study). Am J Cardiol. 2008;102:444-9. CİLT 6, SAYI 2, Haziran 2008 7. Abraham WT, Young JB, León AR, et al; Multicenter InSync ICD II Study Group. Effects of cardiac resynchronization on disease progression in patients with left ventricular systolic dysfunction, an indication for an implantable cardioverter-defibrillator, and mildly symptomatic chronic heart failure. Circulation. 2004;110:2864-8. 8. Linde C, Abraham WT, Gold MR, Daubert J-C, on Behalf of the REVERSE Investigators and Coordinators. REsynchronization reVErses Remodeling in Systolic left vEntricular dysfunction: Results of the REVERSE trial. Program and abstracts from the American College of Cardiology 2008 Scientific Sessions, March 29-April 1, 2008, Chicago, Illinois. 9. Linde C, on Behalf of the REVERSE Investigators and Coordinators. Progressive reverse remodeling in patients with mild or asymptomatic heart failure with previous symptoms in the Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction (REVERSE) study. European Society of Cardiology Congress 2008; September 3, 2008; Munich, Germany. Clinical trials update 3. 10. Padeletti L, Muto C, Maounis T, et al; Management of Atrial fibrillation Suppression in AF-HF COmorbidity Therapy Study Group. Atrial fibrillation in recipients of cardiac resynchronization therapy device: 1-year results of the randomized MASCOT trial. Am Heart J. 2008;156:520-6. 11. Cazeau SJ, Daubert JC, Tavazzi L, et al. Responders to cardiac resynchronization therapy with narrow or intermediate QRS complexes identified by simple Echocardiographic indices of dyssynchrony: the DESIRE study. Eur J Heart Fail 2008; 10:273-280.
