genel bilgiler - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroşirürji Kliniği Şef: Op.Dr.Turgay BİLGE HİPOFİZ ADENOMLARINDA TRANSSFENOİDAL MİKROCERRAHİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Sevda Uğraş İstanbul - 2005 1 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince mesleki bilgi, beceri ve deneyimlerinden, yanı sıra hayat tecrübesinden yararlandığım, kendini ve bizleri hep daha ileriye taşıyan değerli hocam Op.Dr.Turgay Bilge, şef yardımcımız Op.Dr.Tevfik Gözüm ve her konuda desteğini esirgemeyen abilerim Op.Dr.Mustafa Arif Eras, Op.Dr.Mustafa Ali Akçetin, Op.Dr.Kadir Kotil, Op.Dr.Cengiz Acar, Op.Dr.Bekir Kılınç’a ve Op.Dr.Nurgül Öktem Balcı’ya teşekkürlerimi sunarım. Çalışma arkadaşlarım Op.Dr.Necmettin Güzel, Op.Dr.Reşat Uyar, Op.Dr. Fatih Yemşen, Op.Dr.Mehmet Kırali, Op.Dr.Emine Demir, Op.Dr. Ufuk Kuşçuoğlu, Dr. Bülent Özdemir, Dr.İsmail Ulusal, Dr.Tamer Tunçkale, Dr.Tuğrul Ton, Dr.Bilgehan Şahin ve sevgili sekreterimiz Ayşe Yağız, tüm servis ve ameliyathane hemşire ve personeline teşekkür ederim. Beni bugünlere getiren dedem, babannem, annem, kardeşlerim Ethem, Eda ve Şayan ile her zaman arkamda desteğini hissettiğim biricik eşim Akın’a teşekkürler. Dr.Sevda Uğraş 2 İÇİNDEKİLER 1- GİRİŞ VE AMAÇ 2- GENEL BİLGİLER c. Tarihçe d. Embriyoloji e. Fizyoloji f. Anatomi vii. Nazal Kavite viii. Sfenoid Sinüs ix. Sella Tursica x. Diyafragma Sella xi. Pitüiter Gland xii. Pitüiter Bez ve Karotid Arter xiii. Kavernöz Sinüs xiv. İnterkavernöz Sinüsler xv. Optik Sinirler ve Optik Kiazma xvi. Hipofiz Damarları ve Portal Sistemi q. Epidemiyoloji r. Patoloji s. Sınıflama t. Ayırıcı Tanı u. Radyolojik Bulgular xxii. Kompüterize Tomografi xxiii. Magnetik Rezonans Görüntüleme x. Klinik Belirti ve Bulgular y. Tanı ve Tedavi xxvi. Prolaktin Salgılayan Pitüiter Adenomlar 1 2 2 4 5 6 6 7 10 11 11 11 12 12 13 14 14 15 16 20 21 22 23 24 26 27 27. Klinik Belirti ve Bulgular 27 28. Laboratuar Değerlendirmesi 29. Medikal Tedavi 28 30. Cerrahi Tedavi 29 ee. Postoperatif Rekürrens ff. Cerrahinin Fertilite ve Hamilelikle İlişkisi 28 31 31 xxxiii. Growth Hormon Salgılayan Pitüiter Adenomlar 34. Klinik Belirti ve Bulgular 35. Laboratuar Değerlendirmesi 36. Cerrahi Tedavi 37. Medikal Tedavi 38. Radyasyon Tedavisi 39. Tümör Rekürrensi xl. Kortikotrop Adenomlar 41. Klinik Belirti ve Bulgular 42. Laboratuar Değerlendirmesi 43. Cerrahi Tedavi 44. Radyasyon Tedavisi 45. Medikal Tedavi 3 32 32 33 33 35 35 36 36 36 37 39 40 40 46. Bilateral Adrenalektomi 47. Nelson Sendromu 41 41 41 42 44 45 46 47 48 49 51 51 53 54 xlviii. xlix. l. li. Tirotrop Adenomlar Nonfonksiyonel Hipofiz Adenomları İnsidental Pitüiter Adenomlar Pitüter Apopleksi zz. Cerrahi Yaklaşımlar liii. Transsfenoidal Yaklaşımlar 54. Endonasal Yaklaşım 55. Endoskopik Yaklaşım 56. Sublabial Yaklaşım 57. Sfenoidotomi ve Sellar Giriş 58. Tümör Çıkarılması 59. Rekonstrüksiyon ve Kapama 60. Komplikasyonlar lxi. Transkraniyal Yaklaşımlar 62. Subfrontal Yaklaşım 63. Pterional Yaklaşım 64. Subtemporal Yaklaşım 65. Komplikasyonlar 66- GEREÇ VE YÖNTEM 67- BULGULAR 68- OLGULARDAN ÖRNEKLER 69- TARTIŞMA 70- SONUÇ 71- ÖZET 72- SUMMARY 73- KAYNAKLAR 4 55 57 57 58 58 58 59 61 72 77 86 87 88 89 1. GİRİŞ VE AMAÇ Sella tursikanın oldukça dar olan sınırları içine nöral, endokrin, vasküler, osseöz ve meningeal yapılar karmaşık bir anatomi oluştururlar. Merkezde bulunan hipofiz bezi neoplastik transformasyona eğilimlidir ve burası iyi bilinen klinik sendromların bazılarının oluştuğu yerdir. Hipofiz adenomları tüm intrakranial tümörler içinde görülme sıklığı % 10-15 ile üçüncü sırada gelirler. Hipofiz adenomları klinik, patolojik ve biyolojik olarak diğer intrakranial tümörlerden farklılık gösterir. Bu özelliklerin çoğu bu tümörlerin hormon sentezleyebilmeleri ve bunları salgılayabilmelerine bağlıdır. Hemen hemen hepsi adenohipofizden çıkan iyi huylu, yavaş gelişen ve yıllarca semptom vermeden kalabilen lezyonlardır. Hipofiz tümörü için ilk transsfenoidal girişim Avusturya Innsburg’ta 16 Mart 1907’de Schloffer tarafından superiolateral nazoetmoidal yaklaşımla yapılmıştır. Günümüzde sella tursikaya yapılan tüm yaklaşımlar birkaç özel durum dışında inferior nazal yaklaşımla yapılır. Hirsch, 1910 yılında lokal anestezi altındaki hastada endonazal transseptal transsfenoidal yaklaşımı uygulamıştır ve bu teknik günümüzde kullanılan teknikle aynıdır. Transsffenoidal cerrahi yaklaşım; tekniğin kolaylığı, morbidite ve mortalite oranının az olması, araknoid dışı bir yaklaşım olması, skatris bırakmaması, beyin retraksiyonunun olmaması, hastanın erken mobilizasyonu ve hastanede kalış süresini kısalması ile günümüzde hipofiz adenomlarının cerrahi tedavisinde en seçkin popüler yaklaşım olmuştur. Bu uzmanlık tezinde 1995-2004 yılları arasında 122 hipofiz adenomlu olgu endonazal transsfenoidal yöntemle opere edilerek; olgularda yaş, cins, şikayet, tümörün endokrin tipi, vizyon ve görme alanı bulguları, yapılan görüntüleme teknikleri ile ameliyat öncesi ve sonrası sonuçları, komplikasyonlar, medikal tedavi, radyoterapi ve nüks gibi konular araştırılmış, hipofiz adenomlarında transsfenoidal adenomektominin etkinliği saptanmaya çalışılmıştır. 5 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TARİHÇE Hipofiz bezine ilgi 1886 yılında Pierre Marie’nin hipofiz bezi büyümüş iki akromegali hastasını tanımlamasıyla başlamıştır(1). Marie’nin yazısı nöroendokrin fizyolojinin başlangıcında ve hipofiz bezine cerrahi yaklaşımların gelişmesinde dönüm noktası olmuştur. Sella tursikaya ilk yaklaşımlarda transkranial yol denenmiştir, ancak mortalite oranının göz önünde bulundurulması 19. yüzyılda bu girişimleri genellikle engelleyici olmuştur(2,3). Horsley’nin 10 hastalık serisinde mortalite oranı %20 ise de bu %50-80 mortalite oranı olan meslektaşlarına göre önemli bir gelişmeydi. Transkranial yaklaşımın yüksek mortaliteli sonuçları cerrahları güvenli, alternatif ekstrakranial yolları araştırmaya yöneltmiştir. Hipofiz bezine transfasial yaklaşım yoluyla ulaşılabileceğini ilk 1897 yılında Giordano ileri sürmüştür(4). Tarihsel olarak ilk transsfenoidal yaklaşım 1897 yılında kadavra üzerinde Giordano tarafından uygulanmıştır. Giordano anatomik çalışmalarında frontal sinüs ön duvarı ve burunda osteoplastik rezeksiyon yaparak sellaya transglabellar-nazal yaklaşımı tanımlamıştır. 1907 yılında Schloffer frontal sinüs ve fossanın rezeksiyonundan kaçınarak bu prosedürü modifiye etmiş ve 16 Mart 1907’de insanda ilk sfenoidal hipofizektomiyi superolateral nazoetmoidal yoldan ekstrakranial transsfenoidal yaklaşım kullanarak yapmıştır (5). 1908 yılında Viyana’da Eiselsberg ve Hocheneg superior nazal yolu uygulamışlardır. Menenjit ve istenilen düzeyde olmayan kozmetik komplikasyonlar transnazal yaklaşımın modifikasyonlarının artmasını teşvik etmiştir(6). Theodor Kocher 1909 yılında submukozal septum rezeksiyonuyla transnazal yaklaşımı geliştirmiştir(7). Aynı yıl Allen Kanavel inferior nazal yaklaşımı tanımlamıştır(8). Sonradan Samuel Mixter ve Alex Quackenboss infranazal yaklaşımı uygulamışlardır. Oskar Hirsch, 1910 yılında lokal anestezi altındaki hastada endonazal transseptal transsfenoidal yaklaşımı uygulamıştır. Aynı yıl Albert E.Halstead sifenoid sinüse ulaşım için ilk basamak olan sublabial gingival insizyonu tanımlamıştır. Harvey Cushing pituiter tümörlerin cerrahi tedavisi için başlangıçta transkranial yaklaşımı kullanmıştır, sekiz subtemporal operasyon ve beş subfrontal yaklaşım uygulamıştır. Elde ettiği ilk sonuçlar onu tamammen vazgeçirmiş ve alternatif transsfenoidal yaklaşımı benimsemiştir(9). Cushing, 1909 yılında Schloffer’in prosedürünü akromegalili hastada kullanarak ilk transsfenoidal operasyonunu yapmıştır(10). 1912 yılında modifiye cerrahi yaklaşımını tanımlamıştır; bu yaklaşımda A. E. Halstead’in sublabial insizyonunu 6 kullanmış ve Kocher’in submukoz septal rezeksiyonunu benimsemiştir. Cushing (1912,1914) çeşitli tekniklerin avantajlarından yararlanarak bugün de yaygın olarak kullanılan prosedürü geliştirmiştir. Henderson’ın rapor ettiğine göre, Cushing 1910 ve 1925 yılları arasında 231 pituiter tümörlü hastayı transsfenoidal yolla opere etmiştir ve mortalite oranı sadece %5.6 dır (11). Bu esnada Norman Dott, 1923 yılında Cushing’den transsfenoidal yaklaşımı öğrendi ve Edinbug’a dönünce prosedürü uygulamaya devam etti(12). Paris’li Guiot, Dott’dan transsfenoidal prosedürü öğrendi ve 1960 yıllarının başında Avrupa’da bu metodu yeniden canlandırıp, popüler hale getirerek haklı bir ün kazandı. Ayrıca intraoperatif fluroskopi Guiot tarafından geliştirilmiştir. Guiot kombine transsfenoidal dekompresyon ve postoperatif radyasyon tekniğinde uzmanlaşarak çok iyi sonuçlar elde etmiştir. Guiot kranyofarengioma, klival kordoma ve parasellar lezyonların tedavisinda transsfenoidal yaklaşımı kullanmıştır(13). 1962 yılında Hardy transsfenoidal yaklaşımı Guiot’den ögrendi. 1967’de Hardy transsfenoidal cerrahide mikroskobu kullanmaya başladı ve kendine özgü mikrocerrahi aletleri tasarladı(14). Mikroskobun kullanımı pituiter tümörlerin, diğer sellar ve parasellar lezyonların güvenli ve daha efektif rezeksiyonuna izin vermiştir. Mikrocerrahi geçiren ilk 50 hastada mortalite ya da morbidite gözlenmemiştir(15). 1968 yılında, Hardy sella tursikada deformasyon yapmaksızın endokrinolojik anormaliklere neden olan mikroadenom kavramını ileri sürdü(16). Hardy 300’den fazla hastada transsfenoidal mikrocerrahiyle total hipofizektomi, selektif mikroadenom çıkarılması, kranyofaringeom çıkarılması ve sellar veya klival kordoma va menengiomların çıkarılmasını 1971’deki yayınında anlatmıştır. Morbidite ve mortalite oranı transkranial yaklaşımdan daha azdı ve CSF rinore riskini oldukça düşürmüştü. Bu prosedür sonraki 30 yılda pek çok deneyimli cerrah tarafından uygulanmış ve mortalite oranları %0 ile %1 arasında rapor edilmiştir. Amerika ve Avrupa’da çeşitli cerrahlarca bugüne kadar bu yaklaşım uygulanmıştır. Özellikle Edward Laws’ın 3850 vaka ve Charles Wilson’ın 3182 vakalık serileri prosedürün geniş uygulandığını göstermektedir. Teknolojideki mikronörocerrahi, ilerlemelerle üç boyutlu klasik transsfenoidal computer-assisted operasyonda neuronavigation, endoskopik renkli Doppler ultrasonografi ve intraoperatif MRI kullanımıyla mortalite ve morbidite oranları büyük oranda azaltılmaya çalışılmaktadır. Bushe ve Halves pitüiter cerrahide endoskop kullanımını 1978’de rapor etmişlerdir(17). Yaniv ve Rappaport kombine yaklaşımı tarif etmişlerdir; ilk yaklaşım sfenoid sinüse endoskopla, takibinde değişerek standart transsfenoidal mikrocerrahi yaklaşımla tümör rezeksiyonudur(18). Jho ve Carrau endoskobik endonazal transsfenoidal cerrahi geçirmiş hastalardaki oldukça umut verici sonuçları rapor etmişlerdir(19). Transsfenoidal endoskopik cerrahide asıl eleştirilen steroskopik vizyon yokluğu ve yeterli alet olmayışıdır. Tek burun deliği gibi sınırlı bir alanda çalışma cerrahın eli ve endoskop arasında 7 uyuşmazlık gibi potansiyel bir sorun oluşturabilir. Selektif mikrocerrahi adenomektomi ile normal glandın korunması olanaklı hale gelmiş ve böylece hormonal yerine koyma tedavisi olmaksızın pituiter fonksiyonlar korunmuştur(20). 2.2. EMBRİYOLOJİ: Hipofiz embriyolojik olarak ağız ektodermi ve nöral ektoderm olmak üzere iki ayrı bölümden gelişir. Adenohipofiz membrana bucco – pharyngica’nın önünde ve stomodeumun tavanında beliren ektodermal bir divertikülden (Rathke kesesi), nörohipofiz ise Diencephalon’un tabanından oluşan processus infindibularisten gelişir. Hipofizin ilk taslağı 8 somitli bir embriyoda 3 haftanın sonunda belirir ve 3. ile 4. aylarda son şeklini alır. Stomodeum tavanında ağız ektodermi yukarıya doğru Rathke kesesi denilen bir çıkıntı yapar. Bunun hemen arka üst tarafında ise nöral ektoderm aşağıya doğru çıkıntı verir. Bu iki çıkıntı birbirini kucaklayacak şekilde gelişmeye devam eder. Rathke kesesinin kıvrılan kenarları birbirine dokunarak kaynaşır. Tam kapalı bir kese halindeki parça, bölgedeki mezoderm içinden yukarıya doğru göçüne devam eder. Bu mezodermin ileri gelişmesi ile sfenoid kemik ve onun sinüsü oluşacaktır. Böylece ağız ektoderminden ayrılan Rathke kesesi kemiğin içinde kalır. Bu dönemde Rathke kesesinin dip kısmı genişleyerek Rathke cebi adını alırken onu başlangıçtaki çıkış yerine bağlayan kanal gittikçe daralıp sonunda tamamen körelir. Yalnız Rathke kesesinin başlangıç kısmından ufak tomurcuk geri kalır. Bundan pharyngeal hipofizin geliştiği kabul edilir. Rathke kesesinin arka üst bölümünden ona yaklaşan nöral ektoderm uzantısının eminantia mediana altında kalan kısmı kesenin verdiği bir uzantıya sarılır. Kesenin bir uzantısına pars tüberalis denir. Son şeklini almış olan kesenin şişkin olan alt kısmına pars distalis adı verilir. Rathke kesesinin ortasındaki lümen bir yarık halinde devamlı kalır. Erişkinde bu yarığın bulunduğu alana da pars intermedia denir. Bu durumda oral ektodermden (Stomodeum) gelişen adenohipofiz pars tüberalis, pars intermedia ve pars distalisten oluşmuştur. Nörohipofizin gelişimi: Bu kısmın gelişimi bir parça daha geç başlar. Rathke kesesi (vaya cebi) ortaya çıktıktan sonra diencephalon hizasında yerleşir. Bundan sonra mezenkim Rathke kesesi ile diencephalon arasına girmeye başlar. Tam bu esnada nörohipofiz taslağının diencephalon tabanında bir kalınlaşma şeklinde ortaya çıktığı görülür. Çok kısa bir süre sonra Nörohipofiz taslağından aşağıya doğru bir çıkıntı belirir. Buna Recessus infundibuli adı verilir. Çıkıntı gittikçe derinleşir ve uzun bir süratle processus infundibuli oluşur. Processus infundibuli Rathke kesesinin ön duvarını bütün boyunca izler. Bu iki kısmın temas ettikleri bölge cinsel fonksiyonların düzenlenmesinde önemli rol oynar. Rathke kesesi stomodeum’dan ayrıldıktan sonra üst tarafı hafif çukurluk gösterir. Buraya Processus infundibularis yerleşir ve genişleyerek posterior veya sinirsel lobu yapar.(21,22,23) 8 2.3. FİZYOLOJİ: Vücut fonksiyonları iki büyük sistemle düzenlenir; sinir sistemi ve hormonal ya da endokrin sistem. Santral sinir sistemi hipotalamus ve hipofiz aracılığıyla hormon yapımını düzenler. Hipofiz bezinin hemen hemen tüm sekresyonu, hipotalamusun hormonal ya da sinirsel sinyalleri ile kontrol edilir. Fizyolojik açıdan hipofiz bezi iki farklı bölüme ayrılır; adenohipofiz ve nörohipofiz. Hipofizden salgılanan hormonların bir kısmı periferik yapılara direkt olarak etki ederken, bir kısmı ise tropik hormonlar olup, endokrin organlarda hormon yapımını kontrol eder. Hipofiz bezinde biyokimyasal ve fizyolojik fonksiyonun kontrolü 8 tane peptid hormonla sağlanır. Anterior lobda 5 farklı hücre bulunur ve 6 farklı hormon salgılanır. Hipofiz ön lobu hormonları bütün vücudun metabolik fonksiyonlarının kontrolünde önemli rol oynarlar. 1) Büyüme hormonu (GH-somatotrop hücre), vücuttaki birçok metabolik fonksiyonları, özellikle protein yapımını etkileyerek büyümeyi sağlar. 2) Adrenokortikotropin (ACTH-kortikotrop hücreler), bazı adrenokortikal hormonların sekresyonunu kontrol ederek, glikoz, protein ve yağ metabolizmasını düzenler. 3)Tiroid stimülan hormon (TSH-tirotrop hücreler), tiroid bezinden tiroksin hormonunun salgılanma hızını kontrol eder, tiroksin de tüm vücuttaki kimyasal reaksiyonlardan çoğunun hızını ayarlar. 4)Prolaktin (PRL-laktotrop hücreler), meme bezlerinin gelişmesini ve süt üretimini sağlar. 5) Folikül-stimülan hormon (FSH-gonadotrop hücreler), 6) Luteinizan hormon (LH-gonadotrop hücreler). Hipofiz arka lobundan salgılanan 2 hormon ise farklı fonksiyonları yürütürler. 1) Antidiüretik hormon (vazopressin) suyun idrarla atılmasını kontrol ederek, bu yolla vücuttaki su konsantrasyonunun düzenlenmesine yardım eder. 2) Oksitosin, emme sırasında meme bezlerinden sütün çıkışına yardım eder ve gebeliğin sonunda da doğuma yardımcı olduğu sanılmaktadır. Hipofiz arka lobundan hormon salgılayan hücrelerin hücre cismi hipofiz arka bezinde bulunmaz, bu hormonlar hipotalamusta bulunan büyük nöronlarda yapılmaktadır; hormonlar daha sonra, nöron liflerinin eksoplazması içinde hipotalamustan hipofiz arka lobuna taşınırlar. Hipofiz bezinin hemen hemen tüm sekresyonu, hipotalamusun hormonal ya da sinirsel sinyalleri ile kontrol edilir. Hipofiz arka lobunun sekresyonu hipotalamusta başlayarak, hipofiz arka bezinde sonlanan sinir lifleri ile kontrol edilir. Buna karşın hipofiz ön lobunun sekresyonu hipotalamus serbestletici ya da inhibe edici hormonları (faktörler) denen hormonlarla kontrol edilir. Bu hormonlar hipotalamusun kendi içinde salgılanarak, median eminensteki akson uçlarında depolanarak, hipotalamik-hipofizer portal damarlar adı verilen küçük kan damarlarıyla hipofiz ön lobuna iletilirler. Hipotalamik hormonlar salıverilmesini stimüle veya inhibe ettikleri hipofiz hormonuna göre adlandırlırlar. Bunlardan Kortikotropin 9 serbestletici hormon (CRH), Tirotropin serbestletici hormon (TRH) ve Gonadotropin serbestletici hormon (GnRH) yalnız stimülatör olarak rol oynarlar. GH sekresyonu hipotalamus tarafından yoğun olarak hem stimüle hem de inhibe edici etki altındadır. Büyüme hormonu serbestletici hormon (GHRH) stimülan etki, somatostatin ise inhibe edici etkiye sahiptir. Prolaktin salınımı primer olarak PIF (Dopamin) ile inhibe edilir. Adenohipofizin sekrete eden hücrelerinde hormonlar endoplazmik retikulum’da sentez edilir ve veziküllerde depolanır. Bu veziküller hücre membranına yaklaşır ve hipotalamustan salgılanan serbestletici hormonların stimülasyonu ile perisinüzoidal alana ekzostoz ile atılırlar. Hormon granülleri interstisyal sıvıda çözünür ve hipofiz venöz sistemi ile sistemik dolaşıma katılır. Hipofizin posterior lobunda ise hipotalamik olarak sentezlenerek nörohipofizdeki sinüzoidler aracılığıyla sistemik dolaşıma verilirler. Bu çeşit hormonların sekresyonu ve regülasyonu hipotalamus ve hedef organda yapılan hormonlar ile negatif feed back sonucu regülasyonu sağlanır. Öteki hormonların tersine, büyüme hormonu hedef bezler yoluyla değil, vücudun hemen tüm dokularında doğrudan etkili olur.(24,25,26,27,28) 2.4. ANATOMİ Transsfenoidal hipofiz cerrahisini uygulamak operasyon sahasının cerrahi anatomisini büyük ölçüde bilmeye bağlıdır. Transsfenoidal cerrahi uygulaması esnasında, suprasellar bölge veya parasellar kranial sinir ve karotid arter yaralanmaları; arteryel kanama, görme kaybı ve ekstraoküler felçlerin oluşması nadir de olsa görülebilir(29). Transsfenoidal cerrahide mikroskobun giderek artan kullanımı bölgenin daha detaylı anatomik incelemelerini gerekli kıldı. Transkranial ve transsfenoidal cerrahi yaklaşımlarda anatomik varyantların bilinmesi çok önemlidir. Literatürde bu konuda yapılmış birçok araştırma mevcuttur (30,31,32). Renn ve Rhoton 1975 yılında elli yetişkin sella ve çevre yapısını dikkatlice incelemişler ve transsfenoidal cerrahi yaklaşım için önemli varyantları araştırmışlar. Transsfenoidal yaklaşımda dezavantaj yaratabilecek varyantlar bulmuşlar(33). Cerrah preoperatif radyolojik incelemelerle sıklıkla bu varyantları tanımlayabilir; ilaveten optik sinirlerin ve karotid arterlerin sfenoid sinüse ekspoze olması gibi potansiyel varyantların bulgusu cerrahın tekniğini, operatif yaklaşımını ve enstruman seçimini değiştirebilir. 2.4.1. Nazal Kavite: Transsfenoidal girişimde hipofize ulaşmak için ilk anatomik basamak nazal kavitedir. Nazal kavite inferiorda maxilla, lateralde superior, middle ve inferior nazal konkalar, superiorda etmoidin kribriform plağı, posteriorda koanalar, sfenoidin rostrumu ve korpusu tarafından oluşturulur. Nazal kavitenin transsfenoidal cerrahi açısından en önemli duvarı kartilaj ve kemik yapılardan ulaşan septumdur. Septumun kemik yapısı, önde nazal 10 kemiklerin vertikal çıkıntıları, arkada sfenoid krest ve vomerle eklem yapan etmoid kemiğin perpendiküler bölümünden oluşur. Her bir posterior nazal açıklığın ölçümü ~ 25mm vertikal ve ~ 13 mm transversdir, sınırlarını üstte sfenoid kemiğin anterior açısı, altta palatin kemiğin sert damağı oluşturan horizontal tabakasının posterior kenarı, medialde nazal septumu oluşturan vomer ve lateralde medial pterygoid plate oluşturmaktadır. Çift sfenoetmoidal resesler, superior nazal konkanın üst arkasında ve sfenoid kemiğin anterior açısının üst önünde lokalizedir, bu bölge çift sfenoid ostea alanıdır ve nazal kavite ile sfenoid sinus arasındaki bağlantıdır. Nazal kavite, nazal konkaya doğru kalınlaşan ve vaskülaritesi artan mukoz membranla döşelidir. Mukoz membran septuma doğru da kalındır; ancak nazal kavite tabanındaki meatuslarda ve sinüslerde oldukça incedir. Nazal kavite arterleri; oftalmik arterin anterior, posterior ve etmoidal dallarıdır. Nazal septumun anterior inferior parçası genellikle superior labial arterin anterior inferior septal dalı ile beslenir. Nazal kavite venleri, sfenopalatin ven, facial ven ve etmoid arterlerle ilerleyerek oftalmik venlerde sonlanırlar. Nazal kavitenin sinirleri; oftalmik sinirin nazosiliar dalı, maxiller sinirin anterior alveoler dalı, nazopalatin, anterior palatin ve sfenopalatin ganglionun nazal dallarıdır. Septumun ön kısmını oftalmik sinirin nazosiliar dalı, orta kısmını nazopalatin sinir ve arka üst kısmını etmoidal sinir dalları ile inerve olur. 2.4.2. Sfenoid Sinüs Sfenoid sinüs kavernöz sinüsleri, karotid arterin kavernöz segmentlerini, optik, extraoküler ve trigeminal sinirleri ayırır. Bunun yanı sıra sfenoid sinüs nazal kaviteden pitüiter bezi ayırır. Şekli ve boyu pnömatizasyon seviyesine göre farklılık gösterir. Doğumda çok az kavitesi varken esas gelişimini püberte sonrası gerçekleştirir. Hayatın erken safhasında presellar alanın arkasında ve sella tursikanın arka aşağısındaki alana yayılırken, tam boyutuna adölesanda ulaşır. 11 A B C Şekil 2.1: Sfenoid sinüs tipleri; konkal (A), presellar (B), sellar (C). Erişkinde konkal, presellar ve sellar tip olmak üzere, pnömatize sfenoid kemiğin boyutuna bağlı olarak sfenoid sinüsün üç tipi vardır. Konkal tipte sfenoid sinüs kemiğin gövdesine ilerlemez, küçüktür ve sella tursikadan en az 10 mm.lik süngerimsi kemik tabakasıyla ayrılır. Konkal tip 12 yaş öncesi çocuklarda sık görülür. Erişkinlerde görülme oranı % 3’dür. Presellar tipte sfenoid sinüs sellanın anterior yüzeyinin ötesine penetre olmaz. Sellar tip erişkinde görülür ve iyi pnömatize olmuştur. Sellar taban sinüs içine çıkıntı yapar. Sellar tip sinüs klivusun üst parçasına veya dorsum sellaya doğru uzanabilir. Erişkinde presellar tip % 24, sellar tip %76 oranında görülür (Şekil 2.1). Sfenoid sinüsün ostiumundan selanın en yakın parçasına kadar olan mesafe sfenoid sinüsün derinliğidir. Erişkinde kavitenin ortalama anterior-posterior çapı 17 mm’dir (1223mm). Bu ölçüm transsfenoidal cerrahide enstruman seçiminde önemlidir. Transsfenoidal cerrahide sıklıkla kullanılan spekulumun uzunluğu 9 cm’dir ve ucu muhakkak sfenoid sinüsün anterioruna yerleştirilmelidir. Sella tursikanın tabanına ulaşımda 9 cm’lik spekulum uzunluğuna sfenoid sinüsün derinliği (2 cm veya daha fazla) eklenmelidir. Akromegalide bu mesafe daha uzun olabilir, böylece transsfenoidal enstrumanın uzunluğunun 12 cm olması önemlidir. Transsfenoidal cerrahide diğer önemli bir ölçüm, anterior sellar duvar ve sellar tabanın kalınlığıdır. Rhoton ve Hardy yaptıkları çalışmada, sellar tip sinüste anterior sellar duvar kalınlığını 0,1-0,7mm (ortalama 0,4mm), presellar tipte ise 0,3-1,5 mm (ortalama 0,7mm) olduğunu tesbit etmişlerdir (34). 12 Şekil 2.2: Sfenoid sinüs septaları Sfenoid sinüsün içindeki septalar büyüklüğü, şekli, kalınlığı, lokasyonu, bütünlüğü ve sellar tabanla ilişkisi açısından çok değişiklik gösterirler. Sinüs içindeki kaviteler nadiren simetriktirler, sıklıkla irregüler minör septalarla bölünürler. Transsfenoidal cerrahi planlanırken septanın pozisyonu bilinmelidir. Septa orta hatta yakın yerleşimli ise transsfenoidal yaklaşımda belirgin bir şekilde kolaylaşma sağlar. İnceleme frontal ve lateral tomografiyle veya MR’la yapılır. Çalışmaların çoğunda rastlanan sfenoid sinüs tipi; anterio posterior eksen boyunca oryante olmuş, bir septumla ayrılmış, büyük sinüslerle birlikte, bu büyük çift sinüsler içinde multiple daha küçük sinüslerin olduğu tiptir (33). İntersinüzel septum sağ ve sol sfenoid sinüsü ayırır, yaklaşık tüm vakalarda vardır ve % 25’inde yolu orta hattadır. İncelenen örneklerin çoğunda sadece anterior kısımda orta hattadır, arka kısımda laterale doğru deviye olur ve sagital veya frontal planda bir yana eğim gösterebilir. Transvers septa bir veya tüm sinüslerde olabilir. Genellikle sellanın ön duvarının üst kısmına tutunup, buradan oblik olarak aşağı ve öne doğru sonra arkaya doğru uzanır. Eğer inkomplet ise transvers krest diye adlandırılır. Sagital lateral septa intersinüzal septuma daha çok veya az paralel seyreder. Lateral resesleri sinüsün ana kısmından ayırır. Medial ve frontal lateral septa daha sonra tekrar bölümlere ayrılabilir. Örneklerin % 68’inde tek bir major septa sinüsü iki büyük kaviteye ayırır. % 4’ünde sinüsü üç büyük kaviteye ayıran iki major septa vardır. Örneklerin % 46’sında major septaların sella tabanını çaprazladıkları yer orta hattın dışındadır. % 28’inde iki yana ayıran major septa bulunmayabilir ve % 18’inde de çift kaviteler içinde minör septa içermezler (Şekil 2.2)(33). 13 Sfenoid gövdenin anterior inferior görünümleri geminin pruvası şeklindedir. Orta hat inferiorda rostrum, anteriordan sfenoid krest ile işaretlenir. Rostrum vomer, etmoidin perpendiküler laminası ile krista sfenoidalisler kontakt halindedir. Sfenoid sinüsün iki oval deliği paramedian pozisyonda anterior yüzdedir, lateral açısı en arkadaki etmoid hücreler yüzeyel oluğuna dokunur. Ortalama çapı 3,3 x 2,3 mm’dir. Sfenoid sinüsün osteumlarını ihtiva eden sfenoetmoidal resesler yetişkinlerin % 48,3’ünde çok iyi gelişmiştir. Sinüs aperturası % 70’inde yuvarlak daire şeklinde, % 15’inde toplu iğne başı büyüklüğünde, % 28’inde ise oval şekilde görülür. İnternal karotid arter sfenoid kemiğin lateral yüzeyinin direkt karşısında bulunur ve karotid arterin intrakavernöz parçası bu kemikte karotid sulkusta ilerler. Optik kanallar, sinüsün superolateral bölümünde çıkıntı oluştururlar. Planum sfenoidalenin lateral alt kısmında oblik bir hat izler. Optik kanal altında midlateral duvarda düzgün geniş çıkıntı superior orbital fissürü gösterir ve maxillar sinir sıklıkla inferolateral kısmında çıkıntı oluşturur. Maxiller sinir % 40, mandibular sinir % 4, sinüs içine protrüde olabilir. Trigeminal sinirin 2. ve 3. bölümleri inferolateral kısımda bulunur ve iyi pnömatize olmuş sinüslerde sinüs içine taşabilirler (34). 2.4.3 Sella tursika Sella tursika, posterior sfenoid kemik üst yüzeyinde orta hatta bulunan, anterioru tuberkülum sella ve anterior klinoid prosesle, posterioru dorsum sella ve posterior klinoid prosesle sınırlanmış deforme U şeklinde çukurdur. Sella tursikanın orta kısmındaki hafif çukurluk pitüiter fossa adını alır. Pitüiter fossanın anterior kısmındaki enine geniş kabartı tüberkülum selladır ve bunun iki köşesinde bulunan küçük çıkıntılara anterior klinoid proses denir. Sella tabanının anterior yüzünde anterior klinoid prosesin hemen altında iki küçük çıkıntı halinde middle klinoid prosesler bulunur. Pitüiter fossanın posteriorunu sınırlayan geniş çıkıntı dorsum selladır ve bunun iki kenarındaki çıkıntılar posterior klinoid proses adını alır. Adultlarda sella tabanı Frankfurt horizontal planının 13,2 mm üzerinde (-2,3+22,3 mm kadar) yerleşmiştir. Sıklıkla düz veya hafifçe konveks olan sella tabanının ince olması belirgin bir şekilde hipofize transsfenoidal yaklaşımı kolaylaştırır. Renn ve Rhoton sella tabanının kemik kalınlığını %18 vakada 1mm’den daha kalın (en kalın 4mm), %82 vakada 1mm veya daha az, %40 vakada 0.5mm veya daha az, bazı vakalarda sadece birkaç mikron kalınlıkta olduğunu tesbit ettiler(33). Sellanın genişliği sella tabanının horizontal genişliği olarak kabul edilir ve 10-16 mm arasındadır. Sellanın derinliği tüberkülum sella ile dorsum sellayı birleştiren hatla, sella tabanını bu hatta dik olarak birleştiren en uzun çizgidir ve bu uzunluk 5-13 mm arasında değişir (Şekil 2.3). 14 Şekil 2.3: Sella tursika 2.4.4. Diafragma Sella Diafragma sella, sella tursikanın tavanını yapar ve pitüiter bezi çevreler. Sadece pitüiter stalk’ın geçtiği merkezde açıklığı vardır. Diafragma sirkülerden çok köşeli ve düzden çok konveks yada konkav olma eğilimindedir. İnfindibulum etrafında inceyken periferde biraz daha kalındır. Transsfenoidal operasyon esnasında suprasellar yapıları yeterli koruyamayan, ince yapıya sahiptir. Erken anatomik çalışmalarda Renn ve Rhoton %38’inde diafragmanın kalınlığını, duranın bir yaprağının kalınlığında bulmuşlar fakat diğer % 62’sinde diafragma oldukça ince olarak tesbit etmişler. Diafragmanın merkezindeki açıklık, pitüiter stalktan daha büyük boyuttadır. Diafragmanın açıklığı vakaların % 56’sında 5mm veya daha fazla bulunmuş. Araknoid, diafragmanın açıklığından sella tursikaya, yaklaşık hastaların yarısında protrüde olur. Cerrahi sırasında açılırsa postoperatif CSF kaçağının potansiyel nedenidir. 2.4.5. Pitüiter gland Pitüiter gland 0,6 g ağırlığındadır. Diafragmaya alttan yaklaşımda pitüiter bezin posterior lobunun üst yüzeyi anterior lobundan açık renklidir. Anterior lob pitüiter stalk’ın alt parçasını çevreleyerek pars tüberalisi oluşturur. Posterior lob yumuşak, nerdeyse jelatinözdür ve sellar duvara yapışıktır. Anterior lob sıkıdır ve sellar duvardan kolaylıkla ayrılır. Bezin genişliği çoğu hastalarda derinliği veya uzunluğuyla aynı veya biraz fazladır. Alt yüzeyi genellikle sella tabanının şekline uygundur fakat lateral ve superior kenarları varyasyon gösterir. Çünkü bu duvarlar yumuşak dokudan çok kemik içerir. Eğer diafragma açıklığı genişse bez superiorda stalk’ın çevresinde konkav olma eğilimindedir. Superior yüzey karotid arterin lateral ve posterior basısının sonucu üçgen şeklini alabilir. Anterior lob posterior lobdan ayrılırken, pars tüberalis posterior lob ile kalma eğilimindedir. Küçük ara lob kistleri sıklıkla anterior ve posterior loblar ayrılırken görülür. 15 2.4.6. Pitüiter bez ve karotid arter İntrakranial internal karotid arterler; petroz piramidin apeksindeki karotid kanaldan çıktıktan sonra başlar. Burada arter gasser ganglionunun hemen medialinde ve gangliondan sadece dural bir kılıfla ayrılır, yukarı,öne ve mediale uzanarak posterior sella tursikanın lateral bölümüne ulaşır ve kavernöz sinüse girer. Karotid arterin medial sınırını ayıran mesafe ve pitüiter bezin lateral yüzeyi transsfenoidal cerrahi için önemlidir. Genellikle bezin lateral yüzeyi ile karotid arter ayrıdır. Renn ve Rhoton yaptıkları çalışmalarında, arter bezin içine girmemişse bez ve arterin arasındaki mesafeyi 1-7mm arası (ortalama 2,3mm) olarak belirlemişlerdir(33). Karotid arter kavernöz sinüs içindeki en medial yapıdır. İnternal karotid arter kavernöz sinüsten anterior klinoid processin medial yüzeyi boyunca çıkarak anterior insisural boşluğa ulaşır. Bu boşluğa girdikten sonra posterior, superior ve lateral yönde ilerleyerek anterior perforated substance altındaki bifurkasyonuna ulaşır. Önce optik sinir ve kiazmanın altında sonra lateralinde olur. Dallarını optik sinir, kiazma, 3. ventrikül tabanı ve tractına verir. Bu dallar internal karotid arter ile optik sinir arasındaki boşuktan geçer ve yine bu dallar internal karotid arter, optik sinir ve anterior serebral arterin oluşturduğu triangüler aralığa yönelik cerrahi girişimlerde engel oluşturabilirler. Karotid arterin orta hatta yakınlığı pitüiter cerrahi açısından oldukça önemlidir. Hipofiz bölgesindeki iki karotis arter arası uzaklık ortalama 12-14mm’dir. İki karotid arter arasındaki en kısa mesafe % 82 supraklinoid alanda, % 14 kavernöz sinüste, % 4 oranında sfenoid sinüste bulunmuştur(29). 2.4.7. Kavernöz Sinüs Kavernöz sinüsler sfenoid sinüs, sella ve pitüiter glandın her iki tarafında lokalizedirler. Kavernöz sinüsün lateral duvarının üst kısmında okülomotor ve troklear sinir yerleşmiş olup, alt kısmından trigeminal sinirin 1. ve 2. kısımları geçmektedir. Oftalmik sinir ile karotis arasında abdusens lokalizedir. Kavernöz sinüsün medial duvarı sfenoid kemiği çeviren periosteum tarafından oluşturulur. Kavernöz sinüsün lateral duvarı iki tabakadan meydana gelir. Dış tabaka temporal dura tarafından oluşturulur. İç tabaka konnektif dokudan ve 3.,4. ve 5. kranial sinirlerin kılıfları tarafından oluşturulur. Sinüs önde fissura orbitalis superiordan giren oftalmik venlerle başlar. Arkada sinüs petrosus superior ve inferiorlara açılır. 16 2.4.8. İnterkavernöz sinüsler Sella içindeki interkavernöz bağlantılar genellikle hipofiz bezi ile olan ilişkisine göre adlandırılır. Hipofizin anteriorundan geçenlere anterior interkavernöz sinüs, hipofizin posteriorundan geçenlere de posterior interkavernöz sinüs adı verilir. Anterior sinüs posteriordan daha büyüktür, biri yada ikisi birden bulunmayabilir. İnterkavernöz bağlantılar % 76-86 oranında hipofizin anterior dural yaprağında , % 32 oranında da inferior veya posteriorunda görülmüştür. Anterior interkavernöz sinüsler sıklıkla diafragma sella ile glandın anterior yüzü arasındaki açıda lokalizedir, % 10’u aşağı ulaşıp, anterior yüzeyin bir kısmını örtebilir. İnterkavernöz sinüslere sirküler sinüsler adı da verilir. Büyük anterior venöz sinüsler transsfenoidal hipofiz cerrahisini daha zor kılar(29). 2.4.9. Optik sinirler ve Optik kiazma Optik kiazma üçüncü ventrikülün tabanı ve anterior duvarın birleşme yerindedir. Anterior serebral arter , anterior komünikan arter, lamina terminalis ve üçüncü ventrikül kiazmanın üstünde lokalizedir. Optik kiazmanın posteriorunda tuber cinereum ve infundibulum, lateralinde internal karotid arterler, inferiorunda diafragma sella ve pitüiter gland bulunur. Üçüncü ventrikülün suprakiazmatik resesi kiazma ve lamina terminalis arasında lokalizedir. Pitüiter stalk’a uzanan infundibular reses optik kiazmanın arkasındadır. Sella ile kiazma arasındaki ilişki kiazmanın tipi ile değişkenlik gösterir ve hipofize transfrontal yaklaşım için kritik önemi vardır. Normal kiazma diafragma sella ve hipofiz glandı üzerinde , prefikse kiazma tüberkülüm sella üzerinde, postfikse kiazma dorsum sella üzerinde yerleşir. Normal kiazma % 70 oranında görülür, % 30’unda ise yaklaşık yarı yarıya postfikse ve prefikse kiazma görülür (Şekil 2.4). 17 Şekil 2.4: Optik kiazma tipleri. Normal kiazma varlığında bile belirgin tüberkülüm sella, sella erişimini kısıtlayacaktır. Tüberkülümün yapısı nerdeyse düz olabileceği gibi yukarı 3mm’e kadar protrüde de olabilir, posteriora normal kiazma sınırına uzanabilir. Prefikse kiazmada, superiora protrüde tüberkülüm sella transsfenoidal yaklaşımı kısıtlamazken, transkranial yaklaşımda suprasellar alana ulaşımı engeller. Karotid arter, optik sinir ve anterior klinoid process arası ilişkinin anlaşılması sellar ve parasellar bölgedeki tüm cerrahi yaklaşımlar için esastır. Karotid arter ve optik sinir klinoid process anteriorunun medialindedirler. Arter kavernöz sinüsün hemen altından ve optik sinirin biraz lateralinden çıkar. 2.4.10. Hipofizin damarları ve portal sistemi Hipofiz; superior hipofizer arter ve inferior hipofizer arter tarafından beslenir. Hipofizin en önemli arteryal beslenmesini sağlayan damar inferior hipofizer arterdir. Çapı bölgeye akan diğer arteryal yapılardan daha geniştir(32). İnferior hipofizer arter karotis internanın kavernöz parçasından çıkan meningohipofizial trunkusun dalıdır. Her iki tarafta karotis internadan çıkan inferior hipofizer arter sağ ve sol tarafta birer adettir. Superior hipofizer arter ise internal karotid arterin supraklinoid parçasının birinci dalı olarak çıkar, hipofiz ön lobunu ve sapı besler ve genellikle sayısı birden fazladır(31). Superior hipofizer arterler infundibulum çevresinde, inferior hipofizer arterler ise nörohipofiz çevresinde birer arter ağı oluştururlar. Superior hipofizer arterden çıkan dallar 18 genel olarak eminentia mediana ve infundibulumun üst kenarındaki sinüzoitlerde , inferior hipofizer arterden çıkan dallar genel olarak infundibulumun alt kısmı ve nörohipofizdeki sinüzoitlerde sonlanır. İnfindubilumdaki sinüzoitler vena portalis hipofizialis aracılığı ile adeno hipofizden sinüzoitlere açılır. İnfundibuilumdaki sinüzoitler, vena portalis ve adenohipofizdeki sinüzoitlerin oluşturduğu sisteme hipofizin portal sistemi adı verilir. Adenohipofiz ve nörohipofizdeki sinüzoitler vena hipofizialis inferiorlar aracılığı ile beyin venöz sinüslerine drene olurlar. 2.5. EPİDEMİYOLOJİ Pitüiter tümörler primer beyin tümörlerinin % 10-15’ini oluşturur. İnsidans ve prevalans araştırmanın araçları, çalışılan populasyon ve çalışmanın periyoduna bağlı olarak değişiklik gösterir. Epidemiyolojik tahminler yıllık insidansın her 100.000 populasyonda 8,2 ile 14,7 vakayı işaret etmektedir. Selektif olmayan otopsi çalışmalarında genel popülasyonun % 20-25’inde pitüiter mikroadenomlar tesbit edilmiştir. Pitüiter adenomlar tüm yaş gruplarında görülse de yaşamın üçüncü ve altıncı dekadları arasında yüksek insidansta görülür. Genel bir kural olarak fonksiyonel pitüiter tümörler daha genç yaşlarda görülme eğiliminde iken nonfonksiyone adenomlar yaşın artmasıyla beraber daha belirginleşir. Pitüiter adenomlar tüm primer pediatrik beyin tümörlerinin sadece % 2’sini oluşturur. Birçok cerrahi serilerde pitüiter adenomların kadınlarda, özellikle premenapozal dönemde daha yaygın olduğu gösterilmiştir. Pitüiter tümörlerde genetik yatkınlık, nadir görülen multiple endokrin neoplazi tip 1 (MEN-1) ile sınırlıdır. Tüm pitüiter tümörlerin sadece % 3’ü bu hastalıkla bağlantılı meydana gelir. 2.6. PATOLOJİ Pitüiter gland bilobüle ve birleşik nöroendokrin yapısındadır. Anterior adenohipofiz bölümü morfolojik, embriyolojik ve fonksiyonel olarak posterior nörohipofiz bölümünden farklıdır. Her iki bölümde neoplastik transformasyon gösterebilirler, fakat pitüiter tümörlerin çoğu histolojik olarak benign adenomlar olmak suretiyle adenohipofizden kaynaklanırlar. Primer nörohipofizial tümörler nadirdirler, en yaygın olanları; granüler cell tümörler, gliomalar ve hamartomlardır ve bunların her biri nöroaksisteki başka bir yerde bulunan benzer 19 tümörlerle histolojik benzerlikler taşırlar. Nörohipofiz metastatik tümörlerin en sevdiği intrasellar bölgedir. Pars distalis, pars intermedia ve pars tüberalis’i içeren adenohipofiz, çok hassas bir şekilde regüle edilen hormon sentez ve salınım yeridir. Pitüiter bezin % 80’ini teşkil eder. Anterior lob başlıca beş sekretuar hücre tipinden oluşur, her biri fonksiyonel ve ultrastruktürel olarak farklıdır ve bez içinde oldukça tutarlı bir topografik dağılım gösterirler. Bu beş hücre tipi growth hormon salgılayan somatotrop, prolaktin salgılayan laktotrop, adrenokortikotropik hormon (ACTH) salgılayan kortikotrop, tiroid stimülan hormon (TSH) salgılayan tirotrop, luteinizan hormon (LH) ve folikül stimülan hormon (FSH) salgılayan gonadotrop hücrelerdir. Mikroskobik olarak anterior pitüiter hassas bir asiner yapı gösterir ve her bir asinüs çeşitli sekretuar hücre tiplerinin karışımından oluşmaktadır. Bezin içinde bölgesel olarak kesin ve farklı bir topografik düzenleme vardır. Bu topografik organizasyonu bilmek pitüiter cerrahide önemlidir. Çünkü bu durum olasılıkla gland içerisindeki mikroadenomları disseksiyon yolu ile araştırmada cerraha önemli ölçüde yardım eder. Mikroadenomların radyolojik olarak aşikar olmadıkları durumlarda çok önemlidir. Pitüiter glanda horizontal bir kesi yapıldığında iki adet lateral kanat ve ikiz kenar yamuk şeklinde santral kanat görülür(şekil). Growth hormon salgılayan hücreler lateral kanatta, özellikle de anterior yüzeyine yakın bol miktarda bulunur. GH salgılayan mikroadenomlar genellikle buradan çıkarlar. PRL salgılayan hücreler glandın her yerinde bulunurlar. Fakat daha çok lateral kanadın posterior parçasında hemen posterior loba bitişik alanda bulunurlar. PRL salgılayan mikroadenomlar bu bölgeyi tercih ederler. Adenohipofizial hücrelerin % 10-15’ini oluşturan adreno kortikotropik hormon (ACTH) salgılayan hücreler santral kanatta posterior lobun hemen anteriorunda bulunurlar. Adenohipofizial hücrelerin % 5’inden daha azını oluşturan tirotrop hücreler tiroid stimülan hormonu (TSH) yaparlar. Santral kanadın anterior parçasının küçük bir bölümünü işgal ederler. Bu bölge TSH salgılayan adenomların orijin yeridir. Gonadotrop hücreler genellikle anterior lobda bulunurlar ve LH ve FSH salgılarlar. Gonadotrop hücreler diğerleri gibi orijin aldıkları topografik bölgeye sahip değildirler (Şekil 2.5). 20 Şekil 2.5: Hipofiz bezinde hücre tiplerinin topografik dağılımı Genel olarak pitüiter tümörler mora çalan sarı-gri renktedirler. Yumuşak, sıvı, kremsi bir yapısı vardır ve bu yapı onları sert kıvamdaki normal glandüler yapıdan ayırt ettirir. Pitüiter adenomların histolojik büyüme tarzı diffüzden sinüzoidal, papillere kadar değişen farklılıklar gösterirler ve bu özellikleri prognostik önem taşımaz. Pitüiter adenomda sellüler monomorfizm ve asiner organizasyon yokluğu en önemli histolojik karakteristiğidir. Adenomlardaki asiner yapının bozulması özellikle retiküler fiberlerin gümüşle boyanması ile görülmektedir. Pitüiter adenomlar genellikle iyi sınırlı ve kendisine bitişik nontümöroz adenohipofizial hücrelerden yoğunlaşmış, retikülün hücrelerden meydana gelen fibröz psödokapsül ile ayrılırlar(36). Diğer lokalizasyonlardaki birçok benign tümörler fibröz kapsül içermezler. Standart immümuhistokimyasal immünoreaksiyonlarını ve glikoprotein dizi PRL, hormon GH, α- ACTH, subunitini LH, FSH, TSH’ın içermelidir. Pitüiter adenomlarının teşhisi için ışık mikroskobisi ve hormon immünohistokimyasal çalışma genellikle yeterlidir. Daha kesin bir sınıflama için ultrastruktürel bir araştırma gereklidir. Herhangi bir tümörün ultrastruktürel yapı profili tümör sitogenezi, diferansiasyon derecesi ve sellüler yapısı ile ilgili bilgiler sağlar. 2.7. SINIFLAMA Pitüiter adenomları büyüklüklerine, radyolojik görünümlerine, endokrin fonksiyonlarına, morfoloji ve sitogenezine uygun olarak sınıflandırılabilirler. Klinikçiler tarafından pitüiter adenomlarının sınıflandırılmasına yönelik en basit yaklaşım fonksiyonel sınıflandırmadır. Bu sınıflamada tümörler salgı aktivitelerine bağlı olarak fonksiyonel veya nonfonksiyonel olarak adlandırılırlar. Fonksiyonel adenomlar amenore-galaktore sendromu, akromegali veya gigantizm, sekonder hipertiroidizm ve Cushing hastalığı veya Nelson 21 sendromu gibi klinik fenotipleri yapan, PRL, GH, TSH veya ACTH salgılayan adenomlardır. Klinik bir hipersekresyon durumla alakasız gonadotrop adenom, null cell adenomlar, onkositomalar ve çeşitli sessiz adenomlar gibi tümörlerin hepsi nonfonksiyonel adenomlardır (37). Tablo 2.1: Pitüiter adenomların fonksiyonel sınıflandırması Adenom tipi Sıklık (%) E/K Oranı İmmünhistokimyasal profili Klinik Görünüm Seyrek granüllü PRL cell adenom 2.7 1:2.5 PRL Amenore-galaktore sendromu (kadınlarda) Sellar kitle, hipogonadizm (erkeklerde) Yoğun granüllü PRL cell adenom 0.04 - PRL Yoğun granüllü GH cell adenom 7.1 1:0.7 GH, α-subunit( PRL, TSH, LH, FSH) Seyrek granüllü GH cell adenom 6.2 1:1.6 GH ( PRL α-subunit) Mixed GH hücre-PRL cell adenom 3.5 1:1.1 GH, PRL (α-subunit, TSH) Mammosomatotrop adenom 1.2 1:1.1 GH, PRL(α-subunit, TSH) Asidofil stem cell adenom 1.6 1:1.5 PRL, GH Hyperprolaktinemi; nadiren akromegali Yoğun granüllü krotikotrop adenom 9.6 1:5.4 ACTH ( LH, α-subunit) Cushing hastalığı; Nelson sendromu Seyrek granüllü kortikotrop adenom Nadir - ACTH Tirotrop adenom 1.1 1:1.3 TSH (GH, PRL, α subunit) Hipertiroidizm Gonadotrop adenom 9.8 1:0.8 FSH, LH, α-subunit (ACTH) Nonfonksiyone sellar kitle Sessiz kortikotrop adenom subtip 1 1.5 1:1.7 ACTH Nonfonksiyone sellar kitle; pitüiter apoplexy Sessiz kortikotrop adenom subtip 2 2.0 1:0.2 β-endorfin, ACTH Nonfonksiyone sellar kitle Sessiz subtip 3 1.4 1:1.1 Anterior pitüiter adenomla herhangi bir kombinasyonu Prolaktin salgılayan adenoma benzer (kadınlarda) Nonfonksiyone sellar kitle (erkeklerde) Null cell adenom 12.4 1:0.7 immünonegatif (FSH, LH, TSH, α-subunit) Nonfonksiyone sellar kitle Onkositoma 13.4 1:0.5 immünonegatif (FSH, LH, TSH, α-subunit) Nonfonksiyone sellar kitle 22 Akromegali Akromegali+hyperprolaktinemi Sınıflanamayan adenomlar 1.8 - - Değişken Pitüiter adenomların patolojik sınıflaması eski ve uzun bir dönem boyunca sitoplazmik boyanma özelliklerine göre asidofilik, bazofilik ve kromofobik olarak sınıflamasıdır. Asidofilik adenomlar GH salgılayan adenomlar, bazofilik adenomlar ise ACTH salgılayan adenomlardır. Boyanmayan tümörler topluca kromofobik tümörlerdir ve hormon inaktiftirler. Bu üçlü sınıflandırma kolaylığından dolayı yıllarca kullanılmıştır. Yeni metodların kullanılmasıyla sitoplazmanın boyanma özelliklerinin hücre tipinin tanınması, sekretuar aktivitesi ve sitogenezisle çok az alakalı olduğu anlaşılmıştır. İmmünhistokimya ve elektron mikroskop kullanımı pitüiter adenomların sınıflandırılmasında gold standart metoddur. Tümörleri hormonal içerik, ultrastruktürel morfoloji ve sellüler köken temelinde betimleyen bu metod yeni pitüiter adenom sınıflamalarının başında gelmektedir (Tablo 2.1) (38). Pitüiter adenomların sella görünümüne göre sınıflaması Vezina sınıflamasıdır. Grade 1 ve 2’de sella duvarına invaze olmayan durumlar, grade 3 ve 4’te adenom invazyonunu gösteren kortikal destrüksiyon vardır (Tablo 2.2) (39). Tablo 2.2: Vezina Sınıflaması: Grade I Sella şekil açısından normal limitler içerisindedir. Tabanı sağlamdır. Ancak tabanda incelme çift kontur ve kabarıklık gözlenebilir Grade II Sella global olarak asimetrik genişlemiştir. Taban ve duvarda defekt yoktur Grade III Sella genişlemiş veya normal büyüklüktedir. Fakat sella tabanı erode olmuştur Grade IV Sellanın kemik duvarı yaygın olarak destrüksiyona uğrar, konturları belirgin olmadığı için Fantom sella adı verilir. Çoğu vakada tümör dokusu sfenoid sinüsü tamamen doldurur ve klivus, kavernöz sinüse yayılmıştır Pitüiter adenomları hacimlerine, invazyon durumları ve büyüme karakterlerine bakılarak radyolojik açıdan sınıflandırılır. Bu sınıflamaya Hardy sınıflaması denir(25). Büyüklüklerine göre pitüiter adenomlar mikroadenom ve makroadenom olarak ayırt edilir. Çapı 10 mm’den küçük olan adenomlar mikroadenom, 10 mm’den büyük adenomlar ise makroadenom olarak adlandırılır. Mikroadenomlar sellar görünüme göre Grade 0 ve 1, diffüz sellar genişleme, fokal destrüksiyon yada kafa tasında ekstansif erozyon yapan tümörler sırasıyla Grade 2, 3, 4 olarak sınıflandırılırlar (Tablo 2.3). 23 Tablo 2.3: Radyolojik Sınıflama: Grade O İntrapitüiter adenom, çap < 1cm, normal sella Grade I İntrapitüiter adenom, çap < 1cm, fokal bir taşma veya sellada minör değişikliklerin görülmesi Grade II İntrasellar adenom, çap >1cm, genişlemiş sella ,fakat erozyon yok Grade III Diffüz adenom, çap >1cm, genişlemiş sella, lokalize erozyon veya destrüksiyon Grade IV İnvaziv adenom, çap >1cm, kemik yapılarda ekstansif destrüksiyon ( Fantom sella) Makroadenomlar ayrıca sellar uzanımlarına göre daha ileri sınıflandırılabilirler (Şekil 2.4 ve Tablo 2.5) (23). Tablo 2.4: Suprasellar büyümeye göre sınıflama: Simetrik A Sadece suprasellar sisterne büyümüş B 3. ventrikül reseslerine uzanmış C 3. ventrikül anteriorunun tamamını doldurmuş İntrakranial intradural, Asimetrik D anterior,medial,posterior E Extrakranial, extradural (lateral kavernöz) Evrensel olarak kabul edilmiş Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) sınıflaması beşli adenohipofizial sınıflamadır(40). WHO sınıflaması; 1- Salgı aktivitesi ve klinik prezentasyon (akromegali gibi) 2- Büyüklük ve yaygınlık ( Hardy grade) 3- Histolojik özellikler (tipik veya atipik histoloji) 4- İmmünhistokimyasal profil 5- Utrastruktürel subtip 24 Bu sınıflandırma, mevcut sınıflandırma yapılarının avantajlarını birleştirmeye çalışmaktadır, aynı zamanda herhangi bir adenomun klinik ve patolojik yönleriyle ilgili tüm bilgilerin pratik bir özetini sunmaktadır. Şekil 2.5: Hardy ve Vezina sınıflaması 2.8. AYIRICI TANI Anterior hipofizden gönderilen materyalde tümör tanısı konulduktan sonra yapılması gereken işlem sella bölgesinde görülebilecek diğer monoton küçük çekirdekli tümörlerin ayırt edilmesidir. Bunlar metastatik karsinom, lenfoma, meningiom, plazmasitom, germinom, olfaktör nöroblastom ve gliomlardır. Pitüiter adenomlar, özellikle oligodedrogliom ve epandimomları taklit edebilirler. Gliomlar bu bölgede çok ender bulunmaları ve sellayı infiltre etmemeleri sebebiyle ayırıcı tanıda önemli yeri yoktur. Çok daha nadir olmakla birlikte ektopik suprasellar adenohipofiz dokusu bir adenomla kolayca karışabilir. Dokundurma preparatları özellikle adenomların diğer lezyonlarından ayırt edilmesinde işe yarar. Ayırıcı Tanıda Sellar Kitleler: Adenohipofizial orjinli tümörler; pitüiter adenom, pitüiter adenom-nöral koristoma (pitüiter adenom-gangliositoma), pitüiter karsinom. 25 Nörohipofizial orjinli tümörler; granüler cell tümör, posterior lob veya stalk astrositomu. Nonpitüiter orjinli tümörler; kraniofaringiom, germ cell tümör, glioma (hipotalamik, optik sinir veya kiazma, infundibulum), meningiom, kordoma. Nonpitüiter orjinli nadir tümörler; kondroma, estesionöroblastoma, kemiğin giant cell tümörü, glomangioma, hemanjioperistom, hemanjioblastom, lipom, leimyosarkom lenfoma, melanom, miksoma, paragangliom, radyasyon sonrası neoplasm, rabdomyosarkom, sarkom, schwannom. Kistler, hamartomlar ve malformasyonlar; rathke cleft kisti, araknoid kist, epidermoid kist, dermoid kist, hipotalamik hamartom, empty sella sendromu. Metastatik tümörler; karsinom, plazmasitom, lenfoma, lösemi. İnflamatuar durumlar; piyojenik infeksiyon veya abse, granülomatöz infeksiyon, mukosel, lenfositik hipofizitis, sarkoidozis, langerhans cell histiositozis, giant cell granülom. Vasküler lezyonlar; sakküler anevrizma (intrakavernöz karotid, supraklinoid karotid, anterior kommünikan arter kompleksi, basiller arter tip), kavernöz anjiom. 2.9. RADYOLOJİK BULGULAR Sella tursika ve parasellar bölgenin anatomisi çeşitli anlaşılması güç patolojiler içerir. Bu bölgenin değerlendirilmesinde farklı görüntüleme yöntemleri kullanılır. Önceden yaygın olarak kullanılan direkt lateral sella grafileri ve pnömosefalografiler günümüzde pek kullanılmamaktadır. Ancak direkt lateral spot sella grafileri rutin sırasında yerini kaybetmemekle birlikte, güvenilirliği tam değildir. Şimdi yüksek rezolüsyonlu komputerize tomografiler (CT) ve magnetik rezonans MR) ile görüntülemeler ön plana çıkmıştır. Parasellar ve sellar patolojilerin değerlendirilmesinde en seçkin görüntüleme yöntemi olarak MR kabul edilmektedir (41). Sellanın radyolojik incelemesine direkt sella grafileri ile başlanır. Bu grafiler PA ve lateral pozisyonda alınır. Lateral sella grafisi ile sellanın boyutları ölçülebilir. Ayrıca sfenoid sinüsteki pnömatizasyonun derecesinin saptanması ve tanımlanmasında rol oynar. Sinüs pnömatizasyonundaki çeşitli tipler cerrahın transsfenoidal yaklaşımdaki tekniğini belirler. Grafi ile sella tursika duvarındaki patolojiler saptanabilir. Uniform düzenli bir genişleme empty sella lehinedir. Sella tabanında çift kontur görülmesi, sella duvarlarında lamina kaybı 26 ve sfenoid sinüs içinde yumuşak doku dansiteleri, suprasellar veya intrasellar kalsifikasyonlar görülebilir. Geçmişte serebral anjiografi anevrizma hariç tutulursa pitüiter tümörlerin parasellar ve sellar uzanımlarını belirlemek , menengiom gibi tümörlerin kanlanmasını saptamak için yada damar invazyonu açısından tümörün major kan damarlarına invazyonunu değerlendirmek için kullanılırdı. Günümüzde MR’ın kullanılması ile birlikte konvansiyonel serebral anjiografinin kullanımı ve değeri azalmıştır(23). Anjiografi ve MR anjiografi aynı zamanda transsfenoidal cerrahi öncesi intrakavernöz karotis damarlarının konfigürasyonunun ve seyirlerinin tanımlanmasında faydalı olabilirler(42). Pozitron emisyon tomografide (PET) glikoz kullanımının ölçülmesi, pitüiter makroadenomların biyolojik davranışının faydalı bir indikatörüdür. PET bir hipofiz adenomunun büyüme tahmini ve tanımlanmasına imkan tanır. Postoperatif değişikliklerde rekürren hipofiz tümörlerinin CT’de ayrımı zaman zaman zor olabilmektedir. Radyasyon alanını hesaplamak gerektiği zaman, tekrar bir operasyon planlandığında ve ilaç tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesinde metabolik olarak aktif tümör rekürrensini fibrozise ait hipometabolizmadan ayırabildiğinden PET bu durumlarda kullanılır. Bu nedenle hem hormon üreten hem de hormon üretmeyen adenomların tedaviye yanıtlarının izlenmesinde ve rekürren tümör ile fibrozisi ayırmada faydalı olmaktadır(43). 2.9.1. Komputerize Tomografi (CT) Sella tursikanın yüksek rezolüsyonlu CT’si sellar ve parasellar tümörlerin değerlendirilmesinde değerli bir radyolojik teşhis aracıdır. Pitüiter tümörlerde CT ile koronal planda görüntü elde edilmesinde IV kontrast verilmeden önce ve verildikten sonra görüntüler elde edilir. Hem yumuşak doku komponentini hem de kemik yapıları (özellikle dorsum sella ve sfenoid sinüs tavanını) yüksek rezolüsyonda göstermesi hipofiz makroadenomlarında CT’i tercih edilen radyolojik tetkik konumuna getirmiştir. Ancak CT’de mikroadenomlara duyarsızlık, hastayı MR incelemesine doğru kaydırmıştır. Mikroadenomun CT ile teşhis edilme oranı % 50 yada daha azdır. Paramagnetik kontrast ajan (Gadalinium) ile MR’da % 70 oranında adenomlar tesbit edilir(23). Pitüiter adenomları CT’de daha iyi tanımlamak için kontrast verildikten sonra görüntülemeler yapılmalıdır. Kontrast infüzyonundan sonra normal pitüiter doku hemen kontrast tutar. Mikroadenomlar hemen kontrast tutmaz, kontrast madde verildikten yaklaşık 30 dk. sonra kontrast tutar. 30 dk. sonra yapılan kontrastlı incelemede normal pitüiter glandın tümörden ayırt edilmesi olanaksızdır. CT’de mikroadenom tipik olarak hipodens bir alan olarak görülür. CT’de mikroadenom bulguları; 1- Pitüiter gland içinde fokal 27 hipodens bir alan, 2- Gland boyutlarının vertikal yüksekliğinin artması (vertikal yükseklik olarak > 9-10 mm.), 3- Glandın superior yüzündeki konveksitenin asimetrik olması ile birlikte pitüiter stalk’ın karşı tarafa doğru deviasyonu ve sellar taban erozyonudur(41). Mikroadenomlarda dansitenin artması yada kalsifikasyonlar çok nadir görülür. Aynı durum makroadenomlar için de geçerlidir. Sellar kemiğin gelişimsel anomalileri nadirdir. Pitüiter adenomdan kuşkulanılan hastaların değerlendirilmesinde dorsum sellanın farklı şekilde gelişimsel anomalileri düşünülmelidir. Burada kemik deformiteler normal glandüler dokunun suprasellar sistern içine yer değiştirmesine yol açar ve pitüiter tümör sanılarak yanlışlığa düşülebilir(44). Makroadenomlar ile ilgili nadir kalsifikasyonların saptanması ve adenoma komşu kemik yapıların değerlendirilmesinde CT, MR’dan daha iyi değerlendirme sağlar. Ancak geniş adenomlarda CT ile doğru bir ayırıcı tanı güç olabilir(45). Makroadenomalarda yorum tamamen kitlenin komşu yapıları infiltre etmesine dayanmaktadır. CT’de bu lezyonlardaki dezavantaj kavernöz sinüs invazyonunu her zaman net olarak gösterememesidir. Başlıca avantajı ise kemik lezyonlarını (destrüksiyon, klival invazyon vs.) gösterebilen en iyi teknik olmasıdır. Pitüiter adenom ile kavernöz sinüs invazyonu, tümörün lateral kenarı ile kavernöz sinüs arasındaki ilişkinin saptanması CT ile imkansızdır(23). 2.9.2. Magnetik Rezonans Görüntüleme (MR) MR günümüzde sellar ve parasellar patolojilerin değerlendirilmesinde en seçkin ve en yaygın görüntüleme yöntemidir(23,45). Major avantajı yumuşak doku yoğunlukları için üstün bir yöntemdir ve ayrıca multiplanar görüntüleme özelliği içerir. Kemik artefaktlar yoktur ve hastalar için iyonize radyasyon zararı içermez. Anterior pitüiter gland normal anatomisi, MR incelemesinde T1 ve T2 kesitlerde normal beyine göre izointens görünür. Adenomların çoğu T1 ağırlıklı kesitlerde normal glanda göre hipointens, T2 ağırlıklı kesitlerde değişken yoğunluk gösterir. Posterior pitüiter gland hem T1 hem de T2 ağırlıklı kesitlerde yüksek sinyal yoğunluğunda görülür. Bu hiperintensite polipeptid hormonlara bağlı taşıyıcı proteinlerin, nörofizinin ihtiva ettiği fosfolipit veziküllerin varlığı ile ilişkili olabilir. T1 ağırlıklı görüntülerde BOS düşük intensiteye sahip olduğundan BOS hipofiz sınırı MR’da görülür. T1 ağırlıklı görüntüler anatomik olarak extraaksiyal yapıları değerlendirmede çok duyarlıdır. Pitüiter gland ve parasellar yapılar bu kuralı bozmaz.T2 ağırlıklı görüntüler beyin parankimini değerlendirmede yararlı bilgiler sağlar. Beyin anatomisini değerlendirmede T1 ağırlıklı görüntüler gibi rol oynamaz. MR tümörün extrasellar boyutunu karakterize etmede CT’den daha üstündür(46). 28 MR’da intrasellar ve parasellar patolojiler ile ilgili çalışmalar nonkontrast MR incelemeleri ile birlikte paramagnetik intrakavernöz kontrast ajanlarla rutin incelemeler yapılır. Gadolinium-DTPA doz olarak 0,05-0,1 mmol/ kg verilir. Kontrast verildikten sonra normal pitüiter gland, kavernöz sinüs ve pitüiter stalk kontrast tutarlar(23, 45, 47, 48). Klinik ve biyokimyasal olarak şüpheli mikroadenomları en iyi olarak günümüzde T1 ağırlıklı ince kesitlerle yapılan spin-echo MR görüntüleme ile mümkündür. Tipik olarak mikroadenomlar anterior lobun orta yoğunluğu içinde fokal hipointens olarak görülürler. Mikroadenomların çoğu lateral yerleşimlidir. Bunlarda pitüiter glandın üst yüzeyinin superiora yer değiştirdiği yada pitüiter stalkın karşı tarafa doğru deplase olduğu görülür. Adenom yanında sella duvarı değişikliği güvenilir bulgu değildir. Ancak çok güvenilir bulgu gland içindeki hipointens yoğunluktur. MR ile mikroadenomların saptanmasında paramagnetik kontrast madde kullanımı ile duyarlılık artar. İntravenöz kontrast madde verildikten sonrası görüntüler 0-10 dk. aralığında değerlendirilir. Mikroadenom hipointens, gland hiperintens görülür. Şayet gecikmiş görüntüler elde edilirse kontrast ajanın lezyon içine yavaşça nüfuz ettiği görülür. Adenom pitüiter glanddan daha hiperintens olabilir. Makroadenomlar MR’da iyi göründüğü gibi CT’de de görülebilir. Hastanın görüntülenmesinde amaç pitüiter makroadenomların ayırıcı tanısını yapabilmek ve komşu anatomik yapıların değerlendirilmesini sağlamaktır. Ancak makroadenom ile ilgili nadir kalsifikasyonların ve adenoma komşu kemik yapıların değerlendirilmesinde CT, MR’dan daha iyi değerlendirme sağlar. MR karotid arterler, optik kiazma ve tümör ile parasellar yapıların ilişkisini daha iyi gösterdiği için CT’den üstündür. MR’da kan ve kan damarları kolaylıkla ayrılır. Anevrizma hızlı kan akımı nedeni ile MR görüntülemede siyah görülür. Anevrizma tromboze ise çok parlak görülür. Bununla birlikte MR transsfenoidal cerrahiden önce olası önemli vasküler anormallikleri ekarte etmemizi sağlar. Makroadenomlarda T1 ağırlıklı inceleme çok önemlidir. Geniş tümörlerin sinyal yoğunluğu beyin dokusu ile izointenstir. Gadolinium infüzyonundan sonra tümör genellikle homojen kontrast tutar. Pitüiter apopleksili vakalarda tipik olarak geniş adenom içinde hemoraji mevcuttur. Teşhis hem klinik hem de MR incelemesinde açıkca bellidir. Gland içine olan hemoraji yüksek sinyal yoğunluğu içerir. Akut hemoraji T1 ağırlıklı görüntülemelerde yüksek sinyal yoğunluğu, T2 ağırlıklı görüntülemelerde yüksek veya düşük sinyal yoğunluğu gösterir. Yüksek sinyal yoğunluğu T1 ağırlıklı serilerde hemorajiyi takiben 48-72 saat sonra gelişir(49,50). Vakalarda postoperatif granülasyon dokusu, skar veya greft materyalleri normal gland ve rezidüel adenomatöz dokudan oldukça zor ayırt edilebilir. Bu özellik nedeni ile doğru bir değerlendirme cerrahiden 6 ay sonra yapılır(45). Bu tip vakalarda MR incelemesinde postoperatif yumuşak doku kitlelerinin progresif büyümesi rekürren tümör için 29 en iyi görüntüleme bulgusudur. Bu bulgular endokrinolojik markırlarla birlikte değerlendirilmelidir. Empty sellanın teşhisinde MR görüntülerinde T1 ağırlıklı incelemede sella tursika içinde sinyal yoğunluğunda azalma mevcuttur ve T2 ağırlıklı incelemede yüksek sinyal yoğunluğu vardır. Normal infindibulum ve pitüiter glandın inferiora yer değiştirdiği görülmedikçe empty sella tanısı düşünülmemelidir. Şayet pitüiter infindibulum identifiye edilemez ise intrasellar araknoid kist veya nekrotik pitüiter tümör düşünülmelidir(23). 2.10. KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR Pitüiter adenomlar genellikle üç tip klinik belirtilerle prezente olurlar. Birinci tip klinik belirtiler PRL, GH, ACTH ve TSH (çok nadir) hipersekresyonları sonucunda görülen amenore-galaktore sendomu, akromegali veya gigantizm, Cushig hastalığı ve sekonder hipertiroidizm belirtilerini içerir. Pitüiter adenomların % 70’i endokrin olarak aktifdirler, hipersekretuar endokrin durum varlığı en sık görülen prezentasyondur. İkinci tip klinik belirtiler pitüiter yetersizliğini içerir ve tipik olarak nontümoral pitüiter gland veya stalka bası yapan büyük tümörlerle beraberdir. Genel olarak pitüiter gland kronik kompresyon ve distorsiyonda bile olağan üstü fonksiyonel direnç gösterir. Ancak sonunda anterior pitüiter yetmezlik meydana gelir. Kronik kompresyona her bir pitüiter aksın gösterdiği tolerans farklıdır. Gonadotroplar etkiye en açık olan ve ilk etkilenenlerdir. Ondan sonra tirotrop, somatotrop ve kortikotrop fonksiyonlar sırasıyla etkilenir(47). Tümörün büyüklüğü veya glandın yada stalkın basısının derecesi ne olursa olsun pitüiter adenomlar nadiren posterior pitüiter yetmezlikle prezente olurlar; bu durumun preoperatif varlığı neredeyse pitüiter adenom tanısını dışarıda bırakır. Pitüiter adenomlara eşlik eden hipopitüitarizm genellikle kronik bir süreçtir, ama pitüiter apopleksi olduğunda akut, beklenmedik ve acil hayatı tehdit edici olabilir. Üçüncü tip klinik belirtiler endokrinopati ile birlikte olsun yada olmasın kitle etkisi semptomlarını içerir. Başağrısı genellikle ilk bulgudur ve trigeminal sinirin ilk divizyonunun inerve ettiği diafragma sellanın gerilmesine bağlanmaktadır. Bu tümörlerin en yaygın objektif bulgusu görme kaybıdır, suprasellar büyüyen tümörün anterior vizüel yollara basısının sonucudur. Vizüel disfonksiyonların birçok paterni görülmekle birlikte asimetrik bitemporal hemianopsi klasik olarak gözlenen defisitdir. Superior temporal quadranlar ilk etkilenme eğilimindedir, bunu inferior temporal quadranlar takip eder ve daha sonra da inferior nazal quadranlara ilerler. Kiazmanın anatomik durumuna (prefikse, normal veya postfikse), tümörün büyüklüğüne, tümörün büyüme yönüne ve sürecin kronikliğine bağlı olarak junctional skotomlar, çeşitli monoküler alan bozuklukları, görme keskinliğinin azalması, 30 afferent pupiller defektler, papil ödemi, optik atrofi ve total körlük gözlenebilir. Vizüel disfonksiyon mekanik kompresyon ve iskemi sonucu olabilir. Suprasellar büyümenin devam etmesi ile pitüiter tümörler hipotalamusa yayılabilirler, bunun sonucunda uyku, dikkat, yeme, davranış ve duygu bozuklukları gibi çeşitli istem dışı rahatsızlıklara neden olabilirler. Bazı pitüiter tümörler 3. ventrikül içine doğru uzanarak foraminal obstrüksiyonla hidrosefaliye neden olabilirler. Kavernöz sinüsün penetrasyonu ile laterale doğru büyüme pitüiter adenomlar için nadir değildir. Genellikle asemptomatik olmakla beraber pitozis, yüzde ağrı veya diplopi gibi kranial sinirlerle ilişkili semptomlar gösterirler. Lateral intrakranial büyüme ile birlikte mezial temporal lobun kompresyonu ve iritasyonu parsiyel kompleks nöbetlere yol açabilir. Pitüiter veya nonpitüiter sellar kitlelerde sıklıkla ılımlı hiperprolaktinemi (< 150 ng/mL) görülebilir. Bu fenomen, pitüiter stalk veya hipotalamusu içeren kompresif yada destrüktif lezyonların sonucudur. Bu fenomenin önemi farkına varılmasıyla alakalıdır. Çünkü hemen hemen sellanın herhangi bir yapısal, infiltratif, neoplastik veya inflamatuar süreç içermesi bu etkiye neden olabilir. Sellar kitleyle ilişkili ılımlı yükselen PRL düzeyinin varlığı hemen bir prolaktinoma teşhisine yol açmamalıdır. Genellikle 150 ng/mL’i aşan PRL düzeyi PRL üreten tümörün sonucudur. Bu seviyenin altında, lezyon hala küçük bir prolaktinoma olabilir, ancak herhangi bir sellar patolojiye bağlı olabilir. Pitüiter tümörler zaman zaman tesadüfi olarak bulunabilirler. Tipik olarak hastaya başağrısı yada diğer nonspesifik semptomlarla yapılan rutin beyin görüntülemelerinde büyüklük, şekil veya sella içeriğinde anormalliğin gözlenmesiyle tanınabilir. Dikkatli bir şekilde incelendiğinde pitüiter glanddaki hafif sinyal değişiklikleri rutin MR taramalarının % 10-12’sinde yada daha fazlasında tesbit edilebilirler. Fakat MR’da rastlantısal anormalliğin tek başına varlığı bir adenom varlığını işaret etmez, dikkatli klinik ve endokrinolojik korelasyon gerektirir. 2.11. TANI VE TEDAVİ Pitüiter adenomdan şüphelenilen hastalar için diagnostik yaklaşım iki basamaklı bir kordinasyonu gerektirir. Birinci basamak endokrin teşhisi saptamayı, ikinci basamak da anatomik teşhisle tanıyı sağlamlaştırmayı içerir. Genellikle hikaye ve fizik muayene hastanın endokrin durumu hakkında bazı bilgiler sağlar. Hormon fazlalığı veya noksanlığı belirtileri özenli endokrin testlerle onaylanmalıdır. Endokrin incelemenin başlangıcında PRL, GH, ACTH, LH, FSH, TSH, α-subunit, tiroksin, kortizol, insülin-like growth factor type-1(IGF-1), 31 testosteron ve östradiol bazal ölçümleri elde edilmelidir. Bu araştırmada görece eksiklik yada fazlalık durumlarının açıklığa kavuşturulması ile çeşitli pitüiter hedef gland ekseninin bütünlüğü hakkında ilk tahminler sağlanabilir. Bundan sonra spesifik endokrinopatinin tanımı ek provakatif, dinamik ve spesifik hormon tahlilleriyle yapılır. Endokrin teşhis saptandıktan sonra anatomik teşhis yapılmalıdır. Eskiden kafa grafileri ve daha sonra CT’e bağlı olarak yapılan anatomik teşhis, şimdi yüksek çözünürlü gadoliniumlu MR ile yapılmaktadır. Bu teknik 3mm çapına kadar olan mikroadenomların % 70’ini tanımlayabilmektedir. Klinik teşhis, endokrin testler ve görüntüleme çalışmalarına bağlı olarak yapılan pitüiter adenom teşhisinden sonra optimal terapi, tedavi amaçlarının değerlendirilmesi ile başlar. Genellikle pitüiter tümörlerin tedavisi şu amaçlara yönelik olmalıdır: 1-Endokrinopatinin tersine çevrilmesi ve normal pitüiter fonksiyonun geri getirilmesi 2- Kitle etkisinin ortadan kaldırması ve normal nörolojik fonksiyonun geri getirilmesi 3- Tümör rekürrens riskinin mümkün olduğu kadar azaltılması yada ortadan kaldırılması 4- Kesin bir histolojik teşhis elde edilmesi Pitüiter tümörlerin tedavi seçimleri cerrahi rezeksiyon, reseptör aracılı farmakoterapi ve radyasyon terapisini (konvansiyonel ve sterotaktik) içerir. Her ne kadar bunların her biri çeşitli durumlarda belirli bir ölçüye kadar etkin iseler de bunların avantajları ve sınırları dikkatli bir şekilde göz önünde bulundurulmalı ve her bir hastaya göre kapsamlı bir yönetim planı uygulanmalıdır. 2.11.1. Prolaktin Salgılayan Pitüiter Adenomlar: Prolaktinomalar adenohipofizin en sık görülen primer tümörleridir ve pitüiter tümörlerin %30-40’ını oluştururlar. Çoğu monoklonal olup, sadece prolaktin salgılarlar, % 10’u gerek laktotrop gerekse somatotrop veya somatomamotrop hücrelerden ibarettir ve hem PRL hem de GH salgılarlar. Tanı en sıklıkla 20-40 yaşındaki kadınlarda konulur; erkeklerde tanı konulduğunda tümör daha büyüktür ve erkeklerde tümörün kalıtsal geçişine daha fazla eğilim vardır. Çoğu sporadiktir, ancak nadiren MEN tip 1’in parçası olabilirler. Medikal tedavi uzun dönemde memnun edicidir. 2.11.1.1. Klinik Belirti ve Bulgular: 32 Prolaktin sekrete eden pitüiter adenomların klinik özellikleri prolaktineminin endokrinolojik sonuçlarıyla ve genişleyen kitlenin nörolojik hasarıyla ilşkilidir. Yükselen PRL düzeyi gonadotropin-serbestleştirici hormonun (GnRH) pulsatil sekretuar aktivitesini etkiler, hiperprolaktineminin primer endokrinolojik sonucu hipogonadizmdir. Üreme çağı kadınlar arasında menstrüel disfonksiyon hemen hemen daima en önemli belirtidir. Tipik olarak sekonder amenore olarak kendini gösterir, oligomenore, menarşın gecikmesi, primer amenore veya infertilite ile birlikte düzenli menstrüel siklus gibi formları da görülebilir. Galaktore bu hastaların % 30’dan % 80’e kadar değişen oranda görülür. Östrojen eksikliğinin belirtileri mesela azalmış libido ve disparonia olayın kronikliğine göre gözlenebilir. Etkilenen bayan hastaların hemen hemen yarısı başağrısından şikayetçidir ama bayanlardaki çoğu tümörler mikroadenom olduklarından tümör boyutu ile başağrısı gözlenmesi korele değildir. Benzer olarak açıklanamayan düşmanlık, anksiyete, depresyon gibi çeşitli fizyolojik ve vejetatif semptomlar nadiren prolaktinomalı bayanları etkiler. Erkeklerde ve postmenapozal bayanlarda menstrüel değişiklikler gibi haberci göze çarpan belirtiler olmasa da birkaç erken semptom görülür. Çoğu kitle etkisi yapacak kadar büyüyene dek belirti vermez. Erkeklerde ve postmenapozal kadınlarda tipik olarak başağrısı ve vizüel disfonksiyon görülür. Tümörün uzanımına bağlı olarak oftalmopleji ve diğer nörolojik bulgular olabilir. Sıklıkla bu tümörlerin büyük boyutlu olması ve normal pitüiter beze baskıları çeşitli derecedeki hipopitüitarizmi genellikle ortaya koyar. Bayanlarda olduğu gibi PRL aşırılığı erkekte de hipogonadizm oluşturur. Libido azalması, impotans, relatif infertilite sıklıkla görülür ama genellikle gözden kaçar. Galaktore hiperprolaktinomalı erkeklerin üçte birine kadar görülebilir Hiperprolaktinomalı ama erkek ve gözlenmesi için kadınlarda sert kemik göğüs manuplasyonu demineralizasyonu sık gerekir. görülen komplikasyondur. 2.11.1.2. Laboratuar Değerlendirmesi: Şüpheli prolaktinomanın endokrin değerlendirilmesi artmış PRL seviyelerinin konfirmasyonuyla başlar. Normal serum PRL seviyeleri 5-20 ng/ mL’dir. Gebelikte PRL seviyesi 3. trimesterde 100-250 ng/ml’dir. Serum PRL düzeyinin > 200 ng/ml olması prolaktinoma için tanı koydurucudur. Daha az PRL yükseklikleri intrasellar lezyonların çeşitliliğine , çeşitli sistemik hastalıklara ve çeşitli ilaçlara (klorpromazin, haloperidol, metoklopramid, verapamil, simetidin) bağlı olabilirler, bu nedenle gözlem altında tutulmalıdırlar. Serum PRL seviyelerini yorumlarken hipotiroidizm, kronik böbrek yetmezliği ve sirozun orta hiperprolaktinomaye eşlik edebileceği göz önüne alınmalıdır(51). Özellikle hipotiroidizm ciddi pitüiter genişleme ile birlikte olabilir, bu tirotrop hiperplazi sonucudur ve tümörü taklit eder. 33 Hiperprolaktinomanın medikal ve farmakolojik nedenleri elendikten sonra sella veya hipotalamus veya her ikisinin lezyonları genel olarak ortaya konulabilir ve hiperprolaktinemi derecesi de patolojik proçesi teşhis ettirebilir. Pratik olarak serum PRL seviyeleri 200 ng/ml üzerinde ise saf prolaktinoma veya laktotrofik komponenti olan mixt pitüiter adenomun; PRL seviyeleri 1000 ng/ml’nin üzerinde ise invazif prolaktinomanın göstergesidir. Eğer PRL seviyeleri 200 ng/ml’nin altında ise suçlu lezyon küçük bir prolaktinoma olabilir ama PRL salgılamayan pitüiter adenom veya diğer neoplastik, inflamatuar, yapısal lezyonların ayırıcı tanısı yapılmalıdır. Genellikle psödoprolaktinomalar olarak tanımlanan bu lezyonlar stalk etkisine bağlı ılımlı hiperprolaktimoya neden olurlar. PRL düzeylerinin artışı salgılandıkları prolaktinomaların boyutlarıyla orantılı olarak artar. Tedavi seçenekleri medikal tedavi, cerrahi rezeksiyon ve radyasyon terapisidir. 2.11.1.3. Medikal Tedavi: Etkin medikal tedavilerin gelişimi cerrahi tedaviye pratik alternatifler imkanı sağlamıştır. Ergot derivesi olan bromokriptin prolaktinomlar için bugün mevcut olan standart farmakoterapidir. Kullanılan diğer ilaçlar Lusipride, Pergolid, Cabergoline, Qinagolide’dir. Bu ilaçlar içinde en sık kullanılan bromokriptindir. Dopaminerjik ajanların etki mekanizması tip 2 (D2) dopamin reseptörlerinin aktivasyonuyla PRL yapımı ve sekresyonunun inhibisyonudur. Bromokriptin protein sentez aktivitesini azaltarak, stoplazma volümünde ve ilgili intrasellar organellerin boyutlarında azalma yaparak prolaktinomalarda belirgin hücresel küçülmeye neden olur. boyutlardaki bu küçülme reversible’dır. Dopaminerjik ajanların uzun süreli kullanımında değişik derecelerde kalsifikasyon, amiloid birikimi, perivasküler ve interstisyel fibrozis gözlenir. Bu fibrozis eğer aşırıysa cerrahi çıkarımı güçleştirebilir. İki önemli farmakolojik faktör bilinmelidir. İlki her nekadar dopaminerjik ajanlara çoğu hastada iyi cevap alınsa da farmakolojik cevap çeşitlilik gösterir. Çok iyi cevap veren hastalarda ciddi serum PRL düzeyi azalması, objektif visüel iyileşme ve saatler içinde radyolojik ortaya konabilen tümör hacminde azalma gözlenebilir. Tam tersine bazı tümörlerde ise hemen hemen hiç cevap görülmez. Prolaktin düzeyindeki azalma tümör küçülmesinden önce olur. Bazı örneklerde dopamin reseptörü veya postreseptör defektleri gösterilmiştir. İkinci önemli nokta bu ajanların tüm farmakolojik etkisi fibrotik değişiklikler hariç ilacın kesilmesiyle tamamen geri döner. Yani farmakoterapi tümörisidal değildir. Bromokriptin genellikle etkilidir ve iyi tolere edilir. Günlük doz 5-10mg’dır. Hastaların % 80-90’ında menstruel disfonksiyon normalleşir ve fertilite sağlanır. Görme alanı defekti olan hastaların yaklaşık % 90’unda düzelme görülür. Gebe kadınlarda gerektiğinde fetus için en emin olan ilaçtır, bu yönden en emin gebelik dönemi ilk 1 aydır.Tümör hücresinin 34 membranındaki D2 reseptör azlığına bağlı vakaların % 10’unda ilaca duyarsızlık vardır. Bromokriptin tedavisi ile küçülen tümörlerin büyük kısmında tedavi kesildikten sonra prolaktin düzeyleri artar ve tümör tekrar büyür (genellikle birkaç hafta – birkaç ay zarfında); %1020’sinde tedavi kesildikten sonra tümör büyümez. Tedavi sırasında bazen prolaktin azalmasına rağmen tümör büyüyebilir. Bromokriptinin yan etkileri bulantı (% 50), kusma (% 10-15); genellikle geçicidirler ve her bir doz artımıyla tekrarlayabilirler; hastaların % 5’i bunlar ve diğer yan etkiler sebebiyle ilacı kullanamaz. Baş ağrısı % 20, ortostatik hipotansiyon % 20, nazal konjesyon ve kabızlık % 5 oranında görülür. Nadiren kistik dejenerasyonlu ve intrasellar ekstansiyonlu makroadenom vakalarında tümör küçülmesine ve tümörün tıkaç etkisinin kalkmasına bağlı serebrospinal sıvı rinoresi görülebilir(25). Dopamin agonistlerinin kullanılmasının mümkün olmadığı koşullarda fertiliteyi sağlamak için klomifen, pulsatil GnRH veya egzojen gonadotropinler kullanılabilir. Fertilite arzusu olmayan hipogonad kadınlarda estrojenler kullanılabilir. Ancak daha sık prolaktin ve MRG takipleri yapılmalıdır. 2.11.1.4. Cerrahi Tedavi: Prolaktinomaların tedavisinde ilk seçenek dopaminerjik ajanlarla Prolaktinomaların cerrahi yönetiminde endikasyonlar: Mikroprolaktinomlar 1- Dopamin agonist tedaviye rezistans veya suboptimal yanıt 2- Dopamin agonist tedavisine intolerans 3- Hastanın uzun dönem dopamin agonist tedavisini tercih etmemesi Makroprolaktinomalar 1- Pitüiter apopleksi 2- Kistik prolaktinoma 3- Dopamin agonist tedaviye direnç veya suboptimal yanıt 35 tedavidir. 4- Dopamin agonist tedavi, radyoterapi, radyosurgery’nin efektivitesini artırmak için tümör hacminin azaltılması 5- Sfenoid sinüs içinde geniş erozyonla prolaktinoma (dopamin agonist tedavi tümörün küçülmesine neden olarak serebrospinal sıvı kaçağı oluşması riskini artırır) 6- Gebe kalma isteği ( tümörün büyümesi hamile kalma olasılığının azalmasına neden olur) 7- Hamilelik esnasında kitle etkisinin görülmesi 8- Prolaktin tanısı kesin değilse ve patolojik tanı gerekiyorsa Charles B. Wilson mikroadenomlarda primer amenore, erkek cinsiyet ve prolaktin düzeyinin 200 µg/l olduğu durumları da cerrahi endikasyona katmaktadır(38). Cerrahi müdahalede endikasyonun açık olduğu tek durum pitüiter apopleksidir. MR’la tümör yoğunluğunda hemorajik yada nekrotik materyal gösterildiğinde, dopamin agonistlerle tümör volümünde tatmin edici bir azalma mümkün değildir. Kistik prolaktinomalarda da aynı şekilde dopaminerjik ajanlarla aynı şekilde zayıf bir azalma olacağından, en iyi tedavi cerrahidir. Hastaların küçük bir yüzdesi bromokriptinin yan etkilerini tolere edemezler. Bu durumda cerrahi endikedir ve son derece başarılıdır. Bir başka endikasyon dopaminerjik tedaviye rezistansdır ve iki yolla gösterilir. Birincisinde PRL düzeyleri normal seviyelere indirilemez, hastanın hiperprolaktineminin neden olduğu şikayetleri devam etmektedir ve farmakolojik yönetim devam etmesine rağmen tümör büyümeye devam edebilir. İkincisinde ise medikal tedaviyle hastanın PRL düzeyleri normal düzeylere inmesine rağmen hastanın tümör boyutunda azalma olmaz yada çok az küçülme olur, kitle etkisi devam eder. Büyük invazif prolaktinomlarda dopaminerjik tedaviye başarılı yanıt alınabilmesine rağmen, kafa tabanında geniş erozyon oluşturmaları sonucu tümörün küçülmesiyle CSF kaçağının oluşmasına neden olabildiklerinden cerrahi bunlarda endike olabilir. Özellikle PRL düzeyi 100 ng/ml’den az olan mikroadenomlarda küratif rezeksiyon oranı yüksektir. Preoperatif PRL düzeyleri 100 ng/ml’den fazla olan mikroadenomlu hastaların sadece %50’sinde küratif sonuçlar elde edilmektedir. Molitch 31 yayınlanmış serisinde 1224 mikroprolaktinomalı hastada preoperatif PRL değerlerinden bağımsız olarak endokrinolojik kür oranını % 71,2 olarak hesaplamıştır(51). PRL sekrete eden makroadenomlu hastaların cerrahi sonuçlarının çok az teşvik edici olduğu gözlenmiştir. Molitch 1256 makroadenomlu hastada küratif rezeksiyon oranını % 31,8 olarak rapor etmiştir(51). Medikal tedavinin başarısız olduğu hastalarda biyokimyasal 36 remisyon kolayca elde edilemese de kitle etkisinde rahatlama sağlayabilir. Boyutu hiperprolaktinemi derecesine yansıyan ve invazif tümörlerde preoperatif serum düzeyleri, cerrahi sonuç hakkında güvenilir tahminler sağlayabilir. Preoperatif PRL düzeyleri 200 ng/ml’nin üzerinde ise küratif rezeksiyon oranları oldukça düşmektedir. Bu birçok serilerde kanıtlanmıştır, PRL seviyeleri eşiğin altında olanlarda küratif rezeksiyon oranları% 74 ve % 88 arasında iken PRL seviyeleri 200 ng/ml’nin üzerinde olanlarda oranları % 18 ile % 47 arasına kadar düşmektedir. Preoperatif PRL düzeyi 1000 ng/ml’den fazla olanlarda sadece cerrahi nadiren kürle sonuçlanır. Postoperatif subnormal PRL seviyeleri özellikle 10 ng/mL’nin altındakiler gerçekten garantili uzun süreli küratif sonuçlardır. Her ne kadar postoperatif değerleri 11-20 ng/ml olanlar küratif sayılsa da bu hastalarda tümör rekürrensi için risk vardır. Postoperatif 1-2 gün içerisinde elde edilen PRL düzeyi sonucu daha doğru tahmin etmemizi sağlar; ölçülemeyen düzey (2 micro g/l) %90’dan fazla kür olabileceğini gösterir. Postoperatif düzeylerin normal düzeyin üst limitinin biraz üzerinde olması adenomun inkomplet çıkarıldığını gösterir(38). Prolaktinomlarda cerrahi prognozu iyileştirme stratejisi olarak bazıları postoperatif bromokriptin tedavisini önerirler. 2.11.1.4.1. Postoperatif Rekürrens: Cerrahi tedavinin efektifliği değerlendirilirken tümör rekürrensi göz önünde bulundurulmalıdır. Tümör rekürrensi endokrinolojik olarak hiperprolaktinomayla gösterilirken, radyolojik olarak tümörün büyümesi genellikle görülmez. Biyokimyasal rekürrens varyasyon gösterir. Literatürde hiperprolaktinoma rekürrensi 5 yıllık takipte mikroadenomlar için % 1718, makroadenomlar için % 18-20 oranındadır(51,52). 2.11.1.4.2. Cerrahinin Fertilite ve Hamilelikle ilişkisi: Prolaktinomlar planlanmış veya gerçekleşmiş hamileliğe üç temel problemi taşır: infertilite, hamilelik sırasında tümörün büyüme riski ve tedavinin fetal gelişime etkileri. Hamilelik sırasındaki normal fizyolojik cevap pitüiter laktoropların hiperplazisi ve boyutlarının ikiye katlanmasıdır. Buna benzer cevap neoplastik laktotroplarda da olabilir ve tümörün boyutu artabilir. Mikroadenomlarda % 1,6 gibi semptomatik büyüme riski varken makroadenomlarda % 15,5 gibi bir risk vardır. Eğer makroadenom daha önce cerrahi veya radyoterapi görmüşse risk % 4,3’e düşer(53). Hamilelik planlananlarda veya hamilelerde tedavinin fetüse etkisi muhakkak düşünülmelidir. Bromokriptin tedavisi prolaktin seviyelerini normalize etmek ve hastanın fertilitesini düzenlemek için erken gebelikte (3-4 hafta) kullanılırsa spontan abortus veya konjenital anomali riski yoktur. Tüm gebelik boyunca kullanılması durumunda bromokriptinin teratojenik etkisi yok gibidir. Genel prensip fetüsün bromokriptine olabildiğince az maruz kalmasıdır(51). Hamilelik süresince cerrahi fetüs kaybı 37 riski taşır. İlk trimesterde fetüs kaybı riski 1,5 kat yüksektir, gebeliğin son dönemlerinde bu risk 5 katına kadar çıkar(54). 2.11.2. Growt Hormon Salgılayan Pitüiter Adenomlar: Somatotrop adenomlar GH’un hipersekresyonu ile çocukluk çağında jigantizm, erişkinlerde akromegaliye neden olur. Somatotrop adenomlar kadın ve erkeklerde yaklaşık olarak benzer sıklıkta görülür ve vakaların birçoğuna dördüncü ve beşinci dekatta tanı konur (25). 2.11.2.1. Klinik Belirti ve Bulgular: Büyüyen tümörün kitle etkisi veya aşırı GH sekresyonunun endokrinolojik sonuçları kliniği oluşturur. GH aşırı sekresyonunun endokrinolojik sonuçları puberte sonrası akromegali, epifizyal kapanmadan önce jigantizm fenotiplerini oluşturur. GH’nun fizyolojik aktivasyonu geniş spektruma sahiptir, akromegalinin endokrinolojik belirtileri çeşitlidir. Major alanlardaki patolojik ilişki deri ve konnektif dokudaki bozuklukları içerir; muskuloskeletal anormallikler, kardivasküler, respiratuar sistem ve glukoz toleransının bozulması. Hastalarda çoğu kez dramatik fiziksel transformasyonla akromegalinin tipik özellikleri görülür, hastalığa nadiren erken aşamada tanı konur. Akromegali sinsi ilerler ve hastalığın başlangıcıyla teşhis arasındaki süre yaklaşık 8.7 yıldır(55). Hemen hemen bütün hastalar genellikle karakteristik vücut lokalizasyonlarında görülen kemik ve yumuşak dokuda aşırı büyümeyle prezente olurlar. Yüz karakterleri klasiktir; dudaklarda kalınlaşma, nazolabial kıvrımlarda abartı, burunda genişleme, frontal kabartı, prognatizm, maksiller genişleme, dental maloklüzyon ve artmış diş arası genişlik. Ses düşük ve derin rezonanslıdır, laringeal hipertrofi ve paranazal sinüs genişlemesine bağlı horlama ve uyku apnesi gözlenebilir. Makroglossi sık şikayetdir ve yumuşak doku aşırı büyümesi sonucudur, akromegaliyle görülen generalize visseromegalinin göstergesidir. Yumuşak dokunun hipertrofsi sonucu eller ve ayaklarda aşırı genişleme vardır, el volümü ve topuk ped kalınlığı artmıştır. Ter ve sebase bezlerin hipertrofisi sonucu aşırı yağlı ve pis kokulu terleme gözlenir. Muskuloskeletal anomaliler özellikle artropatiler akromegalinin sakatlık yapan komponentleridir. Periosteal yeni kemik oluşumu vertebraların elongasyonuna ve genişlemesine yol açar, beraberinde intervertebral disklerde dejenerasyon ve osteofit formasyonu olması sonucu kifoz deformitesi ve spinal stenoz gözlenir. Kostakondral eklemlerin epifizlerinin kapanma kusuruna bağlı kosta elongasyonu ve karakteristik fıçı göğüs deformitesi olur. Bu hastaların % 70’inde artropati mevcuttur ve tutulanların % 50’sinde günlük aktiviteleri kısıtlayacak kadar ciddidir. Özellikle kalça ve diz eklemlerini tutan 38 irreversible osteoartrit mevcuttur. Hipertansiyon, kardiomiyopati ve aritmi gibi kardiovasküler komplikasyonlar hastaların üçte birinde gözlenir ve ciddi morbidite ve mortaliteye yol açar. Akromegali ile malign tümörlerin birlikteliği özellikle kolonik karsinomlar veya premalign polipler için yüksektir, risk 3-8 kat artmıştır. Kolonik poliplerin periferik işareti olduğu düşünülen akrokordonlar hemen hemen tüm kolonik polipli hastalarda gösterilmiştir. Akrokordonlar sık görülen , yumuşak, küçük, et renkli veya hiperpigmente pedinküle lezyonlardır, genellikle multiple olurlar ve boyunda, aksillada ve uyluktadırlar. Genellikle asemptomatiklerdir. Üçten fazla akrokordon olması, erkek cinsiyet, 50 üzeri yaş, kolon kanseri için pozitif aile hikayesi ve kolonik polip hikayesi akromegalide kolon kanseri için önemli risk faktörleridir(56-57). Akromegalinin hayat süresini kısalttığı çeşitli epidemiyolojik çalışmalarla gösterilmiştir. Bir İngiliz çalışmasında erkek ve dişi akromegaliklerde kontrol grubuna göre erkeklerde 4.8 ve dişilerde 2.4 kez yüksek mortalite oranları gözlenmiştir(58). 2.11.2.2. Laboratuar Değerlendirmesi: Her nekadar klinik fenotip genelde karakteristik ise de GH artışı muhakkak dökümante edilmelidir. Endokrin kriterleri yükselmiş bazal GH düzeyi(>5 ng/ml), oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile yetersiz baskılanma, serum IGF-1 düzeylerinin yüksekliğini içerir. Serum GH düzeylerinin pulsatil salınımı akromegali tanısını güçleştirir. Normalde GH değerlerinin % 70-80’i 1µg/ l’nin altındadır. Bununla birlikte 24 saatlik zaman içinde 1µg/l’nin üstündeki değerler erkeklerde iki kez, kadınlarda ise yedi kez gözlenir. 20-40 µg/ l düzeyine ulaşan ana sekretuar epizot gece erken yavaş dalga uykusuna geçildiğinde ortaya çıkar. Random GH düzeyi > 0.4 ng/ml ise akromegali düşünülmelidir. 24 saatlik GH düzeyi ortalaması < 2.5 ng/ml ise akromegali dışlanır. Random GH düzeyi > 0.4 ng/ml ve artmış IGF-1 düzeyi veya 75 g OGTT sırasında en düşük GH düzeyi > 1 ng/ml ise akromegali tanısı konur. Somatomedin C (IGF-1) günün her saatinde sabittir(25,23). Kural olarak ektopik akromegalinin olasılığı çok az olsada daima göz önünde bulundurulmalıdır. GH sekrete edici hormon (GHRH) üreten karsinoid tümörler gastrointestinal tract yada akciğer, pankreas adacık hücre tümörleri, akciğerin küçük hücreli karsinoması ve nadiren feokromasitomayı içerir(59). 2.11.2.3. Cerrahi Tedavi: Akromegalili hastaların primer tedavisinde cerrahi tercih edilir. Bazı akromegali hastalarında, kontrol edilemeyen diabet, hipertansiyon veya konjestif kalp yetmezliği olabilir ve bu hastaların anestezi alması sakıncalıdır. Bu hastalarda somatostatin içeren preoperatif 39 medikal hazırlık mantıklı olabilir. Yine de bugün akromegali için kesin tedavi transsfenoidal cerrahidir. Genel kural genç hastalar büyük tümör ve yüksek bazal GH düzeylerine sahip iken, yaşlı akromegalik hastalar daha uygun küçük tümör, düşük hatta normal değişik GH düzeylerine sahiptirler. Teknik olarak akromegali cerrahisi sıklıkla zordur. Çünkü hastaların dudak ve sfenoid sinüs mesafeleri uzundur ve birçok vakada uzun spekulum gerektirir. Anesteziolojist endotrakeal tüp takarken karşılaşacağı durumlara karşı mutlaka uyarılmalıdır; genişlemiş dil, uvula, epiglottis ve akromegali hastalarında vokal kordlarda kalınlaşmanın entübasyon güçlüğüne yol açabileceği hatırlatılmalıdır. Akromegalili birçok hastada kronik sinüzit vardır, nazal ve sinüs mukozaları kalınlaşabilir ve yönetim zorlaşır. Selektif transsfenoidal adenomektomiden sonra, akromegalili hastaların %80’inden fazlasında remisyon uzun süre devam eder. Bazı hastalarda okreotid kullanılarak medikal yönetimle başarı sağlansa da en çok postoperatif irradyasyonla tedavi edilirler(38). Cerrahinin etkinliği tümör büyüklüğü, invazyon durumu ve preoperatif GH düzeylerine bağlıdır. Bazal GH düzeyleri 50 ng/ ml’den az noninvazif intrasellar mikroadenomlarda, sadece cerrahi küratif olabilir. Cerrahi tedavi ile biyokimyasal remisyon sağlanan ve GH seviyeleri önemli derecede azalan ama normal seviyelere ulaşılamayan akromegali hastalarının postoperatif birkaç semptomlarında hızlı regresyon beklenebilir. Başağrısı sıklıkla hızla düzelir, sonraki birkaç günde hiperhidrozisin düzelmesi ile parestezi ve yumuşak doku şişliğinde regresyon izler. Cerrahi ile glukoz toleransı önemli derecede düzelebilmektedir. Hipertansiyon cerrahiye çok daha az cevap verme eğilimindedir. Postoperatif kan basıncında biraz düzelme görülse de bazen başarılı cerrahi sonrası bile, hipertansiyon sıklıkla devam eder. Semptomatik kitle etkilerinde cerrahiye yanıt sık görülen bir durumdur. Görme alanında düzelme hastaların % 90 ile % 100’ünde rapor edilmiştir (60,61). Postoperatif analiz üç aşamalıdır; 1) erken postoperatif sonuçlar (cerrahi sonrası 1-3 gün), 2) kısa dönem (cerrahi sonrası 1-12 ay), 3) uzun dönem (cerrahi sonrası 12 aydan sonra)(62). Akromegalide remisyon, OGTT esnasında GH düzeylerinin 1 µg/l’den daha az ve plazma IGF-1 düzeyinin yaş ve cinsiyetine ayarlı normalizasyonu olarak tanımlanır, bu kriterlere ulaşmayan hastalarda akromegalinin devam ettiği düşünülür. Random GH düzeyileri diğer remisyon kriterleriyle korele olmalıdır. Random GH düzeylerinden en az bir tanesinde 2.5 µg/l’den daha az olması remisyondur(63). Remisyonda prognostik açıdan kanıtlanan kriter GH düzeyinin 2.5 ng/ml’nin atında olmasıdır. GH düzeyinin bu eşik değerin altına düşmesinin akromegalide mortalitenin azalmasıyla ilişkili önemli bir faktör olduğu saptanmıştır(64). 40 2.11.2.4. Medikal Tedavi: Akromegalinin medikal tedavisinde dopamin agonistleri (bromokriptin,kabergolin), somatostatin analogları (okreotid,lanreotid) ve GH reseptörü antagonisti (pegvisomant) kullanılır. Doğal somatostatinin hipotalamustan GHRH ve pitüiter glanddan GH salınımını süprese ederek, GH sekresyonunu kontrol ettiğine inanılır. Kısa yarılanma ömrü ve infüzyon sonrası rebount hipersekreyon nedeni ile klinik kullanımı pratik değildir. Somatostatin analogları pitüiter somatotroplardan GH sekresyonunu fizyolojik olarak inhibe ederler. Sellüler büzülmeye ve tümör histolojisinde göze çarpan değişimlere neden olurlar. Somatostatin analoğuyla tutarlı olmayan morfolojik değişim görülür, bu ajanların güçlü antiproliferatif etkisiyle, tümör büyüme fraksiyonunda azalmaya neden olurlar. Biyokimyasal düzelmeyle bazen hastaların akromegalik semptomlarında dramatik rahatlama olabilir. Başağrısı ve artralji hızla yok olur, yumuşak doku şişliğinde regresyon, parestezi ve hiperhidrozis oldukça uniform bulunurlar. Okreotid uzun etkili (yarılanma ömrü 80-100 dakika, endojen somatostatinin ise 1-3 dakika) sentetik somatostatin analoğudur. Subkutan 300-600 µg/gün günde üç kez uygulanır. 6 aylık okreotid tedavisi alan 116 hastanın % 71’inde GH’da azalma, % 93’ünde IGF-1 düzeylerinde azalma tesbit edilmiştir(56). Somatostatin analogları genellikle iyi tolere edilmekle birlikte diare, abdominal ağrı, mide bulantısı, hafif malabsorbsiyon ve safra taşı formasyonu gibi gastrointestinal yan etkiler görülebilir. Dopamin agonistleri akromegalinin primer ve adjuvant tedavisinde kullanılır, ancak çok az yanıt alınır. Hastaların çok azında GH düzeylerini normalize eder ve hatta tümör boyutunda kayda değer azalma oldukça nadirdir. Jaffe ve Barkan bromokriptin tedavisi alan hastaların sadece % 20’sinde GH düzeylerini 5 ng/ml’in altında gözlemlemişlerdir, vakaların % 10’unda IGF-1 düzeylerini normal sınırlarda tesbit ermişlerdir(65). Okreotidle kullanımında bazı hastalarda etkili olabilir. 2.11.2.5. Radyasyon Tedavisi: Radyasyon tedavisi cerrahi sonrası hastalığın nüksünde yada devamında adjuvant tedavi olarak düşünülmelidir. GH seviyelerinin acil nomal sınırlara indirilmesi prematür mortalitenin önüne geçmek için istenir. Radioterapi hızlı etki sağlar. Hemen hemen tüm hızlı büyüyen ve lokal agresif tümör vakalarında radyasyon tedavisi tümör progresyonunu durdurmuştur(66). Landolt ve arkadaşları tedaviye yanıt vermeyen 16 akromegali hastasını 41 gamma knife radiosurgery ile 50 akromegali hastasını standart radioterapi ile tedavi edip karşılaştırmışlardır. Hormon hipersekresyon sıklığında farklılık görülmemekle birlikte radiosurgery grubunda ortalama normalizasyon zamanını 1.4 yıl, konvansiyonel radioterapi grubunda 7.1 yıl olarak tesbit etmişlerdir(67). Hipopitüitarzm her ikisinde de sık komplikasyondur. 2.11.2.6. Tümör Rekürrensi: OGTT altında GH seviyelerinin 1 ng/ml’nin altında olması ve IGF-1 değerlerinin normalizasyonu ile remisyon tanımlandığında, devamlı bir remisyon genellikle elde edilir, nadiren rekürrens eğiliminde olur. Akromegalik hastaların cerrahi tedavisinde endokrin remisyon elde edilir ve 10 yıllık periyodun tamamlanması esnasında % 8 rekürrrens oranıyla karşılaşılır(68). Rekürrent akromegalili birçok hasta yeniden cerrahiye adaydır. Rekürrent tümörlü 29 akromegali hastasında reoperasyon ile sekonder remisyon % 48 olarak rapor edilmiştir(69). Cerrahi ile remisyon başarılamadığında adjuvant radyasyon tedavisi bir sonraki basamaktır. 2.11.3. Kortikotrop Adenomlar: Pitüiter tümörlerin aşırı ACTH sekresyonu yapması sonucu gelişen hiperkortizolemik durum Cushing hastalığıdır, 1932 yılında Harvey Cushing tarafından tanımlanmıştır. Cushing hastalığı spontan hiperkortizoleminin en sık nedenidir( % 60-80). Cushing hastalığı ile Cushing sendomunu ayırt etmenin acil pratik önemi vardır. Cushing sendromu nonspesifik etyolojide, herhangi bir patolojik yada iatrojenik glikokortikoid fazlalığı durumudur. Kadınlar erkeklerden daha fazla etkilenir, kadın-erkek oranları 3:1 ile 10:1’dir. Kotikotrop adenomlar herhangi bir yaşta görülebilmekle birlikte, pik insidans üçüncü ve dördüncü dekatlar arasında görülür. Erişkinde noniatrojenik cushing sendromu vakalarının % 70’inden bu tümörler sorumlu olduğu halde, pediatrik popülasyonun hiperkortizolemik durumlarının sadece % 30’unu açıklar; bu yaş grubunda primer adrenal tümörler dominant nedendir. 2.11.3.1. Klinik Belirti ve Bulgular: Cushing hastalığının klinik özellikleri iyi bilinir ve doğrudan kronik glukokortikoid fazlalığına bağlanabilir. En göze çarpan özelliği sentripetal yağ depolanması ile birlikte kilo artışıdır, sıktır ve karakteristik bu şikayetle prezente olurlar. Yüzde, suprakalvikular bölgede ve dorsoservikal bölgede yağ birikimi yoğunlaşarak tipik aydede yüz ve bufalo hörgücü görünümü olur. Toraks ve abdomende visseral yağ depolanması ve yağ birikimiyle trunkal 42 obesite gelişir. Cushing hastalığında epidermis atrofisi ve konnektif dokunun değişimi sonucu cilt incelerek minör travmalara bile hassas duruma gelir. Kapiller frajilite ile birlikte yüzde ve ciltte pletorik görünüm ve kolay spontan morarma oluşumu meydana gelebilir. Abdomen ve yanlarında geniş mor strialar tipik olarak birçok hastada mevcuttur, hirsutizm , frontal saç dökülmesi ve nadiren hiperpigmantasyon görülebilir. Metabolik sapmalar Cushing hastalığında önemli bir rol oynar ve yüksek mortalite oranlarını izah eder. Hipertansiyon ve çeşitli derecelerde glukoz intoleransı, ateroskleroz ve diğer kardiovasküler komplikasyonları hızlandırmada katkıda bulunur. Osteoporoz bazı derecelerde hemen hemen bütün hastalarda bulunur. Kemik demineralizasyonu özellikle vertebra açısından önemlidir, asemptomatik hastaların önemli bir oranında kompresyon fraktürü saptanabilir. Özellikle kaburgada, ayaklarda ve pelvisde patolojik fraktür görülebilir. Sellar tümörün genişlemesinden ziyade kortizol aktivitesinin neticesinde kafa grafilerinde dorsum sellada demineralizasyon sıklıkla görülür. Başka bir sık muskuloskeletal problem steroid myopatidir. Üreme fonksiyonu her iki cins içinde bozulmuştur. Kortizolün direkt antigonadal etkisi ve androjen fazlalığı kadınlarda menstrual disfonksiyon ve infertilite ile sonuçlanır. Erkeklerde libido azalması ve relatif infertilite yakınmaları olabilir. Hastalarda süperfisyal fungal enfeksiyonlara (özellikle tenea versikolor ve mukokutanöz kandidiazis) eğilim olabilir. Respiratuar enfeksiyon gibi diğer enfeksiyonlar görülebilir ancak bu hastalarda agresif ve hayatı tehdit edici olabilirler. Cushing hastalığı olanlarda psikiatrik rahatsızlık oldukça sıktır, depresyon, mani ve psikoz gibi emosyonel labilite görülebilir. 2.11.3.2. Laboratuar Değerlendirmesi Kortikotrop adenomlarda teşhis belli başlı üç basmaklıdır. ACTH bağımlı yada ACTH bağımsız hiperkortizolemi ayırt edilebilir. Adenomlarda ve Cushing hastalığında endokrin profili şunları içerir: idrarda serbest kortizol düzeyi yükselir, düşük doz dexamethasone testinde kortizol süprese olmaz, yüksek doz dexamethasone testinde kortizol süprese olur ve ACTH düzeyleri ılımlı artar. Endokrin teşhiste birinci basmak hiperkortizolemiyi saptamaktır. 24 saatlik idrarda serbest kortizol ölçümü hiperkortizolemi saptanmasında ilk seçimdir. Üriner serbest kortizol, önceki 24 saatlik periyot süresince plazma serbest kortizol aktivitesini yansıtır. İkinci tarama testi, düşük doz dexamethasone süpresyon testidir, hiperkortizolemiyi doğrulamak için kullanılmalıdır. Normal bireylerde, hipotalamus ve hipofizde negatif feedback inhibisyon yolu ile düşük doz dexamethasone (1-4 mg) ACTH sekresyonunu süprese eder, sabah kortizol düzeyleri 5 µg/dl’nin altına düşer. Hiperkortizolemi oluşturan bütün durumlarda düşük doz 43 dexamethasone süpresyonuyla kortizol seviyelerinde azalma görülmez. Çeşitli varyasyonları olan testin ayaktan takibe imkan veren en iyi formu; hastaya gece saat 11:00’de 1 mg dexamethasone verilir, sabah saat 08:00’de plazma kortizol seviyesi ölçülür. Sabah kortizol düzeyleri 5 µg/dl’nin altına düşerse Cushing hastalığı ekarte edilir. Yüksek değerlerde daha ileri süpresyon testleri yapılmaktadır. Klasik test 2 gün günde 4 kez düşük doz 0,5 mg dexamethasone verilir. Normal bireylerde idrar serbest kortizol düzeyi % 50’nin altına düşecektir. Phenytoin, phenobarbitone, carbamezepine ve rifampisin deksametazonun klerensini arttırır ve yalancı pozitif sonuçlar elde edilebilir. Yine estrojen kullanan kadınlarda da CBG artışına bağlı total kortizol artışı yalancı pozitif sonuçlara neden olur. Klinik olarak Cushing sendromunu düşündüren ve hiperkortizoleminin bazı biyokimyasal özelliklerini taşıyan hastalarda psödo Cushing oluşturan durumlar; depresyon, alkol kullanımı, ekzojen obezite, hiperöstrojenemi durumları, OCS kullanımı, gebelik ve stresdir. İkinci basamak, hiperkortizolemi nedenlerinin ACTH bağımlı olmayandan, ACTH bağımlı olanın ayırt edilmesidir. Plazma ACTH seviyelerinin ölçümü ilk ip ucunu sağlar. ACTH seviyeleri primer adrenal hastalıklarda süpresedir ama kortikotrop adenomları, ektopik ACTH sendromu ve bazı CRH üreten tümör vakalarında yükselir. Genellikle kotikotrop adenomlarda ACTH (80-200 pg/ml) ılımlı bir artış gösterirken, ektopik ACTH üreten lezyonlarda tipik olarak > 200 pg/ml'nin üzerindedir. Üçüncü basamak, ektopik ACTH’ın Cushing hastalığından ayrımıdır. Kortikotrop adenomların sekretuar aktivitesi, ektopik ACTH üreten lezyonlardan farklıdır. Kortikotrop adenomların glikokortikoidlerin negatif feedback etkisine cevabı devam etmektedir, yeterli büyüklükteki glikokortikoid değişikliklerinde korikotrop adenomların sekretuar aktivitesi süprese olabilir. Klasik olarak tanımlama, standart yüksek doz 48 saatlik periyotta günde 4 kez 2mg oral deksametazon verilir, üriner kortizol veya 17-hidroksikortikosteroid ölçülür. Üriner steroid ekskresyonunun % 50 azalması kotikotrop adenomları akla getirir. Yüksek dozlarda da süpresyon sağlanamazsa ektopik kaynaklı ACTH veya adrenal tümör düşünülür (25,23). Yüksek doz dexamethasone testinin daha az zaman alan tek gecelik versiyonunda gece saat 11:00’de 8 mg dexamethasone verilir ve sabah plazma kortizol düzeyleri ölçülür. Bu testin Cushing hastalığı için sensivitesi % 89, spesifitesi % 100 ve teşhisin doğruluğu % 91’dir(70). Yüksek doz süpresyon testi kortikotrop adenomların endokrin profiliyle uyumlu olduğu halde kesinlikle hatasız değildir, zaman zaman ektopik ACTH üreten lezyonlar benzer süpresyon gösterebilir. CRH stimülasyon testi ektopik ACTH üreten lezyonlardan kotikotrop adenomların ayrımında kullanılan ek bir testdir. CRH 0,1 µg/kg IV bolus şeklinde verilir. Kortikotrop adenomlu hastaların ayrımında CRH stimülasyonu ile ACTH ve kortizol seviyelerinde dramatik bir artış gözlenir. Pozitif cevap kriterleri plazma ACTH düzeylerinde % 50 artış veya 44 plazma kortizol düzeylerinde % 20 artışı içerir. ACTH üreten lezyonlarda CRH stimülasyonuna cevap alınamaz. Hastaların küçük bir kısmında atipik, uyumsuz sonuçlar yada diğer sonuçlara ulaşılamadığında ek araştırmalar gerekir. Bilateral inferior petrozal sinüs örneklemesi (IPS) pitüiter kaynaklı ACTH fazlalığının doğrulanması yada dışlanmasında yararlı olabilir(71). Eğer ACTH fazlalığının kaynağı pitüiter adenom ise ACTH konsantrasyonu IPS’de periferal kandakinden yüksek olmalıdır. Prosedür transfemoral, retrograd kateterizasyonla bilateral IPS’i gerektirir. Kortikotrop adenomlu hastaların bazal sentral-periferal gradienti hemen hemen daima 2’den büyüktür. Ektopik ACTH üreten lezyonlu hastalarda bu gradient 1,7’den daha azdır. Santral-periferal gradientin 3’den büyük olması Cushing hastalığı için diagnostiktir. IPS ile adenomun pitüiter glandın hangi tarafında lokalize olduğu belirlenir. Bilateral IPS sonrasında bir tarafın ACTH konsantrasyonunun oranı 1,5’dan fazla ise tümörün ACTH konsantrasyonu yüksek olan tarafta olma ihtimali yüksektir. Newel-Price ve arkadaşları IPS’nin Cushing hastaları için sensivitesinin % 96, spesifitesinin % 100 ve adenomun lateralizasyon uygunluğunun doğruluğunu % 78 olarak tesbit etmişlerdir(72). 2.11.3.3. Cerrahi Tedavi: Hiperkortizolizm kaynağının kotikotrop adenom olduğu tesbit edildikten sonra tedavide ilk seçenek tartışmasız cerrahidir(73,68). Cushing hastalığı olan hastalar kolay parçalanabilecek doku, yumuşak kemik ve kapiller frajiliteye sahiptir. Üstelik birçok vakada obesite, venöz hipertansiyona neden olan diğer faktörler, transsfenoidal cerrahi sırasında major komplikasyon oluşturabilecek faktörlere sahiptirler. Özellikle preoperatif görüntülemelerde tam olarak gösterilemeyen tümörlerde sellar içeriğin dikkatli ve sistematik diseksiyonu genellikle gerekir. Dura açıldığında yada gland yüzeyi incelendiğinde tümör belli değilse, gland insize edilmeli ve sistematik eksplore edilmelidir. Dokudaki hafif renk değişiklikleri, kıvamı yada glandın konturu normal glanddan adenomu ayırt etmeye yardımcı olur. Cushing hastalığının adenomu, kirli sarı ve yumuşak, semilikid sınırında ve peteşial hemorajiyle sıklıkla çillidir. Adenomun çapı sıklıkla 2mm veya daha azdır. Bu anterior lob yüzeyine ulaşabilir, kavernöz sinüsü invaze edebilir veya bütünüyle içinde uzanabilir, nadiren posterior lobdan orjin alabilir. Adenom bulunamazsa, glanddan eksizyonel biopsi elde edilir, sentral mukoza kama şeklinde çıkarılarak başlanır. Rezeke edilen materyalde adenom belli değilse glandın lateral kanatları dikkatli inspekte edilmeli ve rezeke edilmelidir. Adenomun identifiye edilemediği erişkinlerde fertilizasyon düşünmüyorlarsa genellikle subtotal hipofizektomi yapılır, stalk’a bağlı rezidüel anterior lob dokusu bırakılır. Çıkarılan dokuda hala adenom gösterilemiyorsa her iki kavernöz sinüs ve posterior lob mutlaka değerlendirilmelidir. Adenom görülmediği takdirde cerrah supradiafragmatik tümör nodül ihtimalini en az düşünmelidir. 45 380 Cushing hastasında mikroadenomlarda % 90’dan fazla ve makroadenomlarda % 60 küratif rezeksiyon başarılmıştır(73). Cerrahi kürün başarılıp başarılamadığı genellikle ikinci yada üçüncü postoperatif günde belli olur. Sabah kortizol seviyeleri 5µg/dl’den az ise kür düşünülmelidir. Postoperatif sabah kortizol düzeyleri normal sınırlarda devam ediyorsa, tedavi öncesi düzeylerde dramatik bir azalma olsa bile inkomplet çıkarılmıştır ve hastalık devam ediyordur. Hastalarda tedavinin başarısıyla, cushingoid özelliklerde regresyon ve pitüiter-adrenal aksın aylar içinde geri dönmesi görülür. Glandüler rezeksiyonun boyutuna bağlı olarak hormonal replasman gerekebilir, sadece çok az hastada uzun dönem replasman gerekir. Remisyon başarıldıktan sonra biyokimyasal yada radyolojik rekürrens nadirdir. Hastaların yaklaşık % 12’sinde rekürrens beklenebilir(68). Cerrahiyle başlangıçta kür sağlanamayan hastalarda tedavide dört seçenek vardır: transsfenoidal eksplorasyonun tekrarlanması, medikal tedavi, radyasyon tedavisi ve bilateral adrenalektomi. Laterale uzanan invazif adenomlarda, komplet eksizyon makul bir beklenti değildir. Cerrahiyle kür sağlanamaması durumunda sıklıkla tümörün bulunması ve çıkarılması yetersizdir, yanlış teşhiste ( pitüiter kaynaklı olmayan hiperkotizolemi gibi) rol oynayabilir. Bu noktada bütün preoperatif diagnostik çalışmalar dikkatle yeniden gözden geçirilmeli ve hastalığın pitüitere bağlı olduğu doğrulanmalıdır. Preoperatif bilateral IPS yapılmadı ise bu noktada endikedir. Deneyimli patolog tarafından cerrahi materyalin normal doku, ACTH immünreaktif adenom yada kortikotrop hiperplazi içerip içermediği mutlaka değerlendirilmelidir. Bütün bu araştırmalar hala pitüiter tümörü gösteriyorsa tekrar cerrahi düşünülebilir. 2.11.3.4. Radyasyon Tedavisi: Sellar eksplorasyona yanıt alınamayan hastalarda oldukça etkili bir sonraki basamak radyasyon tedavisinin bazı formlarıdır. Tsang ve arkadaşları postoperatif persistent veya rekürrens görülen 29 Cushing hastalasında % 53 remisyon başarısı rapor etmişlerdir(74). Remisyon 2 yıl içinde olur, bazı vakalarda 60 ay kadar geç görülebilir. Gamma knife ile hastaların % 50-60’ında 12-20 ay içinde hiperkortizolemiyi normal sınırlara düşürüldüğü rapor edilmiştir(75). 2.11.3.5. Medikal Tedavi: Kortikotrop adenomlar için medikal tedavi en az çekici olan seçimdir. Medikal tedaviye değişken yanıt, potansiyel toksisitesi ve tedavide yakın monitorizasyon gereksinimi nedeniyle, bu tedavi üçüncü seçenektir. Hiperkotizolemi sonucunda aşırı rahatsız debilite hastalarda, operatif prosedürün ve güvenli bir anastezinin sağlanması için preoperatif kortizol düzeylerinin düşürülmesi gereklidir. Radioterapötik cevap beklenirken hiperkortizolemi 46 kontrolünde farmakolojik ajanlar kullanılabilir. Nadiren bilateral adrenalektomiden başka bütün tedavilere refraktör hastalarda uzun dönem medikal tedavi gerekli olabilir. İki temel ajanla Cushing hastalığı tedavi edilir. İlk ajan santral etkilidir, ACTH sekresyonunu direkt olarak süprese eder. Cyproheptadine, bromokriptin, somatostatin analogları ve sodyum valproat bu kategoridendir. İkinci ve daha etkili grup ajanlar periferal etkili adrenal blokerlerdir, adrenal steroidogenezisi inhibe ederler. Ketoconazole, etomidate, metyrapone, aminoglutethimide ve trilostane bu gruptandır. 2.11.3.6. Bilateral Adrenalektomi: Total bilateral adrenalektomi ömür boyu glukokortikoid ve mineralokortikoid replasmanı gerektirdiğinden son seçenektir, diğer bütün tedavilerin başarısız olduğu hastalar için ayrılmalıdır. 2.11.3.7. Nelson Sendromu: Nelson sendromu kortikotrop adenomların klinik özelliği olarak görülür yada sıklıkla bilateral adrenalektomiden sonra progrese olur. Bu iatrojenik durum bilateral adrenalektomi geçiren Cushing hastalarının en az % 10-15’inde gelişir. Kortikotrop adenomlarda oluşan Nelson sendromu oldukça agresiftir. Çoğu tipik olarak hızlı büyüyen, çevredeki dokuya gross invazif makroadenomlardır. Bu sendrom kolaylıkla tanınır, başlangıçta kortikotrop adenom olduğu düşünülmemiş, bulunamamış veya inkomplet rezeke edilmiş hiperkortizolemi hikayesi mevcuttur. Daha sonra, hiperkortizolemi bilateral adrenalektomi ile tedavi edildiğinde geçici remisyon meydana gelir. Tipik olarak bu tümörlerde aşırı sekretuar aktivite görülür, ACTH düzeylerinin dramatik olarak yükseldiği ve melanosit stimülan hormon gibi diğer propiomelonokortin benzeri peptidler de yükseldiği gösterilir. Melanosit stimülan hormonun yükselmesi, bu sendromu tipik simgeleyen hiperpigmentasyonla sonuçlanır. Her ne kadar Cushing hastalığı olan adrenalektomize hastaların bir kısmında Nelson sendromu gelişse de hangi hastalarda gelişeceğini önceden söylemek imkansızdır. Bazı hastalarda sendromun özellikleri adrenalektominin ilk yılında görülür, diğerlerinde 10 yıl geçmeden görülür. Özellik görüldüğünde yönetimi genellikle zordur. Birçok hasta invazif makroadenoma sahiptir ve küratif rezeksiyon pek az gerçeğe uygun bir amaçtır. Nelson sendromunda transsfenoidal cerrahi palyatif bir prosedürdür. Cerrahi rezeksiyon ve rezeksiyonun tekrarlanması büyük tümörlerin kitle etkisini kontrol etmek için bazen gereklidir. 47 2.11.4. Tirotrop Adenomlar: Tirotrop adenomlar pitüiter hormon aktif tümörlerin en az görülen tipidir, tüm pirüiter adenomların % 1’inden azında görülür. Beck- Peccoz ve arkadaşları kapsamlı literatür incelemelerinde 280 vaka tesbit etmişlerdir(76). Başlangıç özelliklerinden hipertiroidizm ve guatr TSH’ın tümöral hipersekresyonuyla uyumludur. Prezentasyonda çok sık primer hipertiroidizmden ayırt edilemez ve birçok hastaya yanlış teşhis konulur. Bu karışmada bir zaman için semptomlar iyileşse de takibinde semptomlarda progresyon ve sellar kitlede genişleme görülür. Tirotrop adenomlar tüm yaş gruplarında (11-84 yaş ) görülebilir, belli bir cinsiyet tercihi gösterilmemiştir. Birçok tirotrop adenomlar hipertiroidizmin klasik işaretleri ve semptomlarıyla birliktedir. Genellikle diffüz büyümüş tiroid gland gösterilebilir. Bu tümörler bir de GH sekrete edebilselerde hastaların küçük bir kısmında gerçek akromegali ile presente olurlar. Tümör büyüklüğüne ve gland yada stalk kompresyon derecesine bağlı olarak, hipopitüitarzm ve ılımlı hiperprolaktinemi endokrin prezentasyonda özelliklere eklenebilir. Nörolojik semptomlar sıktır, özellikle tiroidektomi geçirmiş hastalarda görülür. Beck- Peccoz ve arkadaşları adenomu hastaların üçte birinde sellaya sınırlı, üçte birinde sellanın dışına uzanmış ve üçte birinde parasellar yapılara gross invazyon yapmış olarak göstermişlerdir. Hastaların yarısından fazlasında görme alanı defekti gösterilmiştir(76). Bu tümörlerde anahtar endokrinolojik özellik, TSH düzeylerinin ve sirkülasyonda tiroid hormon seviyelerinin yüksekliğinin gösterilmesidir. Her ne kadar uygunsuz TSH sekresyonunun medikal durumlarla ilişkisi nadirse de familyal disalbüminemi içermesi, ilaç kullanımı (amiodarone, amphetamine, oral kontrast ajanlar), tiroid hormonlara periferal rezistans ve protein transportunu artıran durumlar ( tiroid bağlayıcı globin, albümin, transtiretin) klinik hikaye ve sorgulamada ekarte edilmelidir. Tirotrop adenomların % 80’ininde glikoprotein α-subunit ölçümlerde fazlalığa yol açar. α-subunit’in TSH’a oranının 1’i aşması tirotrop adenom lehine ek kanıttır. GH, PRL yada her ikisinin yüksek ölçülmesi hastaların üçte birinde olur, FSH ve LH yüksekliği oldukça nadirdir. Tirotrop adenomlarda tedavi seçenekleri, cerrahi rezeksiyon, radioterapi ve somatostatin analogları ile medikal tedavidir. Cerrahi tirotrop adenomlu hastalarda ilk tercihtir. Beck-Peccoz ve arkadaşları 177 vakalık gözden geçirmelerinde yalnızca cerrahi ile % 33 kür elde edildiğini, hastaların çoğunda tirotropin hipersekresyonunu kontrol için adjuvant radioterapi gerektiğini rapor etmişlerdir. Preoperatif okreotid tümör küçülmesinde ve TSH kontrolünde etkili değildir. 48 2.11.5. Nonfonksiyonel Hipofiz Adenomları: Pitüiter tümörlerin yaklaşık % 30’unu oluştururlar. Bu tümörler 4. ve 5. dekatta erkeklerde kadınlardan daha sıklıkla bulunurlar. Klinik olarak nonfonksiyone tümörler null cell adenomlar, onkositomalar, sessiz kortikotrop adenomlar subtip 1 ve 2, sessiz subtip 3 ve nadiren sessiz somatotrop adenomlar olmak üzere çeşitli morfolojik sınıflardaki lezyonları içerirler. Nonfonksiyonel adenomlarda immünperoksidaz boyanma tetkikleri ve laboratuar çalışmaları ile bir yada daha çok glikoprotein hormon, FSH, LH, TSH’nın alfa ve beta subunitlerinin sapatanması, gonadotrop adenomları bu sınıf içinde değerlendirmemize neden olmuştur. Her ne kadar gerçekte hormon aktif lezyonlar olsalar da sekresyon açık bir hipersekresyon kliniğiyle uyumlu değildir. Bu kategorideki adenomlar sekretuar ürünlerle tanımlanabilir klinik göstermezler. Tanı konulduğunda, vakaların büyük çoğunluğu vizyonda azalma va bazı hipopitüiter yüz ifadesi, tipik olarak gonadotropik yetersizlik, birlikte veya olmaksızın başağrısıyla presente olurlar. Nadir durumlar dışında, semptomatik endokrin inaktif adenomlar büyüktür, sadece baş ağrısıyla presente olabilir. Nonfonksiyone hipofiz adenomlarında başağrısı vakaların % 40’ında bulunur. Sıklıkla nonspesifiktir, temel olarak vertekste sıkıcı vasıfta, pozisyon veya zamanla değişmeyen ağrıdır. Görme semptomları vakaların % 60-70’inde bulunur. Genellikle bir yada her iki gözde temporal alanın kaybı, görme keskinliği kaybı ile belirir. Libido kaybı daha çok erkeklerde, amenore bayanlarda görülür. Cinsel isteksizlik, yumuşak solgun deri, kronik yorgunluk gibi panhipopitüitarzm bulguları görülebilir. Ayrıca stalk’ın kompresyonu sonucu prolaktinde ılımlı bir yükselme görülebilir. Nonfonksiyonel adenomun büyümesi ile ilerleyici pitüiter fonksiyon kaybı oluşur. İlk olarak gonadotropik fonksiyon sonra sırasıyla GH, tiroid fonksiyon ve sonunda da ACTH kaybı oluşur. Bunun sonucunda progresif hipopitüitarizm gelişir. Cerrahi bu sınıf tümörlerde birinci seçimdir. Cerrahide amaç kitle etkisini kaldırmak, nörolojik ve vizüel fonksiyonların restorasyonu ve pitüiter fonksiyonları korumak yada restorasyonunu içerir. Neredeyse bütün semptomatik, endokrin inaktif makroadenomlar genişlemiş sella tursika sınırlarının ötesine uzanır. Nadir durumlar dışında, kavernöz sinüs yada middle fossa içine lateral ekstansiyon ve sifenoid sinüs içine tümör ekstansiyonuyla birlikte sellar tabanın diffüz destrüksiyonu total çıkarmayı engeller. Dura invazyonunda kavernöz sinüsten sella ayrılır, sinüsün kendi içine ekstansiyon olmasa bile, fokal invazyon olmadıkça tümör cerrahisi rezeke edilemez hal alır. Bu vakalarda bazen durayı çıkarmak gereklidir. Büyük tümör sık sık gerçekten dura invazyonu olmaksızın kavernöz sinüsün uzak lateral intakt dura duvarından çıkarılır ve koronal MR ekstrem lateral ekstansiyon göstermedikçe, sinüs duvarı invaze olmaktan çok gerilir. Her ne kadar pitüiter fonksiyonun korunması genellikle başarılsa da tesbit edilmiş defisitlerin restorasyonu çok daha zordur. 49 Preoperatif hipopitüitarizm saptanamayan hastaların % 97’si postoperatif normal pitüiter fonksiyonlarını devam ettirmişlerdir. Preoperatif endokrin defisit tesbit edilen hastaların parsiyel veya komplet restorasyonunda başarı sadece % 16’dır. Kalıcı diabet insipidus komplikasyonu hastarın % 3-5’inde görülebilir(77). Semptomatik rekürrens gelişimi hastaların az bir kısmında görülür. Wilson adenomları ilk 2 yıl 6 ay arayla ve sonra yılda 1 kez MR’la görüntülemiş ve 5 yıl sonrasında rekürrens oranını % 5 tesbit etmiştir(38). Herne kadar daha önceleri inkomplet eksize edilen tümörlerde postoperatif radyoterapi sıklıkla uygulansa da genellikle rutin stratejide terk edilmiştir. Yavaş büyüyen lezyonlarda semptomatik rekürrensli hastalarda operasyonun tekrarlanması genellikle radioterapiye tercih edilir. Agresif varyantlı tümörlerde yeniden hızlı büyüme görülebileceği için radioterapi bu hastalarda tavsiye edilir. 2.11.6. İnsidental Pitüiter Adenomlar: Gittikçe yaygınlaşan yüksek rezolüsyonlu MR kullanımı tesadüfü ve asemptomatik yeni bir pitüiter adenom kategorisi oluşturmuştur.Radyografik olarak varsaydığımız adenomların bir bölümü kistik adenomdan daha çok pür kisttir, ama kist 1cm çapa ulaşmışsa yönetim adenoma yaklaşım gibi olmalıdır. Çünkü bu çapta pür kist ve adenomun her ikiside, 1cm’den büyük yada küçük olsada daha fazla büyüme potansiyelleri vardır. Varsayılan hipofiz adenomunun tanımlanmasında belirleyici özellikleri : 1) asemptomatiktirler; 2) normal anterior pitüiter fonksiyona sahiptirler ve provakatif testlere GH yanıtı normaldir; 3) kalsifikasyon yoktur ve 4) lezyon sellaya sınırlıdır. Anterior pitüiter hücre tiplerinden, gonadotroplar kompresyona çok hassastırlar, bunu somatotroplar ikinci sırada izler. GH hayatın başından sonuna kadar fizyolojik rol oynar, GH sekresyonu çocuğun normal gelişimi için şarttır. GH sekresyonu normal ise, bütün diğer anterior pitüiter fonksiyonları neredeyse kesinlikle normaldir. Herhangi bir insidental adenom veya kist yukardaki kriterleri karşılamalıdır. Relatif cerrahi endikasyonlar: - anterior pitüiter fonksiyonlarda zayıflama - ekstrasellar ekstansiyon - 2cm’den büyük çapa ulaşması - ekspansiyona eşlik eden baş ağrısı, inatçı ve tümöre bağlı - hızlı büyüme 50 - semptomatik yada asemptomatik vizyonda zayıflamanın gösterilmesi Bu tabloda gösterilen cerrahi kriterleri kesin değildir. Bundan başka, 1 yıl içinde boyutu iki katına çıkanlar, buna rağmen asemptomatik olabilir. Bu adenomlarda nadir görülen bir durumdur. Bu endikasyon listesi sadece meselenin ana noktalarıdır klinik yargıyla birlikte kullanılmalıdır. Pür kist, boyutuna göre, insidental adenom gibi sınıflandırlırsa daha fazla büyüme potansiyeline sahiptir, zararsız küçük kistler sıklıkla pars intermediada görülür, 1cm veya daha büyük kistler Wilson’nın kanaatına göre daha fazla büyürler ve bu büyüme oranı tahmin edilemez(38). 2.11.7. Pitüiter Apopleksi: Pitüiter apopleksi, genelikle tümörde şişme ile birlikte infarkt, nekroz ve hemoraji yada tümör içine akut kanama sonucunda ani gelişen klinik durumdur. Bu klinik sendrom akut başağrısı, meningismus, vizüel bozulma, oftalmopleji ve bilinç değişikliklerinden ibarettir. Pitüiter apopleksi vakalarında predispozan faktörler; hamilelik, endokrinolojik manüplasyonlar (östrojen verilmesi gibi), bromokriptin kullanımı, kafa travması, hipertansiyon, ateroskleroz, diabetus ketoasidoz, antikoagülan ilaçlar, serebral anjiografi ve hipofiz tümörlerinin radyasyon tedavisi ile ilişkilendirilmiştir(78,79). Hastaların çoğu pitüiter adenomun farkında değildir, apopleksi sıklıkla ilk belirtidir. Pitüiter apopleksi tüm pitüiter adenomların % 1-2’sinde gelişen komplikasyondur. Literatürün genel olarak gözden geçirilmesi ile artmış hemoraji insidansı gösteren bir tümör tipi görülmemiştir. Pitüiter apopleksinin patofizyolojik temeli spekülatif olarak kalmıştır. Hızlı büyüyen tümörlerde iskemik nekroz, pitüiter tümöre özgü intrinsik vasküler anomali ve sellar diafragmaya karşı süperior hipofizeal arterin kompresyonunun apoplektik hemorajide payı olduğu öne sürülmektedir(80). Apopleksinin patolojik profili tümör ve etrafındaki glandda infarktla başlar, bunu hemoraji ve ödem takip eder. İntratümöral basınç aniden artar ve tümörde volüm genişlemesine neden olur, bunu optik apparatusların ve kavernöz sinüs içindeki yapıların mekanik kompresyonu takip eder. Kanın subaraknoid boşluğa ekstravazasyonu nadir olarak meydana gelse de hemoraji hacmi genellikle gergin tümör duvarlarının içinde kontrol altına alınır. Glandüler yıkım apoplekside görülen patolojik özelliktir ve total, geçici veya kalıcı hipopitüitarizmin kısmi bir izahıdır. Posterior pitüiter kendi kan ihtiyacını karşılar, genellikle hasardan kurtulur. Pitüiter tümörlerin akut hemorajik infarktı gerçek bir beyin cerrahisi acilidir ve hemen tanı ve glukokortikoid replasmanı gerektirir. Operatif veya nonoperatif strese bağlı akut adrenal yetmezliği sıklıkla görülebilir ve zamanında tedavi edilmezse kollapsa yol açabilir veya fatal olabilir. Daha çok tarihsel değeri olan pitüiter apopleksi fatal gidişlidir ve bugün 51 tedavisi streoid replasmanı ve acil dekompresyonudur; çoğu vakalarda iyi prognoza götürür. Görme ve okülomotor palsiler her ne kadar öngörülemezlerse de sıklıkla zamanla düzelirler. 2.12. CERRAHİ YAKLAŞIMLAR Sellar bölge için cerrahi yaklaşımlar genellikle üç temel grupta kategorize edilebilir (Tablo 2.5). Tablo 2.5: Sellar bölge için cerrahi yaklaşımlar. Endonazal submukozal transseptal transsfenoidal yaklaşım Standart transsfenoidal yaklaşımlar Endonazal submukozal septal yaklaşım Endoskopik transsfenoidal yaklaşım Pterional kraniotomi Standart transkranial yaklaşımlar Subfrontal kraniotomi Subtemporal kraniotomi Kranial-orbital-zigomatik osteotomi yaklaşımı Derome’nin transbazal yaklaşımı Lateral rinotomi yada paranazal yaklaşım Alternatif kafa tabanı yaklaşımları Nazomaxillar osteotomi ile sublabial transseptal yaklaşım Transetmoidal yaklaşım Sublabial transantral yaklaşım Tüm pitüiter adenomların yaklaşık % 96’sına transsfenoidal yaklaşılabilir. Cerrahi yaklaşımın seçimi bazı faktörlere bağlıdır. Bu faktörlerden en önemlileri sellanın büyüklüğü, mineralizasyon derecesi, sifenoid sinüsün büyüklüğü ve pnömatizasyonu, karotid arterlerin pozisyonu ve tortuozitesi, herhangi bir intrakranial tümörün varlığı ve yönü, lezyonun patolojisi hakkında herhangi bir tereddüt varlığı ve öncesinde tedavi yapılıp yapılmadığıdır. Transsfenoidal yaklaşım bazı durumlar dışında hepsinde tercih edilir. Anterior kranial fossa içine tümörün önemli anterior uzantısının bulunması veya tümörün middle yada posterior kranial fossa içine posterior veya lateral uzanımı olması ve suprasellar uzanım gösteren 52 tümörler ki kum saati biçiminde olan tümörlerde küçük bir diafragmatik açıklık rezeksiyonu engelleyeceğinden transsfenoidal cerrahi tercih edilmez. Ayrıca tümörün suprasellar uzanımının yoğunluğunun fibröz olduğuna inanılıyorsa kollaps ve sella içine çökmeyi engeller. Bazı durumlarda transsfenoidal yada transkranial tek bir yaklaşımla tümörün komplet rezeksiyonu yetersiz olabilir. Bu durum nadirdir ve tipik olarak halter şeklindeki tümörlerle ilişkilidir. Şekil 2.6: Sella tursikaya transsefenoidal yaklaşımlar ( A: transetmoidal, B: transnazal-transsfenoidal, C: sublabial transsfenoidal. a: sellanın koronal görüntüsü; ICA: internal karotid arter, PC: posteriorklinoid. b: sellanın sagital görüntüsü) 2.12.1. Transsfenoidal Yaklaşımlar Pitüiter tümörlerin birçoğu için transsfenoidal yaklaşımın biri veya başka bir varyasyonu en uygun yoldur (Şekil 2.6) (81,82). Genellikle bu yaklaşım standart submukozal transseptal transsfenoidal mikrocerrahi prosedürdür. Sellaya cerrahi girişte en fizyolojik ve minimal travmatik yoldur, pitüiter gland ve komşu patolojilere doğrudan ve üstün bir görülebilirlik sağlar. Hastaya dikkatli pozisyon verilmesi çok önemlidir. Hasta supin pozisyonda uzanmalı ve sağ omzu masanın üst sağ köşesine gelmelidir. Hasta yarı oturur pozisyonda, operasyon tarafı kalp seviyesinin üzerinde olacak ve sella ile sfenoid sinüs seviyesinde venöz drenaja izin verecek şekilde yatırılır. Toraks 20-25 derece eleve edilerek intraop lumbar kataterden gerektiğinde hava enjeksiyonuna yardımcı olunulur. Baş Mayfield atnalı fiksatörle laterale 20 derece yatırılarak sol kulak sol omuza yaklaştırılır. Çoğu hastada baş pozisyonunda minör ayarlamalar yapabilmek için rijid pinler tercih edilmez. Ameliyat masası pozisyonlanarak 53 hastanın başı odanın duvarına paralel hale getirilir. Bu lateral görüntülemeye ve operasyon odasına göre hastanın orta hattına oryante olmaya olanak sağlar. Baş ve mikroskop ayarlanarak cerrahın görüş alanına direk burun ve sella getirilir. Bu genel olarak hastanın burnu tavana paralel hale getirilerek yapılır. Masanın cerrah tarafına doğru hafif eğilmesi ile cerrah hastanın üzerine doğru uzanmadan dik durarak operasyonu yapabilir. Bu eğimi vermek yine servikal spondilozlu hastalar için de boyun çok fleksiyona gelmediği için yararlıdır. Venöz hava embolisi majör sorun teşkil etmez. Bu pozisyonda venöz basınç düşerek kanama azalır, kanama operasyon sahasına değil sinüslerin reseslerine akar. Her ne kadar kuru operasyon sahası avantaj olsa da endoskopla mikroadenomlar üzerinde çalışılıyorsa daha önemli hale gelirken Cushing hastalığında işe yaramaz. Azalmış kanama orofarinkse rutin konulan tamponu gereksiz hale getirir. Alternatif pozisyonda cerrah supinde yatan hastanın başındadır fakat kanama azalması olmadığı için özellikle endoskopik yaklaşımda zorluk çekilir (Şekil 2.7). Şekil 2.7: Transsfenoidal yaklaşımda hasta pozisyonu Tüm çaba hastanın çok iyi pozisyonda olması içindir çünkü böylelikle cerrahinin sonuna dek sellaya yaklaşım açısı ve lokalizasyon standardize edilir. Hastanın kafası masaya fikse edilmediği için kavernöz sinüs bölgesinde mikroskopu ayarlamadan baş çevrilerek geniş görüş elde edilebilir. Bundan sonra transsfenoidal prosedürün sfenoid sinüse giriş rotası belirlenir. Temel iki seçim endonazal yaklaşım ve sublabial yaklaşımdır. Burun deliğinin ve lezyonun büyüklüğüne bağlı olarak cerrah seçim yapar. Sublabial insizyon büyük ve daha zor lezyonlarda cerrahide geniş bir koridor sağladığı için tercih edilir. 54 2.12.1.1. Endonazal Yaklaşımlar Antiseptik solüsyonla cilt ve yüz hazırlandıktan sonra, % 5 kokain solüsyonuyla ıslatılmış gazlı bezler nazal spekülüm ve bayonet forceplerle burun deliklerine yerleştirilir. Gazlı bezler nazal mukoza ile 5-10 dakika temas edecek şekilde tutulur. İçinde 1:200,000 epinefrin içeren % 0.5 Xylocaine submukozal enjekte edilir. 25 numara iğne ile 10-20 ml solusyon önce gingiva üstüne daha sonra nazal septumun inferior parçası boyunca ve en son nazal septumun lateral bölümlerine infiltre edilir. Nazal mukozayı kartilaj septumdan solusyon enjeksiyonuyla ayırmak için bilinçli bir çaba gösterilmelidir. Küçük L şeklinde mukoza insizyonu ile girilerek vertikal insizyonla kemik ve kartilajinöz septum bileşkesinin posterioruna ve paraleline daha sonra anteriora maksilla kartilajinöz septum yapışma yerine paralel gidilir. Kartilaj septumun kemik septumla birleşmine doğru diseksiyonla nazal mukoza kaldırılır. Burada vertikal insizyonla etmoidin perpendiküler plate’in her iki tarafında bilateral posterior submukozal tüneller oluşturulur. Kartilajinöz septum ile maxillanın artikülasyonu ondan sonra rahatça diseke edilir ve karşı tarafın üzerine inferior mukozal tünel kaldırılmaya çalışılır, böylece inferior mukozal yırtıklar oluşturmadan kartilajinöz septum laterale doğru yerinden çıkarılabilir. Etmoidin perpendiküler plate’inin her iki tarafına nazal spekulum yerleştirilerek sabitlenebilir ve sfenoid sinüsün ön yüzü ortaya konulur. Eğer burun delikleri standart spekulum ile uyumlu olamayacak kadar küçük ise alar ring içinde hemitransfiksiyon insizyonunun inferior uzatılması sıklıkla exposure için yeterlidir. Eğer burun küçük yada daha geniş exposure gerekli ise, genellikle sağ inferior ala boyunca alar insizyon yapılır. Alarotomi mutlaka plastik teknik ile kapatılmalıdır. Bazı hastalarda özellikle çocuklarda ve daha önce nazal, septal yada transsfenoidal cerrahi geçirmiş hastalarda, endonazal septal pushover teknik denilen alternatif endonazal yakalaşım kallanılır. Anterior nazal tünel yaratmak için submukozal insizyon yerine burun deliğinden girilerek, maxiller ridge üstündeki septumun yerleşiminin temelinde nazal septumun lateral mukoz membranında insizyon yapılır. İnsizyon kartilajinöz ve kemik septum birleşim yerine yada bu kemik öceden çıkarılmış ise sfenoidin ön yüzüne taşınır. Nazal septum dikkatlice disartiküle edilir, karşı taraf inferior tünel geliştirilir ve mukoz membrana bitişik iki yaprakla birlikte septum etmoidin perpendiküler plate’i ve sfenoidin ön yüzünü ortaya koymak için laterale aksettirilir. Bu hızlı metod standart submukozal yaklaşım kadar zarif olmayabilir ama konvansiyonel yaklaşımın zor olduğu durumlarda oldukça efektif olabilir. 55 2.12.1.2. Endoskopik Yaklaşım Bu yaklaşımda tek görüntüleme aracı olarak yada operasyon mikroskobuna ek olarak düz ve açılı endoskoplar kullanılır. Endoskop kullanımı cerrahın sol tarafına masaya konulan endoskop tutucu ile daha efektif olabilir, cerrahın elleri boş kalır. Ek bir Mayo standı cerrahın sol tarafına yerleştirilerek endoskop tablasına destek sağlanır, fiberoptik looplar ve kamera kordonu bu alanda korunur. Sellaya birkaç endoskopik yaklaşım kullanılır(83). Standart endonazal submukozal varyasyonlarını içerirler transseptal ve ve submukozal transetmoidal diseksiyondan yaklaşımların kaçınılan endoskopik direkt endonazal sfenoidotomi yaklaşımında kullanılırlar(84). Direkt endonazal sfenoidotomi yaklaşımı Jho ile popülarize olmuştur, sfenoetmoidal reses düzeyinde sfenoid rostrum üstünde küçük mukozal insizyonla direkt anterior sfenoidotomi yapmak için kullanılır. Endonazal landmark, orta turbinate ile nazal septum arasındaki mesafedir. Jho tutarlı anatomik landmarkı orta turbinate’in alt sınırı olarak vurgulamıştır, bu sınır cerrahı sfenoid sinüs içindeki sellar döşemenin yaklaşık 1 cm aşağısındaki alana götürür. Endoskop genellikle sol nostrile konulur ve orta tirbunate duvarı boyunca ilerletilerek sfenoid anterior duvarına kadar uzatılır. Künt diseksiyon aleti ile sfenoid ostium açılır. Sfenoid anterior duvarı açılı punç ile genişçe açılır. Posterior nasal septumun küçük bir segmenti eksposure’a yardımcı olması için genellikle rezeke edilir. Arteryal kanama inferolateral bölümlerdeki sfenoidotomi sırasında sfenopalatin arterin zedelenmesiyle oluşabilir. Monopolar veya bipolar emici koter bu durumda kullanılabilir.Endoskop daha sonra masadaki endoskop tutucuya bağlanarak sol sfeinodotomi defektine koyulur. Endoskop şaftı burnun içine yerleştirilmiş plastik tüp içinden içeri sokup çıkarılabilir, böylelikle çevredeki mukozaya zarar vermez. Sağda küçük kendinden durabilen nasal spekulum kullanılabilir. Alternatif olarak tüm manüplasyonlar tek bir nostrilden yapılabilir. Sellar duranın ortaya konulması standart transsfenoidal cerrahideki gibidir. Endoskopik teknik savunucuları bu tekniğin süperior ve panaromik intrasellar görüntüleme, daha az travmatik, postopertaif nazal tamponlardan kurtulma ve daha kısa hastanede kalış avantajlarını vurgularlar. Her ne kadar ilk sonuçlar cesaret verici olsa da bu yaklaşımın standart mikrocerrahi yaklaşıma göre yararları tartışmalıdır (Şekil 2.8). 56 Şekil 2.8: Anterior sfenoidotomi tamamlanınca panaromik endoskopik görüntü (solda) ve şematik çizimi (sağda). Klival indentasyon (cl), karotid arterin kemikteki protuberansları (c), sella (s), kavernöz sinüsler (cs), tüberkülüm sella (ts), optik protüberanslar (o). 2.12.1.3. Sublabial Yaklaşım Her ne kadar en sık kullanılmış koridor olsa da artık bu yaklaşım sadece endonasal eksposure yetersizliğinde kullanılır. Bu anterior kranial taban prosedürleri, küçük nazal açıklığı olan hastalar, standart spekulum konulamayan pediatrik hastalarda tercih edilir. Yine endonasal yaklaşımla yeterince görülemeyen geniş tümörlerde özellikle kavernöz sinüs içine lateral uzanım gösteren veya klivus geniş yayılımı olan hastalarda kullanılır. Büyütme altında üst dudak retrakte edilir ve insizyon buccogingival birleşimde bir kanin dişten diğerine yapılır. Piriform aperturun inferior sınırı ortaya çıkana kadar maxiller ridge ve anterior nazal dikenden mukozayı dikkatlice kaldırmak için subperiostal diseksiyon kullanılır. Eğri disektörler kullanılarak ve lateral sınırın medialinden çalışarak, sert damağın süperior yüzeyinden mukoza diseksiyonu ile iki inferior nazal tünel yaratılır. Keskin diseksiyonla sol anterior tünel ve sol inferior tüneller birleştirilir ve nazal septumun sol tarafının bütünü etmoidin perpendiküler plate’inin gerisinde sergilenir. Nazal septumun bazalinin sol tarafı boyunca künt diseksiyon yapılır, nazal septumun kartilajinöz kısmı disloke edilir ve sağa yansıtılır. Kemik septumun sağ tarafı boyunca sağ posterior mukozal tünel geliştirilir. Bu noktada transsfenoidal retraktör yerleştirilir. Retraktör yerleştirildikten sonra vomer karina şeklindeki görüntüsüyle kolaylıkla ayırt edilebilir. Nasal spine dikkatlice korunmalıdır çünkü nasal spine ve kesici dişler anterior orta hattı gösterir. Yaklaşımı sağdan yapma eğilimi genellikle sola kaymayla sonuçlanır. Vomerin orta omurgasını ve sfenoidin rostrumunun superior yüzeyini tanımak kritiktir. 57 2.12.1.4. Sfenoidotomi ve Sellar Giriş Sfenoid sinüs anterior yüzeyine ulaşıldıktan sonra videofloroskopi yada nöronavigatör final pozisyon için gerekli ayarlamayı yapmak ve retraktör bacaklarının yörüngesini ayarlamak için kullanılır. Orta hat oryantasyonu bu aşamada çok önemlidir ve sfenoid bölgenin tomografi imajları, kemik anatomonin betimlenmesi ve sfenoidal giriş planının yapılmasında son derece yardımcıdır. Operasyon sahasındaki kemik septum kısımları LillieKoeffler aleti yada Ferris Smith punchla rezeke edilmelidir. Herhangi bir rezeke kartilaj ve kemik kapatma sırasında kullanabilmek için saklanmalıdır. Tecrübeli cerrahlar için nazal spine anterior olarak major engel teşkil etmez,kozmetik açıdan bu yapıyı muhafaza etmek tercih edilir. Sfenoid retraktörün pozisyonu ile vomerin karinası ve sfenoidin ön yüzü görülür. Sırtın her iki tarafında sfenoid sinüsün ostia’sı tesbit edilebilir. Operasyon mikroskobuyla sfenoidin anterior duvarı açılır ve sfenoid sinüse girince exposure genişletilir. Sinüs içindeki mukoza cup forseple rezeke edilir. Mukozanın rezeksiyonu kanamanın ve postoperatif mukosel formasyonu riskinin azalmasına yardımcıdır. Bütün internal kemik landmarkların açık görülmesiyle cerrah karotid arterlerin posizyonunun uyumu, sellar döşeme, anterior fossa döşemesi ve klivusla yeniden oryante olur. Gerçek zamanlı floroskopik imajlarla operatif anatomi arasında ilişki kurulur ve uygun orta hat yörüngenin devam ettirilmesi sağlanır. Sellar taban açıkça görülebilir olmalıdır. Bazı tümörlerde sellar döşeme erodedir yada olağanüstü incedir ve keskin olmayan hook ile kırılabilir. Sellanın tabanı kalınsa küçük bir chisel kemiği çıkarmak için kullanılabilir. Rekürrens ortamında sellar döşemenin görüntüsü oldukça değişik olabilir. Tamamen skar dokusundan oluşan ve sfenoid sinüsün içinde skar dokusunun devamlılığıyla karşılaşılan zor vakalar olabileceği gibi bazı vakalarda sellar döşeme yeniden oluşarak daha önce operasyon geçirmemiş gibi görünebilir. Sellar döşemeye girildikten sonra Kerrison tip punch ile açıklık genişletilir. Yeterli kemik exposure transsfenoidal yaklaşımın başarısında, özellikle büyük tümörlerle ilişkililerde çok önemlidir. Sella tabanı genişce açılmalı, böylelikle sağ ve sol kavernöz sinüslerin anterior sınırı ve superior kavernöz sinüsün inferior sınırı ortaya konmalıdır. Rekürrent tümörlerde geniş kemik açılımı, dokunulmamış duranın ortaya çıkmasına müsaade edebilir. Bu dura ile skar dokusu arasındaki planın tesbitinde oldukça yardımcıdır. İnvazif tümör durayı erode edebilir ama birçok vakada dura intaktdır. Mikroskop objektif mesafesi 350-375mm’e ayarlanır ve x 12.5 büyütme yapılır, böylelikle sella tüm görüntü alanını doldurur. Bu fokal uzunluk hem eller hem de araçlar için 58 yeterli çalışma alanı sağlar. Dura tamamen mavi ve çok ince görünebilir, bir kist varlığının olasılığını yada bir empty sellayı işaret eder. Dura açılmadan önce karotis arterlerin pozisyonu imaj çalışmalarında yeniden değerlendirilmelidir. Bazı kistik pitüiter adenomlarda uzun iğneyle boşaltma yapılması yardımcı manevradır ve dura açılmadan önce kist içeriği değerlendirilmelidir. Dural açılış bölgesi seçilir, koterize edilir, haç şeklinde insizyon yapılır veya dural pencere oluşturulur. Unutulmamalıdır ki sellar dura iki tabakadır ve arasında yapılan diseksiyon kanamaya neden olabilir; özellikle mikroadenomlu ve Cushing hastalığı olanlarda. İnterkavernöz sinüs nadiren bir engel olarak sayılabilir ki transvers olarak sellayı ikiye ayırır. Bu durumda dural açılmayla birlikte ani kanama olabilir, prosedürün geri kalanına mani olabilir. Her ne kadar ufak açma bir seçenek olsa da bu da tüm tümörün alınmasını zorlaştırır. Bunun yerine dura genişce açılmalıdır. 2.12.1.5. Tümör Çıkarılması: Tümörü çıkarmaya kalkışmadan right angle disektörle dura etrafındaki sınır yoklanır. Bu manevrayla tümör etraf duradan sıyrılır, mobilize edilir. Bu tümör çıkarılmaya çalışılırken yapılırsa çok zor olur. Makroadenomların bölümleri sırayla çıkarılmalıdır. Genel olarak cerrah superior bölümden önce inferior ve lateral bölümü çıkarır. Bu tümörün suprasellar bölümünün aşağı düşerek ortaya çıkmasına neden olur. Tercihen 45 derece açılı halka küret kullanılmalıdır. Laboratuar analizi için alınabildiği kadar tümör alınmalıdır. Santral ve superior bölümlerinin alınmaya başlanmasıyla diyafragma erkenden ameliyat alanına doğabilir, geri kalan tümörün görünmesini engeller, disseksiyonu zorlaştırır ve CSF kaçağına sebep olma şansını arttırır. Tümörün lateral bölümlerinin alınması, özellikle kavernöz sinüsün içine girenlerin alınması muhakkak yumuşak olarak künt uçlu küret ile yapılmalı ve karotid arter ve kraniyal sinirler korunmalıdır. Bu teknik tecrübe ile elde edilir. Lezyon nispeten serbest hale gelinceye kadar süperior diseksiyon geciktirilmelidir, böylece pitüiter stalk travması ve hipotalamusa travmanın sekonder yayılımı minimalize edilir. Her ne kadar tümörün intrasellar bölümünün alınması suprasellar uzanımının görüntüye prolapsına neden olsa da 10ml hava veya salin lumbar kateter ile enjekte edilerek geri kalan suprasellar bölümün sellanın içine geçmesine olanak sağlanır. Eğer lomber dren mevcut değilse valsalva manevrası genelde yeterli olur. Alternatif olarak bilateral juguler ven kompresyonu yapılabilir. Eğer tümör hala inmemişse ring küret intrakranial alanda ihtiyatla kullanılabilir, ancak sadece direkt floroskobik kontrol altında kullanılmalıdır. Rezeksiyondan sonra diafragma genellikle prolabe olur ve genellikle komplet rezeksiyonu gösterir. İçinde hava bulunan genişlemiş suprasellar sistern 59 videofloroskopi ile bakılarak tümörün tam çıkarıldığından emin olunabilir. Tümör çıkarıldıktan sonra hemostaz gelfoam ve pamuklu tamponlar ile sağlanır. Tüm vakalarda normal pitüiter dokunun korunmasına çalışılmalıdır. Büyük diffüz adenomda normal glandüler doku genellikle sellar duvarın karşı süperolateralinde konumlanmış ince bir membran gibi görünür. Turuncu-sarı renkteki gland sağlam yapısıyla birlikte gri renkte tipik hassas granüler yapısıyla tümörden ayırt edilir. Kuşkulanılan glandüler kalıntıdan biopsi alınabilir. Mikroadenomların çoğu dura açıldığında doğrudan görülemediğinden farklı bir cerrahi strateji gerektirir. Normal glanddan itibaren sistematik aranır. Transvers glandüler insizyonla başlanır, bunu subdural diseksiyon ve lateral kanatların mobilizasyonu izler. Glandda insizyon yeterli derinliğe ulaşmışsa Hardy disektörüyle lateral basınç genellikle mikroadenomun operasyon sahasına herniasyonuna neden olur, lokalizasyon böylece belirlenebilir. Kavitenin içine girilerek küçük ring küret ve cup forcep kullanılarak total çıkarılır. Bütün şüpheli dokular çıkarılır ve biopsi elde edilir. 2.12.1.6. Rekonstrüksiyon ve Kapama: Tümör çıkarıldıktan sonraki basamak hemostazdır. Endoskopik, endonasal veya sublabial transsfenoidal yaklaşımların dar koridoru nedeni ile aşırı kanama operasyon süresini çok uzatır, olayı zorlaştırır, hem tümör rezeksiyonunu hem de normal pitüiter bezin tanınmasını engeller ve bazen de çok nadir olarak operasyonu sonlandırır. Transsfenoidal pitüiter cerrahide bilinen hemostaz yöntemleri cerrahi alanın farklılığından dolayı modifiye edilmiştir. Dar yaklaşım nedeniyle bipolar koter kullanımı kısıtlıdır. Bonewax kemik sfenoid ve sellar sınırlarda kullanılırken gelfoam tümör yatağında kullanılır. Bu tekniklere rağmen ısrarlı kanama olabilir. Yeni ve kuvvetli hemostatik ajan olan Floseal,steril jelatin matriks ve trombin komponent karışımıdır, son zamanlarda bazı cerrahlarca tercih edilmektedir. Bazı cerrahlar CSF kaçağı olan hastalarda kapatmada fibrin glue kullanırlar. Abdomen sağ alt kadrandan alınan yağ ile sella doldurulur. Yağ kloramfenikol solusyonunda ıslatılır, uygun şekilde kesilir ve sellanın içine yerleştirilir. Nasal septumdan alınan kemik ve kartilaj sellar tabanın rekonstrüksiyonu için kullanılır. Bu rekonstrüksiyon prosedürü önemlidir çünkü ilerdeki reeksplorasyonu sağlar ve semptomatik sekonder boş sella sendromunu engeller (Şekil 2.9). 60 Şekil 2.9: Sella ve sifenoid sinüsün rekontrüksiyonu Tüm hastalarda postop su ve elektrolit dengesi monitorize edilmelidir. Postoperatif dönemde çeşitli derecelerde diürezis görülür, ama bu diabetus insipidus tanısını yada vazopressin ihtiyacı gerekliliğini göstermez. Bu durum hızlı bir diürezis eşlik eden, serum sodyum ve serum yada idrar osmolaritesinde karakteristik değişiklikle kendini gösteren gerçek diabet insipidustan ayırt edilmelidir. Diabetus insipidus olüştuğunda genellikle geçicidir. Eksojen stres steroid seviyelerini postoperatif ilk günün başlangıcında hızla azaltır. Pitüiter adrenal aks fonksiyonu hakkında şüphe varsa fizyolojik doz (20 mg/g hidrokortizon) steroid replasmanı endokrin testler yapılana kadar verilmelidir. Profilaktik antibiotik nazal tampon çıkarılana kadar verilir. Komplikasyon görülmeyen hastalar için hastanede kalış süresi 2-4 gündür. Cerrahiden sonra 6. haftada hastaya endokrin testler tekrarlanır. Yaklaşık 3 ay sonra gadoliniumlu MR görüntüleme yapılır. 2.12.1.7. Komplikasyonlar Transkranial yaklaşımla karşılaştırıldığında görülebilir skar dokusu olmaksızın, düşük mortalite ve morbiditesi, düşük komplikasyon oranı ile transsfenoidal cerrahi hastalarda büyük oranda tolere edilir. Çeşitli retrospektif kümülatif serilerde, operatif mortalite oranı % 0.5 ve major morbidite oranı % 2.2 olarak belirlenmiştir(85). Operasyona ait ölümler genellikle intrakranial kanama, hipotalamik hasar yada CSF fistülü sonucunda gelişen menenjitin sonucudur. Transsfenoidal yaklaşımın komplikasyonları: 1- İnfeksiyon; menenjit, sellar apse, intrakranial apse, sinüzit, yara enfeksiyonu 2- CSF rinore; CSF kaçağı veya pnömosefali 3- Hipotalamik hasar; direkt yaralanma, yaralanmaya sekonder infarkt veya kanama semptomatik SIADH 61 4- Pitüiter; diabetes insipidus (genellikle geçici), hipopitüitarizm, sellar pnömatosel 5- Kranial sinir hasarı; optik sinir travması, optik sinir infarktı, optik sinirin hematom ile kompresyonu, optik sinirin empty sella içine herniasyonu, 3. kranial sinir felci, 6. kranial sinir felci 6- Vasküler; kanama (intraoperatif yada postoperatif), vasküler hasar veya oklüzyon SAH veya spazm, travmatik anevrizma, karotid kavernöz fistül, venöz hava embolisi 7- Maxillofasial; nazal septal perforasyon, cribriform plate fraktürü, maxiller fraktür, palatal ayrılma, burun deformitesi, mukosel, dental uyuşukluk, orbita duvar fraktürü 8- Çeşitli; hidrosefali, hemiparezi, quadriparezi, anosmi, postoperatif nöbet, postoperatif pisikoz, narkolepsi, hepatit Hipotalamus hasarı direkt cerrahi yaralanma ile hemoraji veya iskeminin sonucu olabilir. Klinik özellikleri ölüm, koma, DI, hafıza kaybı ve vejetatif değişiklikleri içerir. Önceden kraniotomi yapılmış yada radyasyon tedavisi almış hastalarda sık görülürler(86). Optik sinir yada kiazma hasarı, direkt cerrahi travma, hemoraji veya iskeminin sonucunda olabilir. Transsfenoidal retraktörlerin agresif açılması ve yanlış yerleştirilmesiyle kemik yapıların fraktürleri sonucunda optik sinir hasarı oluşabilir. Daha öce geçirilmiş kranial cerrahi ve radyasyon tedavisi sonucunda adhezyonlu hastalarda görülmesi daha olasıdır(86). Cerrahi anatominin tayini, dikkatli ve nazik teknik, efektif floroskopi kullanımı bu komplikasyonlardan uzaklaştırır. Her ne kadar nadir görülse de vasküler hasar bu prosedüre eşlik eden operatif mortalitenin ana kaynağıdır(87). Hemen hemen her transsfenoidal serisi en az bir genellikle fatal arteriyel hasar içerir. Karotidin intrakavernöz parçası hasar oluşmasına çok açıktır, bunu Willis dolaşımının diğer komponentleri takip eder. Tümörün tamamen arteriyel yapılara yapışık olmasıyla laserasyon, perforasyon yada spazm veya intraluminal trombozis gelişmesiyle hasar meydana gelebilir. Bu hasarın sonucunda intrakranial kanama, trombotik stroke, embolik stroke, false anevrizma yada karotikokavernöz fistül gelişir. Vasküler hasardan şüpheleniliyorsa kanama konrolünde tampon kullanılmalı ve acil postoperatif anjiogram elde edilmelidir. Tümör kapsülünün agresif traksiyonundan kaçınılarak, nazik teknikle ve orta hattan sapılmaması ile bu komplikasyonlardan kaçınılır. 62 Transsfenoidal cerrahi ile ilişkili birçok serinin komplikasyonları arasında CSF rinore ve menenjit vardır. Genellikle incelmiş sellar diafragmanın yapışık tümör nedeniyle direkt veya traksiyonla kesilmesi sonucunda oluşur. Sellanın dikkatli kapatılması çok önemlidir. Postoperatif CSF kaçağı genellikle nazal tampon çıkarıldığında belli olur. Bu durumda hemen transsfenoidal yolla yeniden açarak kaçağı belirlemek ve yeniden kapatmak en iyi yaklaşımdır. CSF fistülü erken postoperatif dönemde görülmeyebilir. Pitüiter tümörler oldukça düzenli bir kavernöz sinüs ihtiva ederler. Bazı vakalarda tümör sadece sinüsün medial duvarını invaze ederken, oldukça invazif tümörler sinüsün küçük boşluklarına invazyon gösterebilirler. Karotid arter ve 6. kranial sinir manevralarda hasara en açık durumdadırlar, 3. ve 4. kranial sinir daha az hasar görürler. Hassas teknik, anatomik yapıların iyi görülmesi, Gelfoam ve tamponla tam hemostaz bu komplikasyonlardan uzaklaştırır. Birçok durumda mevcut pitüiter fonksiyon genellikle korunur. Mikroadenomlar için pitüiter fonksiyon kaybı bir çalışmada vakaların yaklaşık % 3’ünde tesbit edilmiştir. Makroadenomlarda % 95’den çok vakada anterior pitüiter fonksiyon korunabilmiştir. Preoperatif endokrin defisit tesbit edilen hastaların sadece % 16’sında parsiyel yada komplet onarım başarılmıştır. Hastaların üçte birinde geçici diabetus insipidus görülürken, hastaların % 3’ünde kalıcı posterior pitüiter yetmezlik tesbit edilmiştir(88). Tekrar operasyon geçirmiş veya kraniotomi yapılan hastaların çoğunda ve sıklıkla postoperatif endokrin defisit eğilimi vardır. Beyin sapı hasarı klivusun bozulması yada büyük tümörün klivusu erode etmesiyle yanlış yönelim sonucunda oluşur. Retraktörün tedbirsiz kullanımı sert damak veya cribriform plate’in ayrılmasına yada fraktürüne neden olur. Cribriform plate’in kırılması rinore kaynağını oluşturur. Postoperatif periyotta sifenoid sinüs mukozası enfekte olabilir, febril sinüzite neden olabilir ve sonunda mukosel gelişir. Nazal kısmın yetersiz hemostazı yara yüzeyinden kanamaya ve şişliğe neden olabilir. Nazal septum, nazal spine ve nazal mukozada yanlış teknik, kozmetik ve fonksiyonel olarak üzücü eksternal nazal deformiteyle sonuçlanabilir. Nazal mukozanın sinir sonlanmasındaki hasar koku alma duyusunun kaybına neden olabilir. Bazal piriform açıklığın aşırı büyütülmesi alveolar sinirler ve damarların hasarına neden olarak dişeti ve dişlerde canlılık kaybı ve uyuşmayla sonuçlanır. Pitüiter tümörlerde reoperasyon oldukça yüksek komplikasyon oranı taşır(89). Yeniden transsfenoidal cerrahi ile tedavi edilen 158 hastalık bir çalışmada operatif mortalite oranı % 2.5 ve yeni komplikasyon oranı % 29 olarak tesbit edilmiştir(86). Birinci yaklaşımı 63 trankranial prosedür olan hasların önemli bir çoğunluğunda operatif komplikasyon oldukça sıktır. İlk transsfenoidal yaklaşım yapılmış hastalarda skar, yapışıklık ve anatomik yapıların bozulması komplikasyonlara yatkınlaştırır. Daha önce radyasyon tedavisi veya medikal tedavi alanlarda tümörde fibrotik değişikliklere neden olması beklenir. 2.12.2. Transkranial Yaklaşımlar Pitüiter gland ve sellar bölgenin cerrahi tedavisinde günümüzde üç transkranial yaklaşım kullanılmaktadır. Bu yaklaşımlar subfrontal, pterional ve subtemporal yaklaşımdır. Transsfenoidal yaklaşım pitüiter adenomlar için ilk tecih olmasına rağmen transsfenoidal yaklaşımın kontrendike olduğu durumlarda transkranial yaklaşım tercih edilir. 2.12.2.1. Subfrontal Yaklaşım: Yüzyılın başında Krause tarafından tasarlanmıştır ve daha sonra Frazier tarafından modifiye edilmiştir. Subfrontal yaklaşımın orta hat subfrontal yaklaşım ve oblik subfrontal yaklaşım olmak üzere iki varyantı vardır. Orta hat subfrontal yaklaşım, hipofizektominin performansı için 1950’lerde Ray tarafından popülize edildi. Bu yaklaşımın temel avantajı cerrahın optik sinirler arasında kolaylıkla çalışabilmesi ve pitüiter stalk ile karotis arterlerini kolaylıkla identifiye edebilmesidir. Burada frontal sinüslerin idaresi kolaydır ve prefikse kiazma major bir problem değildir. Orta hat subfrontal yaklaşımın ana dezavantajı beynin ağır retraksiyonunu gerektirmesidir. Sellar bölgeye ulaşım için inferior frontal lobun en medial parçasının olfaktör çukurdan yukarıya doğru retrakte edilmesi gerekir. Oblik subfrontal yaklaşımda tek fark yaklaşımın orta hat boyunca değil de orbitanın çatısı üzerinde olmasıdır. Bu da frontal lobun daha az retrakte edilmesini gerektirir ve anozmi ile sonuçlanabilecek karşı taraf olfaktör traktusun gerilme riskini azaltır. Dezavantajı ise sella kavitesinin daha az ulaşılabilir olması ve cerrahın sağ optik sinir üzerinde çalışmasını gerektirmesidir. 2.12.2.2. Pterional Yaklaşım: Pterional yaklaşım ilk kez Adson tarafından tarif edilmiş olup, halen en çok kullanılan yaklaşım yoludur. Unilateral deri insizyonu ile lateral olarak frontotemporal kemik kaldırılır. Sfenoid kemiğin büyük kanadı orbita meningeal arter sınırı belli olana kadar drille alınır. Dura açıldıktan sonra silvian fissür disseke edilir. Sfenoid kemiğin posterior kanadı boyunca karotis artere, kiazmaya ve adenoma kolayca yaklaşma olanağı sağlar. Bu yaklaşımın avantajı olfaktör sinirin kesilmemesi ve frontal lobun daha az elevasyonudur. 64 2.12.2.3. Subtemporal Yaklaşım: Paramedian subfrontal prosedüre bir alternatif teşkil edecek şekilde Sir Victor Horsley subtemporal yaklaşımı tanımlamışsa da bu yaklaşım ilk kez Caton ve Paul tarafından kullanılmış ancak tümöre ulaşmak mümkün olamamıştır. Subtemporal yaklaşımda temporal kraniektomi yapılır. Dura açılır ve temporal lob süperiora retrakte edilerek, sellar bölgeye ulaşım sağlanır. Herne kadar bu yaklaşım retrokiazmatik lezyonlar için faydalı olabilirse de dezavantajları oldukça fazladır. Temporal lobun ağır retraksiyonu gerekir ve prepontin sisternadaki yapılar zorlukla görülür. Cerrah ipsilateral posterior serebral ve süperior serebellar arterleri yeterince iyi görebilir. Ancak karşı taraftaki eş değerlerini ve karşı 3. kranial siniri görmek imkansızdır. Aynı zamanda ipsilateral 3. ve 4. kranial sinirler yaklaşım yolu üzerindedir ve bu yüzden yaralanmaya meyillidirler. 2.12.2.4. Komplikasyonlar Subfrontal yaklaşımın temel operatif komplikasyonu, aşırı beyin retraksiyonundan kaynaklanan frontal lobda postoperatif ödem oluşumudur. Ancak bundan sakınılabilir. Diğer önlenebilir komplikasyonlar; optik sinir, 3. kranial sinir ve serebral arterlerin yaralanmasıdır. Gerilmiş yada yaralanmış bir optik sinir asla manipüle edilmemelidir, aksi halde görme kaybı riski artar. Arter yaralanmasının nedeni cerrahın arterleri tanımasındaki hatasıdır. Anterior serebral ve diğer arterler bir meningiom içinde gömülmüş yada o kadar fazla gerilmiş ve distorsiyona uğramış olabilir ki tümör damarı olarak algılanabilirler.tümör içindeki herhangi bir arter sadece dokusunu besleyen bir arter olduğu kesinlikle teyit edilinceye kadar korunmalıdır. Anozmi subfrontal cerrahide bariz risktir. Sağ taraftaki olfaktör traktus sıklıkla bölünür. 65 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmada 1995-1999 yılları arasında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroşirürji Kliniğinde hipofiz adenomu nedeniyle opere edilen 33 olgu, 1999-2004 yılları arasında Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroşirurji Kliniğinde hipofiz adenomu nedeniyle aynı cerrah tarafından endonazal transsfenoidal yaklaşımla opere edilen 89 olgu çalışmaya alınmış ve endonazal transsfenoidal yönetimin etkinliği ve sonuçları araştırılmıştır. Taksim Hastanesi Nöroşirurji Kliniğinde opere edilen hastalar arşivden taranmış ve tüm hastalara mektup ve telefonla ulaşılarak son kontrolleri yapılmıştır. Hastaların 32’sine ulaşılamamıştır. Hastaların seçiminde yaş ve cinsiyet ayrımı gözetmeksizin, sellar ve parasellar yapılardaki tümörlerde hastaların hastalıkları ile ilgili hikayeleri alındı, tam olarak fizik ve nörolojik muayanaleri yapıldı. Bu muayenelerde özellikle spesifik olarak başağrısı, vizyon kaybı, menstrüel siklus bozuklukları, galaktore, impotans, infertilite ve endokrinolojik bozukluklarla ilgili bulgu ve semptomların olup olmadığı not edildi. Endokrinolojik değerlendirmede tüm vakalarda anterior pitüiter fonksiyonla ilgili veriler preoperatif ve postoperatif 6 hafta içinde elde edildi. Değişik zaman aralıklarında endokrinolojik testler tekrarlandı. Bu değerlendirmede hipofizer patolojilerde rutin olarak istenen endokrin hormonlar için bir profil oluşturuldu. Sabah 08:00 kortizolü, PRL, TSH, T3, T4, GH, IGF1, LH, seks steroidleri ve açlık kan şekeri rutin olarak istendi ve incelendi. Gerek duyulduğunda posterior hipofiz ile ilgili testler ile diğer özellik arz eden Cushing ve akromegalide daha ileri incelemeler yapıldı. Nöroradyolojik değerlendirmelerde, tüm hastalarda rutin direkt sella grafileri elde edildi. Hastaların 28’ine CT ve tümüne MR tetkiki yapıldı. Mikroadenomlu ve nörolojik muayenesi normal olan hastalarda görme keskinliği ve görme alanı verileri elde edilmedi. Optik sinirlere ve kiazmaya bası bulguları olanlarda ve tüm makroadenom hastalarında preoperatif ve postoperatif göz kliniğinde vizyon ve görme alanı tetkikleri yaptırıldı ve sonuçlar değerlendirildi. Cerrahi prosedür olarak tüm hastalara standart endonazal transsfenoidal girişimi uygulandı. 122 olguda 3 hastaya ilave transkranial operasyon yapıldı. Hastaların endokrin profillerine göre endokrin kliniğiyle birlikte takip ve tedavileri yapıldı. Operasyon esnasında 66 elde edilen doku numunelerinin standart histopatolojik incelemeler ve immünhistokimyasal yöntemlerle patolojisi değerlendirildi. Hastalara ameliyat öncesi gece 5 mg oral Diazepam ve 8 mg deksametazon yaptırıldı. Ameliyattan ortalama 45 dakika önce 0,5 mg Atropin+ 1μg/kg Fentanyl ile premedikasyon yapıldı. Profilaktik antibiyotik olarak 1g Seftriakson verildi. EKG, SpO₂, EtCO₂ ve non-invaziv arteriel basınç monitorizasyonunu takiben indüksiyonla 5-7 mg/kg Thiopenton ve 0,5 mg/kg Atrakuryum kullanılarak olgulara endotrakeal tüp yerleşleştirilerek, ağzın sol tarafına sabitlendi. Bronşial aspirasyonu engellemek için ıslak gazlar orofarinks kavitesine yerleştirildi. İnvaziv arteriel basınç ve sağ subklavian vene santral venöz kateter yerleştirildikten ve monitorizasyon tamamlandıktan sonra 15 dakika içinde hastaya pozisyon verildi. Hastanın sağ omuzu masanın sağ üst köşesine gelecek şekilde hasta yarı oturur pozisyonda oturtuldu. Çivili başlık yerleştirilmeden önce 2 μg/kg Fentanyl yapılarak ağrı duyması engellendi. Çivili başlık yerleştirildikten sonra baş horizontal planda 15 derece fleksiyonda, sol kulak sol omuza hafifçe yatırılarak fixe edildi. Daha sonra her iki burun deliği, burun ve hastanın yüzü antiseptik solüsyonla temizlendi. Ayrıca yağ grefti almak için sağ alt periumblikal bölge antiseptik solüsyonla temizlendi ve hasta örtüldü. Mikroskop altında 25 nolu Dental iğne ile nazal mukoza, posterior septum ve anterior sfenoid duvara submukozal % 5 Lidokain ve 1/200000 karışımı infiltre edildi. Böylece mukozanın kolay diseksiyonu ve kanamanın azalması sağlandı. Sağ burun deliğinden girilerek hemitransfiksiyon insizyonu yapıldı. Kartilaj septumun kemik septumla birleşmine doğru diseksiyonla nazal mukoza kaldırıldı. Kartilaj septum kemikten lukse edilip, laterale ekarte edildi. Burada vertikal insizyonla etmoidin perpendiküler plate’in her iki tarafında bilateral posterior submukozal tüneller oluşturuldu. Etmoidin perpendiküler plate’inin her iki tarafına nazal spekulum yerleştirildi ve kemik septum ortaya konularak diseke edildi. Vomerin anterior kenarı ve etmoid kemiğin perpendiküler laminası Ferris Smith punchla rezeke edilerek sfenoid sinüs rostrumuna ulaşıldı. Herhangi bir rezeke kartilaj ve kemik kapatma sırasında kullanabilmek için saklandı. Sfenoid retraktörün pozisyonu ile vomerin karinası ve sfenoidin ön yüzü görüldü. Sırtın her iki tarafında sfenoid sinüsün ostiumu tesbit edildi. Operasyon mikroskobuyla sfenoidin anterior duvarı açıldı ve sfenoid sinüse girince exposure genişletildi. Sinüs mukozası rezeke edildi, sellar taban görüldü. X Ray cihazıyla spekulum yörüngesi ve sella tabanı görüntüsü elde edildi. Yeterli tecrübe edinildikten sonra X Ray cihazına olan ihtiyaç azaldı. Punch ve ronjorlerle sella tabanı açılarak genişletildi. Dura 11 nolu bistüri ile kare veya H şeklinde insizyonla açıldı. Tümör dokusundan biopsi örneği alınarak tümör mikroadenom veya makroadenom olmasına göre prosedüre uygun boşaltıldı. Tümör yatağına alınan yağ grefti konularak, sella tabanı alınan kıkırdak septalar ve kemik ile 67 rekonstrükte edildi. Sfenoid sinüs içine yağ grefti konularak nazal septum mukozası kapatıldı. Her iki burun deliğine Merosel antibiyotikli pomatlar sürülerek yerleştirildi. Ameliyat süresi yaklaşık 50 dakika idi. Hastalar postoperatif yoğun bakıma alındılar, erken dönemde nörolojik muayene ve vizyon değerlendirildi. Vital bulgular, aldığı-çıkardığı sıvı takibi saatlik yapıldı. Eğer saatlik idrar çıkışı iki saat üst üste 500 ml’den yüksek ve idrar dansitesi 1005’in altındaysa Minirin (DDAVP) sprey yada diğer formları hastaya kullanıldı. Serum osmolaritesi, serum sodyum konsantrasyonu ve elektrolit değerleri günlük elde edildi. Postop 1.gün hormon profili elde edildi. Profilaktik olarak başlanan Seftriakson 1g 2x1olarak tamponaların çıkış gününe kadar kullanıldı. Hastaya preoperatif başlanan 8 mg Dexametazon azaltılarak üç günde kesildi. Postop 6. saatten itibaren beslenmesine izin verildi. Foley kateteri postop 2. günde çıkarıldı. Hastalar postop 2.gün mobilize edildi. Nazal tamponlardan soldaki postop 2.gün, sağdaki postop 3. gün çıkarıldı. Komplikasyonsuz olgular postop 4. gün taburcu edidi. Endokrinolojik tetkikler 1-1,5 ay sonra tekrarlandı, gerekli olgular endokrin kliniğiyle birlikte değerlendirildi. Postoperatif 1. gün ve 3. ayda sellar MR tetkikleri yapıldı. Daha sonra yılda 1 kez MR tetkiki tekaralandı. Histopatolojik değerlendirme Çapa Tıp Fakültesi onkoloji-patoloji laboratuvarında yapıldı. 4. BULGULAR Çalışmaya alınan 122 olgunun 67’si (% 54,9) kadın, 55’i (% 45) erkekti. Opere ettiğimiz hastaların en küçüğü 14, en büyüğü 74 yaşında ve hastaların yaş ortalamaları 38.9 idi. Dekatların dağılımında 2. dekatta 6 hasta (% 4,91), 3. dekatta 26 hasta (% 21,3), 4. dekatta 34 hasta (% 27,8), 5. dekatta 29 hasta (% 23,7), 6. dekatta 12 hasta (% 9,8), 7. dekatta 13 hasta (% 10,6) ve 8. dekatta 2 hasta (% 1,6) idi. Cinsiyete göre yaş ortalaması erkek olgularda 42,6, kadın olgularda 35,8 bulunmuştur. Kadın hastaların yaş ortalamasının erkek hastalara nazaran daha düşük olduğu görülmüştür (Şekil 4.1). 35 30 25 20 Herbir dekaddaki hasta sayısı 15 10 5 0 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 68 Şekil 4.1 : Dekadlara göre hasta sayısı. Adenom tipi 78 olguda (% 63,9)endokrin inaktif, 22 olguda (% 18) prolaktinoma, 16 olguda (% 13,1) GH sekrete eden adenom, 4 olguda (% 3,2) kortikotrop adenom ve 2 olguda (% 1,6) tirotrop adenom idi (Şekil 4.2). Tirotrop Kortikotrop Somatotrop Hasta Sayısı Prolaktinoma Endokrin İnaktif 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Şekil 4.2: Adenom tiplerine göre hasta dağılımı. 122 olguya 147 transsfenoidal cerrahi uygulandı. 98 olguya bir kez, 17 olguya iki kez ve 4 olguya üç kez transsfenoidal cerrahi uygulandı, 3 olguda transsfenodal girişim takiben pterional yaklaşımla transkranial cerrahi uygulanmış olup, hastaların ortalama takip süresi 13 aydır. Hastalardan alınan anamnezlere göre şikayetlerin başlangıç sürelerinin 2gün- 10 yıl arasında ( ortalama 2,9 yıl) değiştiği görüldü. Olguların başvuru şikayetleri arasında başağrısı, görme bozukluğu, amenore, galaktore, ellerde ve ayaklarda büyüme gibi akromegalik semptomlar, 4 hastada Cushingoid semptomlara yönelik yakınmalar ve 2 hasta da hipertiroidi yakınmaları mevcuttu. Başağrısı hastaların büyük bölümünde ortak şikayet olarak bulunan en sık bulgu idi. Adenom tipine göre semptom ve bulgular incelendiğinde prolaktin sekrete eden adenomlu 22 hastanın 19’unda başağrısı (% 86,3), 15’inde amenore (% 68,1), 13’ünde galaktore (% 59), 3’ünde görme bozukluğu (% 13,6) mevcut idi. 22 olgunun 12’si makroadenom (% 54,5), 10’u mikroadenom (% 45,4) idi. 22 olgunun 5’i erkek (% 22,7) hastaydı ve bu hastalarda major şikayet impotanstı. 69 GH sekrete eden adenomlu 16 hastanın 8’i kadın (% 50), 8’i erkek (% 50) idi. 16 olgunun tümünde ellerde ve ayaklarda büyüme, makroglossi gibi akromegali bulguları mevcuttu. 5 hastada görme bozukluğu (% 31,2), 4 hastada başağrısı (% 25), 3 hastada amenore-galaktore (% 18,75), 1 hastada terlemede artış (% 6,25), 1 hastada hirsutizm (% 6,25), 1 hastada hipertansiyon (% 6,25), 1hastada impotans (%6,25) şikayeti mevcuttu. 16 olgunun 11’i makroadenom (%68,7), 5’i mikroadenom (%31,2) idi. 2 olgu (% 12,5) GH-PRL mixt tip adenoma sahipti ve 2’si de kadındı. Kortikotrop adenomlu hastaların 4’ü de kadın ve cushingoid görünüme sahip idi. 4 olgunun 3’ünde adet düzensizliği (% 75), 1’inde başağrısı (%25), 1’inde terlemede artış (% 25), 1’inde hirsutizm şikayeti mevcuttu. 4 olgunun 3’ü de mikroadenomdu. Tirotrop adenomlu 2 olgunun 1’i kadın, 1’i erkekti. 2 olguda da (% 100)hipertiroidi kliniği, 1’inde eksoftalmus (% 50), 1’inde nefes darlığı (% 50), 1’inde görme bozukluğu, 1’inde aşırı terleme (%50) mevcuttu. Olguların 1’i mikroadenom (% 50), 1’i makroadenom (% 50) idi. Endokrin inaktif adenomlu 78 olgunun 41’i erkek (% 52,5), 37’i kadın (% 47,4) idi. 78 olgunun 61’inde başağrısı (% 78,2), 53’ünde görme bozukluğu (% 67,9), 13’ünde amenore (% 16,6), 6’sında galaktore (% 7,6), 5’inde impotans (% 6,4), 2’sinde çift görme (% 2,5) şikayetleri mevcuttu. Görme bozukluğu şikayeti olan olguların yapılan vizyon muayenesi ve görme alanında 29’unda bitemporal hemianopsi (% 37,1), 9’unda unilateral temporal hemianopsi (% 11,5), 1’inde unilateral nazal hemianopsi (% 1,2), 1’inde üst quadranopsi (% 1,2), 1’inde periferik skotomlar, 6’sında bir gözde amoroz (% 7,6) tesbit edildi ve 6’sında vizyon ve görme alanı normal olarak değerlendirildi. 4 hastada 6. kranial sinir felci (% 5,1), 2 hastada 3. kranial sinir felci (% 2,5), 1 hastada enoftalmi tesbit edildi. 24 olguda(% 30) stalk etkisine bağlı PRL seviyelerinde 1 hasta hariç 50 ng/ml’i geçmeyen artış mevcuttu.1 hastada pansitopeni (% 1,2), 1 hastada hipotiroidi (% 1,2) tesbit edildi. Pitüiter apopleksi ile gelen 3 (% 3,8) olgudan 1 tanesi PRL değeri yüksek gebe, diğer ikisi endokrin inaktif adenomlu kadın hastalardı. Tablo 4.1: Adenom özellikleri. Adenom Özellikleri Suprasellar uzanım Yok 0-10mm 11-20mm 21-30mm 31-40mm 70 Say ı 29 11 50 24 8 Yüzde 23,7 9 40,9 19,6 6,5 Şekli Yapı Büyüme karakteristiği Simetrik suprasellar büyüme Asimetrik suprasellar büyüme Kistik veya hemorajik Soft Hard Kalsifiye Mix Invazif Noninvazif 66 27 54 22 29 71 8 2 12 75 47 23,7 58 6,5 1,6 9,8 61.4 38.5 Radyolojik incelemede 122 olgunun tamamına sella spot grafileri yapıldı. İlave olarak tüm olgulara MR tetkiki ve 28 olguya CT yapıldı. Olguların tümör boyutları, suprasellar uzanım şekli, yapısı ve karakteristikleri tabloda gösterilmiştir (Tablo 4.1). Olgular Vezina grade, Hardy grade ve radyolojik sınıflama ile değerlendirildi. Vezina sınıflamasına göre; Grade I olgu sayısı 28, Grade II olgu sayısı 19, Grade III olgu sayısı 57, Grade IV olgu sayısı 18’dir. Suprasellar sınıflamaya göre; Grade A’da 26 olgu, Grade B’de 31 olgu, Grade C’de 10 olgu, Grade BE’de 6 olgu, Grade CE’ 14 olgu, Grade DE’ 6 olgudur. Radyolojik sınıflamaya göre; Grade 0 olgu sayısı 15, Grade 1 olgu sayısı 4, Grade 2 olgu sayısı 28, Grade 3 olgu sayısı 57, Grade 4 olgu sayısı 18’dir. Adenomların 103’ü makroadenom (%84,4), 19’u mikroadenom (%15,5) idi. Makroadenomlu 50 olguda görme keskinliğinde azalma mevcuttu. 6 hastada preop bir gözde amoroz, 34 hastada bitemporal hemianopsi, 12 hastada unilateral temporal hemianopsi, 1 hastada üst quadranopsi, 1 hastada unilateral nazal hemianopsi, 1 hastada periferik skotomlar, 4 hastada 6.kranial sinir felci, 2 hastada 3.kranial sinir felci ve pitoz tespit edildi. Olgularımızın postop yapılan görme keskinliği ve görme alanı muayenelerinde 6 olguda preop mevcut bir gözdeki amoroz aynı kaldı. Preop bitemporal hemianopsisi olan 34 olgudan 29’unda postop düzelme gözlendi(% 85), 4 hastada kısmi düzelme gözlendi(% 11), 1 hastada ise aynı kaldı(% 2,9). Preop unilateral temporal hemianopsili 12 olgu ve unilateral nazal hemianopsili 1 olgu postop düzeldi(% 100). Üst quadranopsili 1 olgu postop düzeldi(% 100). 6. kranial sinir paralizisi olan 4 olgudan postop 1’inde tam düzelme(% 25), 3’ünde laterale bakış kısıtlılığında kısmi düzelme gözlendi(% 75). 3.kranial sinir paralizisi olan 2 olgu da postop tam düzeldi(% 100). Hastalarda postop % 84,6 tam düzelme, % 13,4’ünde kısmi düzelme sağlandı, % 13,4’ü aynı kaldı. Prolaktinomalı 22 olgunun 17’sinde total tümör eksizyonu (% 77,2), 5’inde rezidü (% 22,7) saptandı. 22 olgunun 1’inde preoperatif PRL düzeyi 100 ng/ml’nin altındaydı ve bu hastada postoperatif endokrinolojik kür sağlandı (% 100). Preoperatif PRL düzeyi < 200 ng/ml olan 9 olgudan 8’inde (% 88,8) endokrinolojik kür sağlandı. Preoperatif PRL düzeyi > 200 ng/ml olan 11 hastadan 7’sinde (% 63,6) endokrinolojik kür sağlandı. Preoperatif PRL 71 düzeyi > 1000 ng/ml olan 1 invaziv prolaktinomalı hastada endokrinolojik kür sağlanamadı. 1 hastada postop CSF rinore gelişti, günlük LP’lerle rinoresi duran ve rinoresi tekrarlamayan hastada 4 ay sonra menenjit tablosu gelişti. İntaniye kliniğiyle birlikte menenjit tedavisi uygulanan hasta ex. oldu (Tablo 4.2 ve 4.3). Tablo 4.2: Prolaktinomaların Grade ve Stage’leri ve postop remisyon oranları Cerrahi Grade ve Stage Hasta Sayısı Remisyon Intrasellar 10 9 (%90) Mikroadenomlar Suprasellar ekstansiyon (Grade I) Kavernöz sinüs invazyonu İntrasellar 3 2 (%66) Makroadenomlar Suprasellar Ilımlı 3 2 (%66) (Grade II) ekstansiyon Majör 6 3 (%50) Kavernöz sinüs invazyonu Fokal 6 3 (%50) Sfenoid Sinüs İnvazyonu Difüz 1 0 (%0) (Grade III ve IV) Kavernöz Sinüs İnvazyonu 1 0 (%0) Tablo 4.3: Prolaktinomaların preop PRL düzeylerine göre remisyon oranları Preop PRL Düzeyleri Hasta Sayısı Cerrahi Kür <100ng/ml 1 1 (%100) <200ng/ml 9 8 (%88.8) >200ng/ml 11 7 (%63.6) >1000ng/ml 1 0 (%0) Growth hormon sekrete eden adeomlu 16 akromegali olgusunun radyolojik olarak 12’sinde total tümör eksizyonu (% 75), 4’ünde rezidü (% 25) tesbit edildi. Postop GH düzeyi 10 olguda < 5ng/ml (% 62,5), 2 olguda < 10 ng/ml (% 12,5), 4 olguda > 10 ng/ml (% 25) tesbit edildi. Postop GH düzeyi < 5ng/ml olan olgularda klinik düzelme gözlendi. Preop GH düzeyi 50 ng/ml’nin altında olan olguların % 91’inde remisyon tesbit edildi. 2 olguya 2 kez transsfenoidal cerrahi, 1 olguya 3 kez transsfenoidal cerrahi uygulandı. 2 olgu daha önce başka bir klinikte transkranial operasyon geçirmiş ve daha sonra kliniğimize başvuran olgulara transsfenodal cerrahi yapılmıştır. 1 olguda postoperatif remisyon sağlandıktan 2 yıl sonra kontrolde GH düzeyi yüksek tesbit edildi. Hasta endokrin kliniğiyle birlikte takibe 72 alınarak okreotid tedavisi başlandı. 18 aylık tedavi ile hastada remisyon elde edildi. 16 olgunun 2’si GH-PRL mixt tip adenomdu. Bu iki olgudan 1’i kavernöz sinüs invazyonu olan invaziv makroadenom, 1’i mikroadenomdu. İnvaziv makroadenomlu hasta postop radyoterapiye gönderildi (Tablo 4.4). Tablo 4.4: Akromegali hastalarında tümör karakteristiği ve postop GH düzeyleri Tümör karakteristiği Grade Stage I 0 I A II Preop GH düzeyi (ng/ml) Postop GH düzeyi (ng/ml) <10 <5 <50 >50 5 5 1 1 2 A 1 2 III B 1 III C IV D,E 1 2 1 1 2 1 <10 >10 1 1 1 1 1 1 Kortikotrop adenomlu 4 olgudan 3’ünde postoperatif kür (% 75) sağlandı. 1 olguda postop CSF rinore komplikasyonu gelişmesi üzerine hastaya fistül tamiri için tekrar transsfenoidal cerrahi girişimde bulunuldu. Tirotrop adenomlu 2 olgudan mikroadenomlu olguda postop TSH değeri ve periferal hormonları normal sınırlarda idi. İnvazif karakterde makroadenomlu olgunun TSH ve periferal hormon değerleri azalsada hastaya postop radyasyon tedavisi uygulandı. Radyoterapi sonrası MR görüntülemesinde rezidü tesbit edilmesi üzerine 2. transsfenoidal girişim uygulandı. Endokrin inaktif adenomlu 78 olgunun 51’inde total tümör eksizyonu (% 65,3), 27’sinde rezidüe saptandı (% 34,6). 78 olgunun 9’una 2 kez transsfenoidal cerrahi, 4’üne 3 kez transsfenoidal cerrahi girişim, 3’üne transsfenoidal sonrası transkranial cerrahi uygulandı. 1 olgu transkranial cerrahi sonrası invaziv karakterde olması nedeniyle radyoterapiye gönderildi. 1 olgunun ilk transsfenoidal cerrahisi başka bir klinikte yapılmıştı. Preoperatif görme bozukluğu ve görme defekti olan olguların postop yapılan görme keskinliği ve görme alanı muayenelerinde 6 olguda preop mevcut bir gözdeki amoroz aynı kaldı. Preop bitemporal hemianopsi olan 29 olgudan 24’ünde postop düzelme gözlendi( % 82,7), 4 hastada ise kısmi düzelme gözlendi (%13,7), 1 hastada ise aynı kaldı (%3,4). Preop unilateral temporal hemianopsili 9 olgu ve unilateral nazal hemianopsili 1 olgu postop düzeldi. Üst quadranopsili 1 olgu ve periferik skotomlu 1 olgu postop düzeldi. 6. kranial sinir 73 paralizisi olan 4 olgudan postop 1’inde tam düzelme, 3’ünde laterale bakış kısıtlılığında kısmi düzelme gözlendi. 3.kranial sinir paralizisi olan 2 olgu da postop tam düzeldi. Preop panhipopitüitarizmi olan 1 olguya transsfenoidal cerrahi sonrasında takibinde hidrosefali gelişmesi nedeniyle V-P shunt takıldı. Dahili problemleri ortaya çıkması nedeniyle dahiliye kliniği ile birlikte tedavisi düzenlendi. Tedavisi devam ederken dahili problemleri nedeniyle hasta ex oldu. Preop hipotiroidisi olan 1 olgunun postop hormon profili normaldi. 2 olguda postop hipopitüitarizm gelişmesi üzerine endokrin kliniği ile takibe alınarak replasman tedavisi başlandı. 122 olguda ensık karşılaşılan komplikasyon araknoid yaralanması ve diabetes insipitustur. 9 olguda postop rinore gözlendi (% 7,3), CSF rinore aralıklı LP’lerle 7 olguda durdu. 1 olguya CSF kaçağı nedeniyle tekrar transsfenoidal cerrahi uygulandı ve CSF kaçağı tekrar gözlenmedi. 1 olguda CSF kaçağı sonrası menenjit gelişti, menenjit tedavisi devam ederken ex oldu. 1 olgu 4 ay sonra menenjit tablosuyla kliniğimize geldi. Postop CSF rinore tesbit edilmeyen hasta menenjit tablosu sonrası tedavi sırasında ex oldu. 24 olguda postop diabetes insipitus gözlendi. 21 olguda geçici diabetes insipidus (% 17,2), 3 olguda kalıcı diabetes insipitus (% 2,4) gözlendi. 2 olguda postop hipopitüitarizm (% 1,6) görüldü. Preop panhipopitüitarizm tablosunda olan 1 olgu postop dahili problemleri nedeniyle tedavisi devam ederken ex oldu. Olgularda septal perforasyon, sinüzit, arter yaralanması ve intrasellar hematom gibi komplikasyonlar gelişmedi (Tablo 4.5 ve Şekil 4.3). Ölüm K a n B O A S r a D İ D H İ Hipopitüitarizm Sinüzit Septal Perforasyon Menenjit 0 5 10 15 20 25 Şekil 4.3: Tüm olgularda gelişen komplikasyonların dağılımı. Tablo 4.5: Tüm olguların bazı özelliklerine göre dağılımı (Kısaltmalar: K:Kadın, E:Erkek, N:Normal, R:Sağ, L:Sol, BTH:Bitemporal hemianopsi, RTH:Sağ temporal hemianopsi, LTH:Sol temporal hemianopsi, R/LNH:Sağ/sol nasal hemianopsi, SQ:Üst quadronopsi, 74 PS:Periferik skotomlar, TS:Transsfenoidal, TC: Transkranial, İ:İlk cerrahisi başka klinikte yapıldı, R:Radyoterapi, *:2.operasyonu BOS fistül tamiri, T:Total, R:Rezidü) Y A Ş , C İ N S Sİ K A Y E T S Ü R E Sİ ENDOKRİN TİP PREOP HORMON 24-K 2 yıl PRL: 164 ng/ml Galaktore N - 2 45-K 1,5 yıl PRL: 113 ng/ml Amenore,Galaktore N - 3 4 28-K 25-E 1 yıl 1 yıl PRL: 110 ng/ml PRL: 126 ng/ml Amenore,Galaktore Başağrısı-İmpotans N N - 5 50-K 3 yıl GH: 11ng, IGF1:415 BaşağrısıAkromegalik N N 6 24-K 1,5 yıl PRL: 91ng/ml Amenore,Galaktore N - 7 45-K 6 ay Endokrin inaktif Başağrısı-görme bozukluğu R 6/10 L 7/10 BTH 8 42-E 3 yıl GH: 6 ng IGF-1: 441 BaşağrısıAkromegalik N N 9 35-E 5 ay Endokrin inaktif Başağrısı-sol gözde görme bozukluğu L 7/10 RN LTH 10 38-E 8 ay Endokrin inaktif Başağrısı-İmpotans N N 11 34-E 6 ay Endokrin inaktif Başağrısı-görme bozukluğu R 7/10 L 8/10 BTH 12 38-K 2 yıl PRL: 275ng/ml 13 32-K 2 yıl Endokrin inaktif Amenore,Galaktore Çift görme,başağrısı, Amenore N 6. sinir paralizisi 14 61-K 6 ay Endokrin inaktif Başağrısı Sağ göz enoküle N O 1 N O Y A Ş , C İ N S Sİ K A Y E T S Ü R E Sİ ENDOKRİN TİP PREOP HORMON SEMPTOMBULGU SEMPTOMBULGU VİZY ON KES KİNLİ K VİZY ON KES KİNLİ K 75 G Ö R M E A L A N I R A D Y O L O J İ K - İ N C E L E M E MR CT MR MR MR CT MR CT MR CT MR CT MR CT MR CT MR CT MR MR - MR - G Ö R M E A L A N I CT MR R A D Y O L O J İ K İ N C E L E M E V E Z İ N A H A R D Y G R A D E R A D Y O L O J İ K P O S T O P C E R A H İ C T M R S I N I F POSTOP HORMON DÜZEYİ T A K İ P ( A Y ) 1- 0 TS T PRL: 10 ng/ml 50 2-A 2 TS R PRL: 15 ng/ml 48 11- 0 0 TS TS T T PRL: 12 ng/ml PRL: 14 ng/ml 47 47 2-A 2 TS T GH: 6 ng IGF-1: 250 46 1- 0 TS T PRL: 14 ng/ml 45 3B,E 3 TS R - 45 2-A 2 TS (2) T GH: 4,3 ng IGF-1: 124 40 4C,E 4 TS R - 40 2-A 2 TS T - 39 3-B 3 TS T - 36 14C,E 0 TS T PRL: 74,2 ng/ml 29 4 TS R - 20 3-B 3 TS T Postop 20 ay sonra ex 20 V E Z İ N A H A R D Y G R A D E R A D Y O L O J İ K S I N I F C E R A H İ P O S T O P C T M R POSTOP HORMON DÜZEYİ T A K İ P ( A Y ) 15 26-K 1,5 yıl PRL: 672ng/ml Amenore,Galaktore Başağrısı N - 16 25-K 1 yıl PRL: 150ng/ml Amenore,,Başağrısı N - 17 60-E 3 ay Endokrin inaktif Başağrısı-görme bozukluğu L 7/10 R 8/10 BTH 18 37-K 3 yıl Endokrin inaktif PRL: 48ng/ml Amenore,Galaktore Başağrısı N - 19 26-K 1,5 yıl PRL:175ng/ml GH: 11,9ng IGF1-: 450 Amenore,Galaktore Başağrısı Akromegalik 20 62-K 10 gün Endokrin inaktif Pitüiter apoplexi Çift görme,başağrısı, Ense sertliği R 7/10 L 9/10 Sağ 3. sinir paralizisi R 7/10 L 6/10 21 45-E 4 ay PRL: 150ng/ml Başağrısı-İmpotans Görme bozukluğu 22 22-K 3 hafta PRL: 313ng/ml Gebe(apoplexi) Başağrısı-görme bozukluğu CT MR CT MR CT MR CT MR 3-B 3 TS R PRL: 280 ng/ml 14 1- 0 TS T PRL: 15 ng/ml 12 4-C 4 TS T - 12 2- 2 TS (2) T PRL: 24 ng/ml 9 BTH CT MR 4C,E 4 TS (3) R GH: 11 ng IGF-1:400 PRL:958ng/ml 9 BTH MR 3-B 3 TS (2) T - 8 RN L 6/10 LNH CT MR 3-B 4 TS T PRL:13ng/ml 7 - SQ MR 3-B 3 TS T PRL: 105 ng/ml 7 2-B 2 TS T Hipopitüitarzm Endok. Klin. sevk 7 4C,E 4 TS (2) TC (1) R - 6 3-A 3 TS R PRL:19,5ng/ml 6 2-A 2 TS T PRL:4,7ng/ml 5 23 30-K 3 yıl Endokrin inaktif Amenore,Galaktore Başağrısı L 4mps LTH CT MR 24 31-K 1 ay Endokrin inaktif Başağrısı-görme bozukluğu L 7/10 R 8/10 BTH CT MR 25 30-K 2 yıl PRL: 130ng/ml Galaktore,Başağrısı N N 26 46-E 1 yıl PRL:124ng/ml Unutkanlık,başağrısı impotans N N 27 29-K 2 yıl N MR 2- 2 TS T 33-E 3 ay Yüzde kıllanma , şişme, kilo alma Bel ağrısı, terleme, organomegali N 28 ACTH: 20,6 Kortizol: 17 GH: 12,3 ng IGF-1: 500 N N MR 1- 0 TS T 3-B 3 TS T PRL:41ng/ml Test:2,6ng/ml 4 CT MR CT MR Kortizol:5,4 ACTH:24,4 GH:3,1ng/ml IGF1:270µg/ml 5 4 29 32-E 2 yıl PRL: 150ng/ml Başağrısı-İmpotans Görme bozukluğu L 7/10 R 8/10 BTH CT MR 30 16-K 4 ay PRL: 242ng/ml Amenore,Galaktore Başağrısı N - MR 3-B 3 TS T PRL:30ng/ml 4 31 34-K 4 ay Endokrin inaktif Başağrısı-görme bozukluğu, amenore L 2mps R 7/10 BTH CT MR 4D,E 4 TS, TC R Hipopitüitarim End. Kln. Sevk 3 32 22-K 2 yıl ACTH:180pg/ml Kortizol: 20 Cushingoid görünüm,adet düzensizliği N - MR 1- 1 TS T ACTH:24pg/ml Kortizol : 3,1µg/dl 3 33 46-E 1,5 yıl PRL: 220ng/ml İmpotans Görme bozukluğu - RT H CT MR 3-B 3 TS T PRL:18ng/ml 2 34 32-K 3 ay Endokrin inaktif Başağrısı,görme bozukluğu BTH MR 3-B 3 TS T - 35 35 60-E 2 yıl Endokrin inaktif Sol gözde görme kaybı RT H CT MR 4C,E 4 TS (3) R - 40 36 46-K 10 yıl GH:25ng/ml - N MR 1- 0 TS T GH: 4,2ng/ml 6 37 40-K 18 ay Endokrin inaktif - N MR 2-A 2 TS T PRL:19ng/ml 3 T - 6 T T PRL:11ng/ml 10 20 R 6/10 L 7/10 L amorotik R 3/10 Başağrısı,akromegali k Adet düzensizliği, başağrısı 38 52-E 2 yıl Endokrin inaktif Başağrısı,sol göde görme azalması L 6/10 RN LTH 39 40 49-E 26-K 2 ay 2 ay Endokrin inaktif PRL:217ng/ml Başağrısı Başağrısı,Amenore N - N N CT MR MR MR 41 18-E 1,5 yıl GH:160ng/ml Akromegalik, görmede bozulma L 7/10 R 8/10 BTH 42 39-K 1,5 yıl Endokrin inaktif Amenore,Galaktore Görmede bozulma L 6/10 R 8/10 BTH 76 3-C 3 2-A 1- 2 0 MR 3-C 3 MR 4C,E 4 TS (2), İ TS TS TC TS (2)İ TS (3) T R GH:7,2ng/ml PRL:24 ng/ml 4 28 N O 43 Y A Ş , C İ N S Sİ K A Y E T S Ü R E Sİ ENDOKRİN TİP PREOP HORMON 40-E 2 ay GH: 520mIU/ml IGF-:1810ng/ml SEMPTOMBULGU VİZY ON KES KİNLİ K Hipertansiyon, akromegalik N G Ö R M E A L A N I R A D Y O L O J İ K İ N C E L E M E V E Z İ N A H A R D Y G R A D E R A D Y O L O J İ K P O S T O P C E R A H İ C T M R S I N I F N MR 2-A 2 TS R BTH CT MR 3-B 3 TS (2) T RT H MR 4C,E 4 POSTOP HORMON DÜZEYİ GH:19ng/ml ( A Y ) 2 44 17-K 8 yıl Endokrin inaktif Amenore,başağrısı, Görme bozukluğu R 7/10 L 9/10 45 25-E 5 yıl TSH:8,6mU/l T3:8,2nmol/l T4382nmol/l Hipertiroidi, exoftalmus,görmede azalma R 1/10 LN 46 40-K 8 ay GH:250ng/ml OGTT,GH:200 ng/ml Sağ gözde görme azalması,akromegalik R 6/10 LN RT H MR 3-C 47 28-E 8 ay Endokrin inaktif Sol gözde görme kaybı L 1mps RN BTH CT MR 3-D 3 Şuur kaybı, halsizlik R 6/10 L 7/10 BTH MR 4D,E 4 L 7/10 RN LTH MR 3-C 3 N - MR 1- 0 N - MR 1- 0 TS T GH: 3,7ng/ml 7 N N MR 2-A 2 TS (2) T - 7 L 8/10 R 6/10 BTH CT MR 4D,E 4 TS R - 6 N N MR 3-B 3 TS T - 10 N N MR 3-B 3 TS T - 5 L 8/10 R 6/10 BTH MR R - 7 R 7/10 RT H MR R - 10 R 2mps BTH MR 48 62-E 5 ay Pansitopeni TSH:2,4,FT3:1,36 FT4:0,55 Kortizol<1 49 52-E 2 ay Endokrin inaktif 50 44-K 10 yıl ACTH:151pg/ml Kortizol:28,5µg/dl 51 46-K 3 yıl GH:23ng/ml OGTT,GH:5ng/ml 52 46-E 3 yıl Endokrin inaktif 53 31-K 15 gün Endokrin inaktif 54 36-K 20 gün Endokrin inaktif 55 74-E 6 ay Endokrin inaktif 56 39-E 15 gün Endokrin inaktif 57 51-K 1 yıl Endokrin inaktif 58 28-K 1 yıl Endokrin inaktif PRL:110ng/ml 59 19-E 3 yıl Endokrin inaktif 60 36-K 54-K 2 yıl 11 ay Endokrin inaktif 61 Endokrin inaktif 62 32-K 1,5 yıl Endokrin inaktif 63 20-K 3 yıl PRL:278ng/ml 64 65-K 10 gün Endokrin inaktif 65 20-K 4 ay PRL:2039ng/ml 66 34-K 5 yıl PRL:200ng/ml Sol gözde görme kaybı, başağrısı Başağrısı,adet düzensizliği Cushingoid görünüm Başağrısı,akromegali k Üşme ,titreme Başağrısı-görme bozukluğu Başağrısı Başağrısı-görme bozukluğu Başağrısı-görme bozukluğu Başağrısı-görme bozukluğu,impotans Sağ gözde görme azalması Sağ gözde görme azalaması,amenore Başağrısı-görme bozukluğu,impotans Başağrısı Sağ gözde görme azalması Sol gözde görme kaybı,sol6.CN felci Başağrısı, Amenore,galaktore Sol gözde görme azalması Başağrısı, Amenore,galaktore Amenore,galaktore 4C,E 3C,E 3-B TS (2) R TC ,TS 3 (2) İ 4 3 PRL:19ng/ml T A K İ P 14 R TSH:3,2mU/l T3:4,5nmol/l T4:278nmol/l 10 T GH: 11,9ng/ml PRL:56,8ng/ml 10 TS R - 6 TS (2) Kortizol<1 R Tiroid hor.düşük 5ay sonra exitus TS (2) TS (2) * TS (2) TS (2) Hipopitüitarizm Endok.klin.sevk ACTH:19,9pg/m T l Kortizol:3,3µg/dl T 5 10 22 3 TS T - 3 3 TS R - 20 2 TS TS (3) T PRL:17ng/ml 3 T - 8 N - MR 3C,E 2-A R 6/10 BTH MR 3-A 3 L amorotik , IR(-) RT H MR 4D,E 4 TS (2) R - 18 - - MR 1- 0 TS T PRL:17 ng/ml 3 L 8/10 RN BTH MR 3-B 3 TS T - 3 TS R PRL:692 ng/ml 8 2 TS T PRL:11ng/ml 11 N 77 PS MR - - MR - - MR 4B,E 1- 67 47-E 68 26-K 4 yıl PRL: 215ng/ml 69 29-K Endokrin inaktif 70 22-E Endokrin inaktif Görme bozukluğu 71 65-K 2 ay 20 gün 1,5 ay Başağrısı,libido azalması,impotans Amenore,galaktore, başağrısı Görme bozukluğu Endokrin inaktif Görme bozukluğu 2 yıl Endokrin inaktif Y A Ş , C İ N S Sİ K A Y E T S Ü R E Sİ ENDOKRİN TİP PREOP HORMON 72 19-K 1 ay TSH:6,2µIU/dl T3:198ng7dl T4:15µg/dl 73 45-E 4 yıl GH:34 ng/ml 74 65-E 3,5a y Endokrin inaktif 75 58-K 3 yıl PRL:225ng/ml TSH↑T3↓T4↓ 76 14-K 6 ay PRL:68ng/ml Pitüiter apoplexi 77 31-E 1,5 yıl Endokrin inaktif 78 17-K 2 yıl Endokrin inaktif 79 60-E 1 ay Endokrin inaktif Galaktore, infertilite, başağrısı Başağrısı,adet düzensizliği,galaktore başağrısı 80 41-K 6 ay Endokrin inaktif Amenore,, başağrısı N O SEMPTOMBULGU - - MR 3-C 3 TS R - 7 - - MR 1- 0 TS T PRL: 13ng/ml 11 N L amoroz N RT H MR 3-B 3 TS T - 10 MR 2-B 2 TS T - 18 N N MR 3-B 3 TS T - 9 VİZY ON KES KİNLİ K G Ö R M E A L A N I R A D Y O L O J İ K İ N C E L E M E V E Z İ N A H A R D Y G R A D E R A D Y O L O J İ K P O S T O P C E R A H İ C T M R S I N I F POSTOP HORMON DÜZEYİ T A K İ P ( A Y ) - - MR 1- 1 TS T TSH:2,1µIU/dl T3:180ng/dl T4:5,4µg/dl 15 N N MR 1- 0 TS T GH:2,4ng/ml 19 L,R 1mps BTH MR 3-B 3 TS T - 10 Başağrısı, halsizlik N N MR 2- 2 TS T CSF rinore sonrası menenjit,Exitus 4 Amenore, başağrısı N - MR 1- 0 TS T PRL:11ng/ml 3 N - MR 3-B 3 TS T PRL: 10 N - MR 4 TS R PRL: 22 N N MR 2 TS T - 7 N - MR 3 TS R PRL:14ng/ml 7 L 7/10 R 8/10 BTH MR 3-C 3 TS R - 6 N N N N MR MR 3-A 2- 3 2 T T - 10 5 N N MR 3-B 3 TS TS TS (2) R GH:4,7ng/ml 7 GH:3,1ng/ml LH: PRL: 10 Nefes darlığı yorgunluk,terleme Makroglossi, başağrısı Başağrısı, her iki gözde görme azalması 4B,E 13B,E Başağrısı, her iki gözde görme azalması Başağrısı Başağrısı Başağrısı, akromegalik Amenore,yüzde kıllanma,görme azalması Başağrısı, her iki gözde görme azalması RN L 4mps N MR 1- 1 TS T L amorotik R 4mps BTH MR 3-C 3 TS R N - MR 3- 3 TS T DI gelişen hasta tedaviyi yarım bırakarak ayrıldı 7 R 6/10 L 8/10 BTH MR 3B,E 3 TS R GH:20ng/ml 7 BTH MR 4C,E 4 TS, TC T - 6 BTH MR 3-C 3 TS R - 10 N MR 3C,E 3 TS R Taşikardi nedeniyle dahiliyeye sevk 5 BTH MR 4D,E 4 TS (2) R - 7 81 30_ E 7 ay Endokrin inaktif 82 83 27-K 53-E 3 yıl 3 ay 84 30-E 1 yıl 85 33-K 2 yıl Endokrin inaktif Endokrin inaktif GH:9,2ng/ml IGF1>500ng/ml GH↑,LH↑,PRL↑ Mixt tip GH:11ng/ml 86 43-E 10 ay Endokrin inaktif 87 40-E 5 ay Endokrin inaktif İmpotans,libido kaybı, 88 48-K 10 yıl GH:265ng/ml OGTTGH:200ng/m l 89 47-K 2 gün Endokrin inaktif 90 28-E 1 ay Endokrin inaktif 91 53-K 15 gün Endokrin inaktif 92 48-E 6 ay Endokrin inaktif Akromegalik,koku alamama,görmede azalma Başağrısı,sol gözde pitoz,6CN felci,kusma Başağrısı, sağ gözde görme azalması Bulanık görme, başağrısı, sol 6CNfelci Başağrısı,görmede azalama R,L 3mps R 3/10 L 7/10 L 7/10 L hafif enoftalmi R 3mps L 5/10 78 12 93 70-E 5 ay Endokrin inaktif 94 35-E 20 gün Endokrin inaktif 95 37-K 2 yıl Endokrin inaktif 96 97 31-K 34-K 1 yıl 1 yıl PRL:218ng/ml PRL:390ng/ml 98 42-K 99 26-K 6 ay Endokrin inaktif 55-K 2,5 ay TSH↓,endokrin inaktif 10 0 N O Y A Ş , C İ N S Endokrin inaktif Sİ K A Y E T S Ü R E Sİ 10 1 34-K 10 2 32-K 1 yıl 10 3 41-K 5 ay 10 4 27-E 4 ay 10 5 32-E 1 yıl 10 6 10 7 10 8 10 9 11 0 11 1 11 2 ENDOKRİN TİP PREOP HORMON R,L 4mps L 5/10 R 7/10 BTH MR 3-B 3 TS T 10 BTH MR 3-B 3 TS T 3 N N MR 1-A 2 TS T 16 N N N N MR MR 21- 2 2 TS TS T R N N MR 1- 2 TS T L 7/10 R 8/10 BTH MR 1-A 2 TS T MR 3B,E 2 TS R Endok.klin sevk Hipotirodi,başağrısı SEMPTOMBULGU N VİZY ON KES KİNLİ K N G Ö R M E A L A N I R A D Y O L O J İ K İ N C E L E M E V E Z İ N A H A R D Y G R A D E R A D Y O L O J İ K - C T M R S I N I F 3 8 8 P O S T O P C E R A H İ PRL:11 ng/ml PRL:67 ng/ml POSTOP HORMON DÜZEYİ 6 15 T A K İ P ( A Y ) Başağrısı,görmede azalama L 7/10 R 8/10 BTH MR 3-B 3 TS T Akromegalik, hirsutizm, N N CT MR 1-A 2 TS T GH:0,84ng/ml IGF1:335ng/ml 48 Akromegalik, galaktore,amenore N N MR 2-A 2 TS T GH:0,3ng/ml 2 Başağrısı,akromegali k N N MR 1-A 2 TS T GH:1,7ng/ml IGF1:286ng/ml 20 Endokrin inaktif Başağrısı, her iki gözde görme azalması L 5/10 R 7/10 BTH MR 3-B 3 TS (2) T 14 Endokrin inaktif Başağrısı, halsizlik N N MR 3-C 3 TS R 12 Endokrin inaktif 45-E Başağrısı,görmede azalama Başağrısı,görmede azalama, kusma Başağrısı,görmede azalama, kusma Başağrısı,Amenore Amenore Başağrısı,görmede azalama Başağrısı,görme bozukluğu,Galaktore OGTTGH:20,7ng/ml IGF1:525,8ng/ml PRL:19,5ng/ml GH:40ng7ml PRL:112,17 GH:8,9ng/ml IGF1:1600ng /ml 4 aysonra Menejit ex 48-E 6 ay Endokrin inaktif Başağrısı N N MR 1-A 2 TS T 12 55-E 2,5 ay Endokrin inaktif Başağrısı, impotans N N MR 3-B 3 TS T 9 Endokrin inaktif Başağrısı N N MR 3-A 3 TS T 20 N N MR 3-A 3 TS T 5 27-E 38-E 1 yıl Endokrin inaktif Başağrısı, her iki gözde görme azalması 68-E 5 ay Endokrin inaktif Başağrısı N N MR 3-A 3 TS T 6 47-K 2 yıl Endokrin inaktif Başağrısı N N MR 2-A 2 TS T 4 R 6/10 L 7/10 BTH MR 3-B 3 TS T 4 MR 3-A 3 TS T 7 Başağrısı, her iki gözde görme azalması Başağrısı, her iki gözde görme azalması Başağrısı, her iki gözde görme azalması L amorotik R 4mps RT H MR 3C,E 3 TS R 10 11 3 65-E 10 ay Endokrin inaktif 11 4 32-E 5 ay Endokrin inaktif 11 5 43-E 10 ay Endokrin inaktif 57_ K 17 gün Endokrin inaktif Başağrısı, amenore N N MR 3-B 3 TS T 8 56-K 2 yıl Endokrin inaktif Başağrısı , amenore N N MR 3-A 3 TS T 3 11 6 11 7 N 79 11 8 22-E 2 yıl Endokrin inaktif Başağrısı, her iki gözde görme azalması RN L 6/10 BTH MR 3C,E 3 TS R 11 9 29-K 10 ay ACTH: 92pg/ml Kortizol: 33,4 Cushingoid görünüm, Adet düzensizliği N N MR 1- 1 TS T 12 0 37-K 5 ay Endokrin inaktif Başağrısı, amenore N N MR 3-B 3 TS T 4 R,L 1mps BTH MR 4D, E 4 TS R 6 N N MR 3-A 3 TS T 6 12 1 54-E 10 ay Endokrin inaktif 12 2 48-E 2 ay Endokrin inaktif Başağrısı, her iki gözde görme azalması Başağrısı,her iki gözde görme azalması 80 3 ACTH: 22,7pg/ml Kortizol:4,7µg/dl 6 6. TARTIŞMA Hipofiz adenomlarının tedavisinde tek başına yada kombinasyon halinde uygulanabilecek primer tedavi seçenekleri; tümörün çıkarılması için mikrocerrahi yaklaşım, herhangi bir endokrinopatinin ilaçla tedavisi ve radyoterapi gibi yöntemlerdir(25,13,90). Mikrocerrahideki hızlı gelişmeler, direkt optik büyütmeyle mükemmel operatif görüntülemeler, normal sağlıklı dokularla patolojik dokuların ayrımını olanaklı kılmış ve selektif mikrocerrahi adenomektomi ile normal glandın korunması olanaklı hale gelmiştir. Bununla birlikte postop hormonal yerine koyma ile morbidite ve mortalitede mükemmel sonuçlara ulaşılmıştır(13, 90). Bu nedenlerle transsfenoidal cerrahinin primer avantajları, düşük morbidite ve mortalite oranları ile tümör çıkarılırken normal pitüiter bezin korunması özelliğidir(25). Transsfenoidal yaklaşım mikroadenomlarda, sella içine lokalize makroadenomlarda, orta hatta simetrik suprasellar büyüyen adenomlarda, sfenoid sinüs içine büyüyen adenomlarda, kavernöz sinüse doğru lateral genişleyen tümörlerde, klivus 1/3 üst ve 1/3 orta kısımda ekstradural yerleşimli tümörlerde endikedir. Düzensiz multilobüle suprasellar tümörlerde, retrosellar subfrontal tümörlerde, intrasellar kısımı küçük, suprasellar kısmı büyük olan Dumbell tümörlerde ve klivus 1/3alt kısmında intradural yerleşimli tümörlerde kontrendikedir(13,79,37). Çocukluk çağında transsfenoidal yaklaşım tekniği, erişkinlere uygulanan standart transsfenoidal tekniğinden belirgin farklılıklar göstermemektedir. Pediatrik hastalarda en sık rastlanan teknik farklılık prepnömatize, konkal tipte bir sfenoid sinüsün drillenmesi ihtiyacıdır(91,92,93). Sellar bölgenin cerrahisinde mikroskobun giderek artan kullanımı bölgenin daha detaylı anatomik incelemelerini gerekli kılmıştır. Transsfenoidal cerrahide önemli olan anatomik varyantlara özel dikkat gösterilmelidir (29,31,33,34). Görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler ile MR günümüzde sellar ve parasellar patolojilerin değerlendirilmesinde en seçkin yöntem olarak kabul edilip, kullanılmaktadır(45). Hipofiz adenomlu hasta tek başına yada kombine olarak üç tablo ile müracaat edebilir. İlki hipofizin hiperfonksiyonudur. Bu durumda Amenore-Galaktore sendromu, Akromegali, Gigantizm, Cushing hastalığı, sekonder hipertiroidizm gibi bir takım hipersekretuar etkiler görülür. Bunların tersine büyük nonfonksiyone hipofiz adenomu, nadir olarak da hipofiz apopleksisi sonucunda normal hipofiz glandının yada stalkın kompresyonu sonucu hipofizde hipofonksiyon gelişir. Son olarak hipofiz adenomlu hasta nörolojik semptom ve bulgularla başvurabilir. Tümörün 81 büyüklüğü, fonksiyon durumu, tipi, semptomların başlangıcı ve hızı tedaviyi etkileyen faktörlerdir(13). Bu nedenle hipofiz adenomlarının klinik seyirleri, tedavi yaklaşımları farklı olacağından her bir adenom tipi ayrı olarak incelenecektir. Endokrin inaktif adenomlar genellikle makroadenomlardır. Bu yüzden kitle etkisi veya hipopitüitarizm semptomları ile müracaat ederler. Cerrahinin amacı tümör kitlesini küçültmek, komşu vital yapılar üzerindeki kompresyonu kaldırmak ve patolojik tanıyı elde etmektir. Transsfenoidal teknikle adenomun total çıkarılması her zaman mümkün olmasa bile çoğunlukla uzun süreli semptomsuz intervaller gerçekleştirilebilir(77,94). Endokrin inaktif adenomlu hastalara yapılan cerrahinin başarısı 4 parametre ile ölçülebilir; görmenin iyileşmesi, endokrin fonksiyonun düzelmesi, tümörün radyolojik olarak çıkarıldığının tesbiti ve komplikasyonların azlığıdır(95,96). Endokrin inaktif adenomlarda en sık semptom Ebersold serisinde % 72, Comtoisin serisinde % 74 ile görme bozukluğudur(77, 95). Bizim serimizde ise en sık semptom %78,2 ile başağrısıdır, bunu % 58,9 ile görme bozukluğu takip eder. Bizim serimizdeki başağrısı şikayetinin literatürle uyumsuzluğu nonspesifik bir bulgu olmasına bağlanmıştır. Ebersold ve Comtoisin serileri ile karşılaştırdığımızda postop görme alanı defekti ve vizyon bulgularında Comtoisin serisiyle uyumlu, Ebersold’un serisine göre daha iyi sonuçlar elde ettik. Ebersold 100 hastalık serisinin 72’sinde görme kaybı olduğunu ameliyat sonrası 3 (% 4) hastada vizyonda kötüleşme olduğunu, 53 (% 73) hastada vizyonda tam yada kısmi düzelme olduğunu bildirdi. Comtois 126 hastalık serisinin 93’ünde vizüel alan defektleri, 51 hastada görme keskinliğinde azalma olduğunu, görme alanı defektlerinde % 82 düzelme olduğunu, 5 olguda postop vizyonda kötüleşme olduğunu bildirdi. Bizim postop vizyon ve görme alanı defektlerinde kötüleşme olan olgumuz olmadı. Vizyon ve görme alanı defekti bulgularında düzelme % 82,7 olarak bulundu. Peter Mc L Black ve ark. serisinde prolaktin değerlerinin çoğu hastada yükseldiğini, bu değerlerin hastaların % 70’inde 50 ng/ml’nin üstünde olmadığını bildirdiler(97). Comtois ve ark. serisinde % 65’inde prolaktin düzeylerinin yüksek olduğunu ve tüm hastalarda prolaktin düzeylerinin 2-75µg/l aralığında olduğunu bildirmişlerdir. Bizim serimizde 24 hastada (% 30) prolaktin seviyeleri yükselmiş olarak tesbit edildi. Bir hasta hariç PRL düzeyleri 50 ng/ml’nin altında bulunmuş olup literatürle uyumludur. Olgularda postop hormon düzeyleri normal sınırlarda bulunmuştur. Comtois’in serisinde hipotiroidizm % 18 olarak bildirilmiştir. Bizim serimizde ise 1 (% 1,2) olguda hipopitüitarizm tesbit edilmiş olup postop hormon profili normal olarak bulunmuştur. Kremer P ve ark. 22 nonfonksiyone pitüiter adenomlu hastada % 31 total rezeksiyon, % 50 rezidü, % 18 rezidüel doku ile skar dokusunun net ayırt edilemediğini bildirdiler(98). 82 Endokrin inaktif adenomlarda rekürrens oranını etkileyen en önemli faktör tümörün invazivliğidir. Tümör boyutlarının rekürrens oranına etkisi yoktur(95). Transsfenoidal cerrahi sonrası rekürrens en sık 4-8 yıl arasında görülmektedir(77). Ameliyatın başarısı tümörün komplet çıkarılmasına ve lokal invazyonun varlığına bağlıdır. Adenomun hepsini total olarak çıkarmak her zaman mümkün olmaz, sadece % 6 olan rekürrens oranı rezidüel adenomlu hastaların tümünde daha ileri bir tedaviye gerek olmadığını göstermiştir(77). Bizim serimizde % 65,3 total rezeksiyon, %34,6 rezidü tesbit edilmiştir. Rezidüel kitlesi olan olgularımızdan 1 tanesine postop radyoterapi uygulandı. Ortalama 20 aylık takip sonrası rezidüel kitlelerinde büyüme olmadı. Endokrin inaktif adenomlarda transsfenoidal cerrahi ile hipofiz hipofonksiyonu düzeltilir, kabul edilebilir morbidite ve mortalite oranı mevcuttur. Rezidüel veya rekürrent tümör önemli bir problemdir. Adjuvant radyoterapi veya tekrar cerrahi kararı riskleri göz önünde bulundurularak verilir. Hastada radyografik veya semptomatik olarak bulgu olmasa bile uzun dönem takip yapılmalıdır(99). Prolaktinomalı olguların tedavi seçenekleri konusundaki tartışma hala güncelliğini korumaktadır. Tedavi edilmeyen mikroprolaktinomaların doğal seyri tam olarak bilinmemektedir. En uygun tedavi seçeneği tümör boyutları, serum PRL seviyesi, hastanın yaşı, genel sağlık ve ilgili cerrahi riski, hastanın medikal tedaviye uyumu ve fertiliteyi istemesi gibi faktörler rol oynar(38). Prolaktinomalarda tedavide amaç tümör kitlesinin azaltılması, hiperprolaktineminin düzeltilmesi ve anterior pitüiter fonksiyonun korunmasıdır. Bu tedavide prensip prolaktin seviyelerinin tam olarak normale dönmesidir. Çünkü uzamış hiperprolaktinemi durumu önemli derecede osteoporoz ve infertilite nedenidir(100). Bromokriptin tüm prolaktinomalarda % 60-90 oranında prolaktin seviyesini normale getirir. Makroadenomaların % 60-80’ninde tümör hacmini %25 oranında azaltır(101). Bromokriptin tedavisi ile prolaktin seviyelerindeki azalma saatler içinde, tümör boyutlarındaki küçülme ise birkaç günde başlar. Maksimum küçülme 3-12 ay arasında sağlanır. Bromokriptin tedavisi tümörosidal değildir. Hastalar bu ilacı sürekli almak zorundadır. Bromokriptin tedavisi perivasküler fibrozis ve cerrahi klivaj alanının obliterasyonuna neden olabilir. Landolt ve ark. en az 1 yıl bromokriptin tedavisi alan hastalar ile almayan hastaların cerrahi sonuçlarını kıyasladılar. Bromokriptin alan hastalarda başarı oranı % 44 iken ilaç almayanlarda % 81 olarak buldular ve bromokriptin tedavisi ile oluşan fibrozisin hastalardaki kür oranını etkilediğini ileri sürdüler. Fibrozisin tümörün tam olarak çıkarılmasına engel olduğu kanaatine vardılar(102). Barrow ve ark. 12 makroprolaktinomalı olguda cerrahiden 6 hafta önce verilen bromokriptin tedavisi ile ilgili çalışmada bromokriptin süresinin uygulamada önemli olduğunu bildirdiler. Cerrahinin maksimal tümör küçülmesi sağlandıktan sonra yapılması gerektiğini, bu sürenin de yanıt veren vakalarda maksimum akut küçülmenin 83 tedavinin 3. haftasında olduğunu, 6 haftadan sonra küçülme gözlenmediğini bildirdiler. Ayrıca uzun süreli tedavi neticesinde fibrozise neden olabileceğine ve bu değişikliğin eksizyonu zorlaştırdığına inanmaktadırlar(103). Bizim bromokriptin kullanan olgularımızda kısa süreli kullanım nedeniyle fibrozise rastlanmamıştır. Kadın hastalarda tümör 12 mm’den geniş ise gebe kalmayı arzu ediyorsa, gebelikte tümör büyümesi riskinden ve nörolojik semptomlardan kaçınmak için gebe kalmadan önce tümör rezeksiyonu tercih edilir. Şayet tümör 12 mm’den küçük ise gebelik esnasında nörolojik disfonksiyon riski % 1’den azdır(25). Hamilelik esnasında tümör genişlemesi varsa bromokriptin tedavisi etkili ve güvenlidir. Konjenital anomali, spontan abortus yada multiple doğumların riskini artırmaz. Hamilelik esnasında bromokriptin tedavisi alan kadınların çocuklarında motor ve fizyolojik gelişmeler normaldir. Bizim pitüiter apopleksi ile gelen ve acil transsfenoidal dekompresyon sonrası patolojisi prolaktinoma tesbit edilen 1 olgumuz gebelik boyunca bromokriptin tedavisi aldı. Hastanın bebeğinde anomali saptanmadı, motor ve fizyolojik gelişimi normaldi. Cerrahi tedavi prolaktinomalar için etkili ve güvenli bir tedavidir. Prolaktin sekrete eden adenom kistik, kısmen nekrotik, anlamlı kan kolleksiyonu içermedikçe, kan prolaktin düzeyi tümörün boyutunu gösterir. Ayrıca preoperatif bazal PRL düzeyi sonucu doğru tahmin etmemizi sağlar, cerrahi kür sağlanabilirliği direkt olarak bazal PRL düzeyiyle ters ilişkilidir. Hatta postoperatif 1-2 gün içerisinde elde edilen PRL düzeyi sonucu daha doğru tahmin etmemizi sağlar; ölçülemeyen düzey (2 µg/L) %90’dan fazla kür olabileceğini gösterir. Postoperatif düzeylerin normal düzeyin üst limitinin biraz üzerinde olması adenomun inkomplet çıkarıldığını gösterir(38). Transsfenoidal cerrahi sonrası mikroprolaktinomalarda normal prolaktin sonuçlarının elde edilme oranı % 60-90 arasındadır. En iyi sonuçlar preoperatif PRL düzeyi < 200ng/ml’nin altında olan hastalarda alınmaktadır(104,105). Massoud ve ark. 64 mikroprolaktinomalı olgunun % 90’nında normal prolaktin konsantrasyonunu elde ettiklerini bildirmişlerdir(106). Makroadenomlarda orta derecede suprasellar ekstansiyon varsa ve radyolojik olarak invazyon bulgusu yoksa mikroadenomlarla benzer sonuçlar alınmaktadır(102). Feigenbaum ve ark. makroadenomaların % 85,7’sinde , mikroadenomların % 77’sinde kür elde ettiklerini bildirmişlerdir. Olguların % 74,3’ünde total tümör eksizyonu, % 6’sında rezidü tesbit etmişlerdir(107). Bizim serimizde % 77,2 total eksizyon, %22,7 rezidü bulunmuştur ve literatürle uyumludur. Randall ve ark.’ları 84 prolaktinoma serisinde preop PRL düzeyi < 100 ng/ml olan olgularda % 88 kür, preoperatif PRL düzeyi 100ng/ml veya daha fazla olanlarda % 50 kür ve diffüz adenomların % 50’sinde, invaziv adenomların % 25’inde başarılı sonuçlar bildirmişlerdir(108). Tyrrell ve ark. 219 prolaktinoma olgusunda preoperatif PRL düzeyi < 100ng/ml olan olguların %92’sinde, intrasellar mikroadenomlu olguların %91’inde 84 remisyon elde etmişler; intarsellar makroadenom yada ılımlı suprasellar ekstansiyonu veya fokal sfenoid sinüs invazyonu olan makroadenomlu olgularda % 80-88 remisyon elde etmişler. Preop PRL düzeyi > 200 ng/ml, büyük ve invazif adenomlarda % 37-41 remisyon elde ettiklerini bildirmişlerdir(109). Bizim serimizde preop PRL düzeyi < 100 ng/ml olan 1 olguda % 100 kür, intrasellar mikroadenomlu olgularda % 90 remisyon; intrasellar makroadenom yada ılımlı suprasellar ekstansiyonu veya fokal sfenoid sinüs invazyonu olan makroadenomlu olgularda % 66-75 remisyon elde edilmiştir. Preop PRL düzeyi > 200 ng/ml, büyük ve invazif adenomlarda % 38 remisyon elde edilmiştir. PRL düzeylerine göre < 100ng/ml olan 1 olguda, <200ng/ml olan 9 olgunu 8’inde (% 88,8), > 200 ng/ml olan 11 olgunun 7’sinde (% 63,6) kür elde edilmiş ve > 1000 ng/ml olan invazif 1 olguda kür sağlanamamış olup literatürle uyumludur. Laws ve ark. prolaktinomalarda transsfenoidal rezeksiyonu takiben gebelik oluşumu ile ilgili bir çalışmada 200 kadın hastada cerrahiyi takiben gebeliğe ulaşan 78 hasta ile ulaşamayan 122 hastayı karşılaştırmışlar. Gebeliğe ulaşan hastalarda preop PRL düzeyi ortalama 246 ng/ml olarak tesbit edilmiş ve % 71’inde postop prolaktin düzeyleri normal sınırlarda bulunmuş(86). Prolaktinomanın tedavisinde radyasyonun yeri sınırlıdır. Radyasyon tedavisi ancak primer total rezeksiyon başarılamayacak kadar büyük makro prolaktinomalar ve invaziv tümörlerde yada kitle etkisi yapan rekürren tümörlerde, medikal ve cerrahi tedavinin kontrendike yada faydasız olacağı düşünülen vakalarda uygulanır(25). Transsfenoidal cerrahiyi takiben prolaktinomlarda rekürrens oranı yeterince incelenmemişse de bu oran ortalama % 5-10 arasında değişmektedir(104). Tedavi edilmemiş akromegali mortalite riskini iki kat artırır. Her akromegali olgusunu tedavi etmek bir zorunluluktur. Tedavi sonrası GH seviyelerinin tekrar normal seviyeye gelmesi ile beklenen yaşam süresi uzatılır(110). Akromegalili hastaların primer tedavisinde cerrahi tercih edilir. Bazı akromegali hastalarında ,kontrol edilemeyen diabet, hipertansiyon veya konjestif kalp yetmezliği olabilir ve bu hastaların anestezi alması sakıncalıdır. Bu hastalarda somatostatin içeren preoperatif medikal hazırlık mantıklı olabilir. Yine de bugün akromegali için kesin tedavi transsfenoidal cerrahidir. Genel kural genç hastalar büyük tümör ve yüksek bazal GH düzeylerine sahip iken, yaşlı akromegalik hastalar daha uygun küçük tümör, değişik düşük hatta normal GH düzeylerine sahiptirler(38). Bazal GH seviyesi, tümörün büyüklüğü ve invazivliği cerrahinin başarısı için prognostik faktörlerdir. Ameliyat sonrası hastaların yarısında GH seviyesi normale döner. GH salgılayan adenomlarda postoperatif ölçülen değerin 5 ng/ml’nin altında olması gerekir (111,112). IGF-1 (somatomedin C) GH sekresyonu tarafından regüle edilen, GH’nun etkilerinin periferik mediatörüdür. IGF-1 seviyesi gün içinde fluktuasyon göstermez, kandaki seviyesi GH sekresyonunun güvenilir bir göstergesidir. GH düzeylerinin normale dönmesi saatler ve günler içinde olurken, IGF-1 düzeyi haftalar hatta aylar sonra normale döner. 85 Şimdi birçok yazar başarılı tedavi kriteri olarak 24 saat içinde GH konsantrasyonları 2,5 ng/ml’ye eşit veya daha az olması ile birlikte, sirkülasyondaki IGF-1 düzeylerinin normale dönmesine inanmaktadırlar(100). Tatminkar sonuçlar için kriterler akromegalik semptom, bulgularda klinik düzelme ve GH sekresyonunun normale dönmesidir. Preop bazal GH değerleri 50 ng/ml’nin altında olan hastalar cerrahi sonrası remisyon şansı yüksek olan hastalardır. Mikroadenomlu hastalar cerrahi sonrası iyileşme meyilleri en iyi olanlardır. En kötü sonuçlar belirgin derecede yüksek GH seviyeleri olan invaziv tümörlü hastalarda görülür (90). Abosch ve ark. 254 akromegali olgusunda transsfenoidal mikrocerrahi adenom rezeksiyonuyla % 76 remisyon, %24 hastalığın devam ettiğini bildirmişler(113). Shimon ve ark. 98 transsfenoidal cerrahi geçiren akromegali olgusunda endokrinolojik takipleri değerlendirmişler ve tek operasyonla % 74 remisyon elde etmişlerdir. 11-20 mm makroadenomların % 73’ünde, 20 mm’den büyük makroadenomların % 20’sinde remisyon başarabilmişlerdir. Preop GH düzeyleri 50 ng/ml’nin altında olanlarda % 85, 50 ng/ml’nin üzerinde olanlarda % 30 remisyon elde ettiklerini bildirmişlerdir(114). Ross ve ark. 214 growth hormon sekrete eden adenomlu olguda transsfenoidal cerrahi sonrası sonuçları değerlendirmişler ve olguların % 56’sında postop GH düzeyelerini 5 ng/ ml’nin altında tesbit etmişler. Postop GH düzeyi 5 ng/ml’nin altında olan bütün hastalarda klinik olarak düzelme gözlemlediklerini rapor etmişler(111). Bizim serimizde preop GH düzeyi < 50 ng/ml olan 12 olgunun %91’inde remisyon elde edilmiştir ve literatürle uyumludur. Olgularımızın % 62,5’inde postop GH düzeyleri < 5 ng/ml olarak tesbit edilmiş ve bu hastalarda klinik olarak düzelme gözlenmiştir. Postop remisyondaki bir hastamızda 2 yıl sonra rekürrens gözlenmiş ve hastaya okreotid tedavisi uygulanmıştır. Okreotid tedavisi ile remisyon 16 ayda elde edilmiştir. Geniş tümörlü hastaların % 20-40’ında GH ve PRL hipersekresyonu mixt olarak bulunur(112). Bizim GH-PRL salınımı bir arada içeren 2 (%33) olgumuzdan biri invaziv makroadenomlu tümördü. Olguya 3 kez transsfenoidal sonrası medikal ve radyoterapi uygulandı. Akromegali olgularında RT sonrası GH seviyelerinin kabul edilebilir seviyelere gelmesi için 2-10 yıl gerekir, bu sırada aktif akromegali bulguları devam eder. Cerrahi öncesi RT yapılan hastalarda cerrahinin başarısı düşük, CSF kaçağı olma insidansı ve menenjit riski yüksektir(111). Ross ve ark. 214 hastalık akromegali serisinde GH düzeylerini uzun dönem sonunda (70 ay) % 84 hastada 5 ng/ml’nin altında saptadı. Bizim düşüncemiz cerrahi sonrası normal GH seviyesi elde edilemeyen hastalarda MR’da belirgin rezidü kitle mevcutsa reoperasyon uygulamak, rezidü kitle yoksa medikal tedavi veya RT uygulamak yönündedir. Cushing hastalığının genel olarak kabul edilen primer tedavisi selektif transsfenoidal adenomektomidir(115). ACTH sekrete eden adenomların ortalama 86 boyutu 4 mm civarındadır, üçte biri 3 mm’den daha küçüktür. Kontrastlı yüksek rezolüsyonlu koronal planda MR incelemesi sonucu adenomun saptanma oranı % 70 civarındadır(116). Radyolojik yöntemlerle hipofizde adenom sapatanamayan olgularda yüksek doz deksametazon süpresyon testinde % 50 veya daha fazla supresyon sağlanıyorsa tedavi hipofize yönelik olmalıdır. Bu olgularda petrozal sinüs kateterizasyonu sırasında alınan venöz kan örneğinde aynı anda periferden alınan kana göre daha yüksek ACTH seviyesi tesbit edilmesi hipofiz adenomunu destekler. Cerrahi eksplorasyon ile adenom genellikle ortaya çıkarılır, adenom bulunamazsa ve hasta fertilite istemiyorsa hipofizin % 80-90’ı çıkarılmalıdır. Cerrahi serilerde negatif eksplorasyon oranı % 5-20 bildirilmiştir(117). Cushing hastalığında değişken lokalizasyonları, küçük boyutları, genellikle yarı sıvı kıvamda adenomları ve sıklıkla nörohipofiz dokusuna olan benzerlikleri titiz bir cerrahi eksplorasyon gerekliliğini açıklamaktadır. Bogan ve ark. 100 vakalık Cushing serilerinde % 78 başarı ve şifa sağlandığını belirttiler. Olguların % 12’sinde spesifik tanı bilinmeden kalmış, bu oran Hardy’nin 75 vakalık serisinde % 13’dür. Olguların % 71’inde tümör sella içinde sınırlanmış ve bu tümörlerde % 11 terapotik başarısızlık elde edilmiş. Makroadenom insidansını % 22, Hardy ise %11 olarak bildirmiştir(118). Laws 36 hastalık serisinde remisyon oranını % 58 olarak bildirmiştir(115). Shimon ve ark. 82 Cushing olgusunda bir operasyonla % 78 remisyon, ikinci operasyonu geçiren olguların % 62’sinde remisyon elde ettiklerini bildirmişlerdir(119). Bizim serimizdeki bütün Cushing olguları mikroadenom olup % 75 remisyon elde edilmiştir ve literatürle uyumludur. Cushing hastalığında rekürrens oranı % 3,7-9,3 olarak rapor edilmiştir(25). Bizim serimizde yaklaşık 2 yıllık takipte rekürrens gözlenmemiştir. Tirotrop adenomlar pitüiter hormon aktif tümörlerin en az görülen tipidir, tüm pirüiter adenomların % 1’inden azında görülür. Beck- Peccoz ve arkadaşları kapsamlı literatür incelemelerinde 280 vaka tesbit etmişlerdir(76). Tirotrop adenomlarda tedavi seçenekleri, cerrahi rezeksiyon, radioterapi ve somatostatin analogları ile medikal tedavidir. Cerrahi tirotrop adenomlu hastalarda ilk tercihtir. Beck-Peccoz ve arkadaşları 177 vakalık gözden geçirmelerinde yalnızca cerrahi ile % 33 kür elde edildiğini, hastaların çoğunda tirotropin hipersekresyonunu kontrol için adjuvant radioterapi gerektiğini rapor etmişlerdir. Preoperatif okreotid tümör küçülmesinde ve TSH kontrolünde etkili değildir. Sanno ve ark. 16 tyrotropin pitüiter adenom olgusunda cerrahi ile % 62,5, cerrahinin radyasyon ve medikal tedaviyle kombinasyonuyla % 87,5 remisyon bildirmişlerdir(120). Mindermann ve Wilson’ın serilerinde 20(% 63) invazif tümörlü olgu mevsutmuş ve bunların 6’sına postoperatif sellar irradyasyon uygulanmış. 6 olgudan 1’ine irradyasyon sonrası rekürrens nedeniyle ikinci operasyon uygulanmış(121). Bizim serimizde invaziv tümörlü bir olgu transsfenoidal cerrahi 87 sonrası radyasyon tedavisine gönderildi. Kontrolleri sırasında MR incelemesinde rekürrens saptanması nedeniyle hastaya ikinci transsfenoidal cerrahi uygulandı. Her 2 olguda da postop tiroid hormonları normal seviyelerde tesbit edilmiştir. Literatürdeki geniş serilerde pitüiter apopleksi insidansı %0,6-12,3 arasında bildirilmektedir(122). Asemptomatik pitüiter apopleksi insidansının daha fazla olduğu bildirilmektedir. Onesti ve ark. pitüiter apopleksili hastalarda normal nörolojik muayeneden bilateral körlüğe kadar çeşitli semptomlar olacağını 21 hastalık serisinde göstermiştir(122). Ebersold ve ark. 10 yıldan fazla takip edilen 940 adenomlu hastadan 13’ünde(% 1,4) pitüiter apopleksi bildirmişlerdir. 13 hastanın 11’inde(% 85) meningeal iritasyon bulguları ve 12’sinde (% 92) görme alanı bulguları yada oküler sinir paralizileri tesbit etmişler(78). Bizim serimizde pitüiter apopleksi insidansı % 2,4’ dür ve bu literatürle uyumludur. Antibiyotiklerin gelişmesi, steroid replasman terapisi ve mikrocerrahi tekniklerle transsfenoidal cerrahiyi takiben cerrahi mortalite belirgin şekilde azaldı. Yakın zamanda seçilmiş serilerde mortalite oranları % 0-1,75 arasında değişmektedir(123). Wilson 1000 hastalık serisinde mortalite oranını % 0,2 olarak bildirmiştir(124). Zervas tarafından yapılan uluslararası bir yayında makroadenomlar için 2677 transsfenoidal girişimde 23 ölüm (% 0,9) ve mikroadenomlar için 2606 transsfenoidal girişimde 7 ölüm (% 0,3) bildirilmiştir(85). Rinore transsfenoidal girişimin en sık (% 3-4) komplikasyonlarından biridir(123). Vakaların 2/3’üne yakınında postop rinore spontan olarak rezorbe olur yada spinal drenaj veya seri yapılan LP’lere ihtiyaç gösterir(125). Transsfenoidal cerrahi sırasında araknoid yırtılmışsa CSF kaçağını önlemek için sellanın içinin doldurulması ve bu paketin desteklenmesi gerekir(69). Freidberg transsfenoidal cerrahi sonrası CSF kaçağı olduğunda hemen reeksplorasyon yapılarak sellanın doldurulup tabanının kıkırdak varsa kıkırdak veya Syntez titanyum plakla desteklenmesi gerektiğini bildirmiştir(126). Bizim uygulamamız araknoid yırtıldığında sella içine batından aldığımız yağ grefti doldurup sella tabanını vomer varsa vomerle yoksa perpendiküler lamina ile destekleyip, postop 3 gün immobilizasyon ve seri lomber ponksiyonlar yapmak şeklindedir. Buna rağmen CSF kaçağı olursa erken dönemde reekplorasyon yapılmasını savunuyoruz. CSF kaçağı olan 1 olgumuzda reeksplorasyonla kaçak kontrol altına alınmıştır. Transsfenoidal cerrahiyi takiben en sık rastlanan pitüiter disfonksiyon diabetes insipitusdur. Özellikle suprasellar adenomlarda olmak üzere geçici DI görülme riski % 1560’dır ve kalıcı DI daha nadirdir(85). İntrakranial damarlar yada kavernöz sinüsün yaralanması transsfenoidal cerrahinin en ciddi komplikasyonlarından biridir. Zervas’ın uluslar arası serisinde vasküler yaralanma 88 transsfenoidal cerrahi Transsfenoidal cerrahiyi ile ilgili takiben ölümlerin masif % 29’undan epistaksis sorumlu vasküler yada bulunmuştur(85). kavernöz sinüs yaralanmasını düşündürür. Bununla birlikte cerrahiyi takiben nadir de olsa minör epistaksis epizotları bildirilmiştir. Transsfenoidal cerrahiyi takiben hematom oluşma insidansı % 01,2’dir(123). Endonazal veya sublabial transsfenoidal cerrahi sonrası nazal septum perforasyonu riski % 2-40 arasındadır(127). D Arrigo ve ark. nazal septum perforasyonunu engellemek için basit bir teknikten bahsetmişlerdir. Mukoperikondriumun septal kartilaj üzerindeki hareketinin engellenmesi yara iyileşmesini kolaylaştırdığından mukoperikondriumun fibrin glu ile yapıştırılmasını önermektedirler(127). Bizim en sık karşılaştığımız komplikasyon % 17,2 ile geçici diabetes insipitustur, kalıcı diabetes insipitus % 2,4 oranında görülmüştür. Olgularımızın %7,3’ünde postop rinore gelişmiştir. 2 olgumuz menenjit sonrası, 1 olgumuz transsfenoidal cerahi sonrası dahili problemleri nedeniyle ex olmuştur. 2 olgumuzda postop hipopitüitarizm gelişmiştir. Olgularda septal perforasyon, sinüzit, arter yaralanması ve intrasellar hematom gibi komplikasyonlar gelişmemiştir. Bizim komplikasyon oranlarımız literatürle uyumlu bulunmuştur. Cerrahi tedavi sonrası rekürrens ya inkomplet çıkarım yada gerçek rekürrens sonucudur. Genç hastalarda fertilite ve hipofiz fonksiyonlarını korumak için daha az radikal davranmak gerekir. Bu rekürrens riskini artırır. Sonradan görülen rekürrens tedavinin başarısızlığı olarak değerlendirilmemelidir. Rekürrent adenomların tedavisi semptom ve bulgulara bağlıdır. Sadece MR’da kitle varsa semptom yoksa takip edilmelidir. Nüks yapmış tümörler biyolojik olarak daha agresif davranırlar. Nüksü önlemenin en iyi yolu tümörü tutulum şüphesi olan dura da dahil tam olarak çıkarmaktır. Cerrahiye ek olarak RT ve GamaKnife nüksü azaltan yöntemlerdir(69). Nükslerde ilaç tedavisi nadiren etkilidir. Nüks adenomlara uygulanacak transsfenoidal cerrahi sırasında çok dikkatli olunmalıdır. İkinci operasyonda genellikle normal hipofiz fonksiyonları korunamaz, DI riski daha yüksektir. Önceki ameliyatı başarısız olan hipofiz adenomlu hastaya ikinci tedavi aşaması olarak transsfenoidal cerrahi uygulananlarda komplikasyon oranı daha yüksek, hiperfonksiyone olanlarda normale dönme oranı daha azdır. En yüksek mortalite ve morbidite oranı önceki ameliyatı transkranial olarak yapılan hastalardır(123). Hipofiz adenomlarında tek başına cerrahi tedavi veya adjuvan RT uygulansa da 30 yıllık takip sonrası bile nüks görülebilmektedir. Hipofiz adenomlarında tam bir kür sağlandı diyebilmek için çok uzun takiplere ihtiyaç vardır(128). Bizim olgularımızda rekürrens konusunda sağlıklı rakamlar verebilmemiz için daha uzun süreli takiplere ihtiyaç vardır. 89 7. SONUÇ Hipofiz adenomlarının biyolojik ve morfolojik özellikleri değişkenlik gösterir. Bazı tümörler mikroadenom olarak kalıp yıllarca büyüme göstermezken, nadir de olsa metastaz yapan hipofiz karsinomlarına da rastlanabilmektedir. Ancak bu tümörler histolojik olarak bening tümörlerdir. En invazif hipofiz adenomları bile cerrahi ve radyoterapi ile kontrol altına alınabilmektedir. Hipofiz adenomlarının en iyi tedavisi cerrahi tedavidir. Transsfenoidal mikrocerrahinin primer avantajı daha düşük mobidite ve mortalite oranı ile tümör çıkarılırken normal pitüiter bezin korunmasında güvenli ve etkin bir yöntem olmasıdır. CT ve özellikle de MR adenoma yapılacak cerrahi girişime karar vermede ve postoperatif rezidü konrolünde yardımcıdırlar. Preop ve postop endokrinolojik değerlendirmeler endokrinopatilerin varlığının saptanmasında ve cerrahi tedavi, radyoterapi ve medikal tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesinde rol oynarlar. Nonfonksiyonel adenomlarda cerrahinin primer amacı, adenomun totale yakın veya subtotal çıkarılması ve normal hipofiz fonksiyonunun korunmasıdır. Fonksiyonel adenomlarda ise tam bir endokrinolojik kürün sağlanabilmesi için total çıkarılmasıdır. Mikroadenomlarda selektif adenomektomi ile tam bir şifa sağlanır. Kavernöz sinüs invazyonu olan veya suprasellar uzanımlı Hardy Grade D’li makroadenomalarda cerrahi tedavi ile tam şifa sağlamak zordur. Transsfenoidal teknikle adenomun total çıkarılması her zaman mümkün olmasa bile uzun süreli semptomsuz dönem sağlanabilmektedir. Hipofizde rezidüel adenomu olan her hastaya radyoterapi yapılmamalıdır. Ayrıca radyoterapinin etkilerinin geç ortaya çıkacağı da akılda bulundurulmalıdır. Cerrahi tedavi sonrası radyografik veya semptomatik bulgu olmasa bile hastalara uzun süreli takip yapılmalıdır. Bromokriptin tedavisi, küratif değil supresif bir tedavi olup cerrahi sonrası prolaktin düzeyi yüksek olan hastalara uygulanmalıdır. Okreotid tedavisi, pahalı ve pratikte uygulama zorluğu olan bir tedavi olmasına karşın akromegalik semptomlar üzerine olumlu etkileri saptanmıştır. Hipofiz adenomları için transsfenoidal cerrahi, güvenli ve etkin bir yöntem olmasının yanı sıra normal hipofiz dokusunun korunmasında da yeterli bir tekniktir. 90 8. ÖZET 122 hipofiz adenomlu olgu(endokrin inaktif adenomlu 78 (% 63,9) olgu, prolaktinomalı 22 (% 18) olgu, growth hormon sekrete eden adenomlu 16 (% 13,1) olgu, kortikotrop adenomlu 4 (% 3,2) olgu, tirotrop adenomlu 2 (% 1,6) olgu) endonazal transsfenoidal adenomektomi ile opere edilerek ortalama onüç ay takip edilmiştir. Olguların 67’i (% 54,9) kadın, 55’i (% 45) erkek ve yaş ortalamaları 38.9’dur. 122 olguya 147 transsfenoidal cerrahi, 3 olguya transsfenodal girişim takiben pterional yaklaşımla transkranial cerrahi uygulanmıştır. Remisyon oranı endokrin inaktif adenomlarda % 65,3, prolaktinomalarda % 88,8, growth hormon salgılayan adenomlarda % 62,5, Cushing hastalığında % 75, tirotrop adenomlarda % 100 olarak saptandı. Vizyon ve görme alanı bulgularındaki düzelme % 97 bulundu. Olgularda ciddi bir cerrahi komplikasyon gözlenmedi. Transsfenoidal mikrocerrahi girişim hipofiz adenomlarının cerrahi tedavisinde etkin ve güvenli bir ameliyattır. 91 9.SUMMARY We treated surgically for one hundred and twentytwo patients with pituitary adenomas. Seventyeight patients (%63.9) were endocrinally inactive pituitary adenomas and twentytwo patients (%18) were prolactinomas and sixteen patients (%13.1) were GH secreting pituitary adenomas and four patients (%3.2) were ACTH secreting adenomas and two patients (%1.6) were thyrotroph adenomas. All patients were follow up at thirteen months on average. There were sixtyseven (%54.9) female and fiftyfive (%45) male patients whose median age was 38.9 years. The 122 patients included in this study undervent a total of 147 trans-spheoidal operations including three for a first recurrence. Remission rates were % 65.3 in endocrine inactive adenomas and %88.8 in prolactinomas and %62.5 in GH releasing adenomas and %75 in cushing disease and %100 in thyrotroph adenomas. Visual acuity and visuel fields were normalised in nintynine percent. No serious complication was recorded after surgery. Trans-sphenoidal microsurgery is an safe and effective operation for the treatment of pituitary adenomas. 92 5. OLGULARDAN ÖRNEKLER Olgu No: 26 A B Şekil 5.1: Prolaktinomalı olgunun preoperatif (A) ve postoperatif (B) MR incelemesi. Olgu No: 57 A B Şekil 5.2: Endokrin inaktif adenomlu olgu; preoperatif (A) ve postoperatif (B) MR incelemesi 93 Olgu No: 22 Şekil 5.3: Prolaktinomalı pitüiter apopleksi ile gelen gebe hastanın preoperatif görme alanı. Şekil 5.4: Aynı olgunun postoperatif görme alanı. 94 Olgu No 35: A B Şekil 5.5: Endokrin inaktif tümör; preoperatif (A) ve ilk postoperatif (B) MR incelemesi . Şekil 5.6: 3 kez transsfenoidal girişim geçiren aynı hastanın 3.postoperatif MR incelemesi. 95 Olgu No: 45 A B Şekil 5.7: Tirotrop adenomlu olgu preoperatif (A) ve postoperatif (B) MR incelemesi. Postoperatif radioterapiye gönderilen hastada kontrolde rekürrens tesbit edilerek ikinci transsfenoidal girişim uygulandı. Olgu No: 88 A B Şekil 5.8: Akromegalik hastanın preoperatif (A) ve postoperatif (B) MR incelemesi 96 Olgu No: 90 A B Şekil 5.9: Endokrin inaktif adenomlu olgunun preoperatif (A) ve postoperatif (B) MR incelemesi. 97 10. KAYNAKLAR 1- Marie P: Sur deux cas d’acromegalie: hypertrophie singuliere non congenitale, des extremites superieures, inferieures, et cephaligue. Rev med 6:297-333, 1886 2- Collins WF: Hypophysectomy: historical and personal perspective. Clin Neurosurg 21:68-78, 1974 3- Couldwell WT, Simard MF, Wiess MH,et al: Pituitary and adrenal, in Schwartz SI, Shires GT, Spencer FC (eds): Principles of Surgery, ed 7.New York: McGraw-Hill, 1999,pp 1613-1659 4- Giordano F: Compendio di Chirurgia Operativa Italiana, ed 2. Torino, Italy:UTET, 1911 (Reference unverified) 5- Onesti TS, Post DK: Complication of Transsphenoidal microsurgery in post DK Friedman DDEE, Mc Cotmik P (eds): Postoperative complications in intra cranial Neurosurgery, Thieme medical puplushing Newyork P 61:63,1892. 6- Liu JK, Das K,Weis MH, Laws ER Jr, Couldwell WT: The history and evoluation of transsphenoidal surgery. J Neurosurg. 2001 Dec;95 (65) : 1083-96. 7- Kocher T: Ein Fall von Hypophysis tumor mit operativer Heilung. Dtsch Z Chir 100:13-37, 1909 8- Kanavel AB: The removel of tumors of the pituitary body by an infranasal route. A proposed operation with a description of the technic. JAMA 53: 1704-1707. 1909 9- Cushing H: The Weir Mitchell Lecture. Surgical experiences with pituitary disorders. JAMA 63: 1515-1525, 1914 10- Cushing H: Partial hypophysectomy for acromegaly. With remarks surgical result in 338 cases (Dr. Harvey Cushing’s series). Br J Surg 26: 811-921, 1939 98 11- Dott NM, Bailey P: A consideration of the hypophyseal adenomata. Br J Surg 13: 314-366, 1925 12- Horwitz NH: Library: historical perspective: Norman M. Dott (1897-1973). Neurosurgery 45: 944-948, 1999 13- Hardy J: Transsphenoidal pituitary Approach to the Gland in Robert H Wilkins, setti S Rengachary (eds). Neurosurgery Vol I 1375-1384, 1996 USA. 14- Hardy J: (Surgery of the pituitary gland, using the trans-sphenoidal approach. Comparative study of 2 technical methods.) Union Med Canada 96: 702-712, 1967 (Fr) 15- Welbourn RB: The evolution of transsphenoidal pituitary microsurgery. Surgery 100: 1185-1190, 1986 16- Hardy J: Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin Neurosurg 16: 185-217, 1969 17- Bushe KA, Halves E: Modifizierte Technik bei transnasaler Operation der Hypophysengeschwulste. Acta Neurochir 41: 163-175, 1978 18- Yaniv E, Rappaport ZH: Endoscopic transseptal transsphenoidal surgery for pituitary tumors. Neurosurgery 40: 944-946, 1997 19- Jho HD, Carrau RL: Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: experience with 50 patients. J Neurosurg 87: 44-51, 1997 20- James K. Lıu, M.D., Kaushık Das, M.D., Martin H. Weıss, M.D., Edward R. Laws, Jr., M.D.,and William T. Couldwell, M.D., Ph.D.: The history and evolution of transsphenoidal surgery. J Neurosurg 95: 1083-1096, 2001 21- Dere F: Nöroanatomi ve fonksiyonel nöroloji. Çukurova Üniversitesi Tıp. Fak. Yay. Kurulu Adana 1996 22- Kayalı H, Satıroğlu G, Taşyürekli M: İnsan Embriyolojisi. 7. Basım Alfa Basım –yayın Sayfa 167-169, 1992 99 23- Tindall GT, Borrow LD: Tumors of the sellar and parasellar area in aduty in youmans Jr (ed): Neurological surgery USA: WB Sanders S Company pp 3347-3504, 1997 24- Dillon, R. S.: Handbook of Endocrinology: Diagnosis and Management of Endocrine and Metabolic Disorders, 2nd Ed. Philadelphia, Lea & Febiger, 1980 25- Eisenberg BM, Onesti S, Post KD: Functioning pituitary tumors in Robert H Wilkins, settu S Reganchhory (eds): Principles of neurosurgery pp: 34.234.19, 1994. Mosby-year book Europe Ltd England. 26- Rauschning W: Brain Tumors and Tumor Like masses classucation and Differential Diagnosis in Diagnostie neuroradiology (eds) Anne 6. OSBORN painted in USA pp. 461-485, 1994 27- Taner D, AtaseverA, Durgun B: Fonksiyonel nöroanatomi. ODTÜ Geliştirme Vakfı yaymcılık ve İletişim De. Şubat 1998. 28- Baxter, J.D., and MacLeod, K. M.: Molecular basis for hormone action. In Bondy, P. K., and Rosenberg, L.E. (eds): Metabolic Control and Disease, 8th Ed. Philadelphia, W.B. Saunders Co., 1980,p. 104. 29- Fujji K, Chambers MS, Rhotan AL Jr. Neurovascular relation ships of the sphenoid sinüs. J . Neurosurg 50: 31-39, 1979 30- Kaplan AH, Browden J, Kriegen JA: İntracavernous connections of the cavernous sinuses. J . Neurosurg Vol:45, August 1976 31- Krisht FA, Barrow DL, Bornett WD et al.: The microsurgical Anatomy of the Superior Hypophyseal Artery. Neurosurgery Vol 35, No:5, November 1994 32- Leclernco AT, Grisolli F: Arterial blood syophy of the normal human pituitary gland. J. Neurosurg 58: 678-681, 1983 33- Renn HW, Rhoton AC: Microsurgical anatomy of the sellar region. J. Neurosurg Vol:43, September 1975 34- Rhoton AL Jr, Hardy DG, Chambers SM: Microsurgical anatomy and dissection of the sphenoid bone, cavernous sinus and sellar region. Surg Neurol 12:63-104, 1979. 100 35- Friend KE, Chiou YK, Lopes MBS et all: Estrogen receptor Expression in Human pituitary: Correlation with immunohistochemistry in normal tissue and immunohistochemistry and morphology in macroadenomas Journal of Clin Endocrinology and Metabolism. Vol 78, No:6 p1497-1503 1994. 36- Scheithauer BW, Kovacs KT, Laws ER Jr., and Raymond V. Randall: Pathology of invasive pituitary tumors with special reference to functional classification. J Neurosurg 65:733-744, 1986. 37- Thapar K, Kovacs K, Hirvath E, et al.: Classification and pathology of pituitary tumors in editors Robert H Wilkins settins Rengachary Second edition. Vol:1, p 1273-1289, 1996 USA. 38- Wilson CB : Extensive personal experience ‘surgical management of pituitary tumors’. Journal of Clin Endocrinol and Metab Vol: 82, No:8, May 1997. 39- Vezine JL: Prolactin secreting pituitary adenomas radiologic diagnosis in: progness in prolactin physiology and pathology C Robyn, M Horder G (eds) Elsevier Nort Holland Biomedical press Amsterdam New York pp 351-360, 1978. 40- Kovacs K, Scheithauer B, Horvath E, Lloyd R: The World Health Organization classification of adenohypophyseal neoplasms: A proposed five-tier scheme. Cancer 78:502-510, 1996. 41- FitzPatrick M, Tartaglino LM, Hollander MD, Zimmerman RA, Flanders AE: Imaging of sellar and parasellar pathology. Imaging in OphtalmologyII Vol:37, No:1, January 1999. 42- Gorczyca W, and Hardy J: microadenomas of the Human Pituitary and Their Vascularization. Neurosurg Vol: 22, No: 1, Part 1, 1988. 43- Francavilla LT, Miletich R, Michele D: Position Emission Tomography of pituitary macroadenomas: Hormone production and Effects of Theropres: J. Neurosurgery Vol:28, No:6, 1991. 44- Lamasters LD, Bogger EJ, Wilson CB: Computered tomography of a sellar spine. J. Neurosurg 57: 407-409, 1982. 101 45- Montanera W, Kuchorczyke W: Imaging of sellar and parasellar lesions. Neurosurg (Eds) Robert H Wilkins settings Rengachary second edition USA Vol:1, page 1253-1272, 1996. 46- Nelson BP, Robinson GA, Hirsch W: Postoperative computed tomography evaluation of patients with large pituitary tumors treated with operative decompression and radiation Therapy J. Neurosurgery. Vol: 28, No: 2, 1991. USA. 47- Thorner MO, Vance ML, Horvath E, Kovacs K: The anterior pituitary. In Wilson JD, Foster DW, (eds): Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders, 1992, pp 221-310. 48- Dwyer AI, Frank JA, Doppman JL et al.: Pituitary adenomas in patients with cushing disease instual experience with Gd- DTPA enhanced MRI imaging . Radiology 163:421-426,1987. 49- Nichols AD, Laws ER J, Housen WD and Abboud FC: Comparison of magnetic rezonans imaging and computed tomography in the preoperative evolvation of pituitary adenomas. Neurosurgery, Vol: 22, No: 2, 1988. 50- Kulkarni MV, Lee KF, Mc Andle CB et all.: Microadenomas technical considerations and CT correlation Am. J. Neuroradiol 9: 5-11, 1988. 51- Molitch ME: Pathologic hyperprolactinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 21:877-901, 1992. 52- Post K, Habas JE: Comparison of long term results between prolactin secreting adenomas and ACTH secreting adenomas. Can J Neurol Sci 17:74-77,1990 53- Molitch M: Pregnancy in the hyperprolactinemic woman. N Engl Med 312:1365-1370, 1985. 54- Brodsky J, Cohen E, Brown B, et al: Surgery during pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 138:1165-1167, 1980. 55- Molitch ME: Clinical manifestation of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 21:597-614, 1992. 102 56- Ezzat S, Mehmed S: Are patients with acromegaly at increased risk for neoplasia ? J Clin Endocrinol Metab 72:245-249, 1991. 57- Ezzat S, Strom C, Mehmed S: Colon polyps in acromegaly. Ann Intern Med 114:754-758, 1991. 58- Alexander L, Appleton D, Hall R, Ross WM: Epidemiology of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol 12: 71-79, 1980. 59- Faglia G, Arosio M, Bazzoni N: Ectopic acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 21: 575-595, 1992. 60- Laws E, Piepgras D, Randall R, Abboud C: Neurosurgical management of acromegaly. J Neurosurg 50:454-461, 1979 61- Laws EJ, Trautmann JC, Hollenhorst RW Jr: Transsphenoidal decompression of the optic nerve and chiasm: Visual results in 62 patients. J Neurosurg 46:717-722, 1977. 62- Kreutzer J, Vance M. L., Lopes M. B. S., Laws E. R., Jr.: Surgical Managament of GH-Secreting Pitüitary Adenomas: An Outcome Study Using Modern Remission Criteria. The Journal of Endocrinology and Metabolism 86(9):4072-4077, 2001. 63- Wilson CB, Dempsey LC: Transsphenoidal microsurgical removal 250 pitüitary adenomas. J Neurosurg 50:454-461, 1978. 64- Bates A, Van’t Hoff W, Jones J, Clayton R: An audit on the outcome of acromegaly. QJ Med 86:293-299, 1993. 65- Jaffe CA, Barkan A: Treatment of acromegaly with dopamine agonist. Endocrinol Metab Clin North Am 21:713-735, 1992. 66- Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J: Radiation therapy of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 21:693-713, 1992. 67- Landolt A, Haller D, Lomax N, et al: Stereotactic radiosurgery for recurrent surgically treated acromegaly: Comparison with fractioned radiotherapy. J Neurosurg 88: 1002-1008, 1998. 68- Laws ER, Chenelle AG, Thapar K: Recurrence after transsphenoidal surgery for pituitary adenomas: Clinical and basic science aspect. In von 103 Werder K, Fahlbusch R (eds): Pituitary Adenomas: From Basic Research to Diagnosis and Therapy. Amsterdam, Elsevier, 1996,pp 3-9. 69- Laws ER, Thapar K: Recurrent pituitary adenomas. In Landolt A, Vance M, Reilly P (eds): Pituitary Adenomas. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1996, pp 385-394. 70- Luciano MG, Oldfield EH: The diagnosis of Cushing’s disease. In Cooper PR (eds): Cotemporary Diagnosis and Management of Pitüitary Adenomas. Park Ridge, IL, American Association of Neurological Surgeons, 1990, pp 101-123. 71- Mamelak AN, Dowd FC, Tyrrell JB, McDonald FJ, and Wilson CB: Venous Angiography is Needed to Interpret Inferior Petrosal Sinus and Cavernous Sinus Sampling Data for Lateralizing Adrenocorticotropin-Secreting Adenomas. Journal of Clin Endocrinol and Metab Vol: 81,No.2, 475481,1996. 72- Newll-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A: The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing’s states. Endocr Rev 19:647-672, 1998. 73- Semple P, Laws E: Complication in a cotemporary series of patients who underwent transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. J Neurosurg 91:175-179, 1999. 74- Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, et al: Role of radiation therapy in clinical hormonally-active pituitary adenomas. Radiother Oncol 41:45-53, 1996. 75- Morange-Ramos I, Regis J, Dufour H, et al: Short-term endocrinological results after gamma knife surgery of pituitary adenomas. Stereotact Funct Neurosurg 70:127-138, 1998. 76- Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, et al: Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev 17:610-638, 1996. 77- Ebersold MJ, Quast LM, Laes ERJ, et al: Long-term results in transsphenoidal removal of Neurosurg 64:713-719, 1986. 104 nonfunctioning pituitary adenomas. J 78- Ebersold MJ, Laws ER, Schelthaver BW, et al: Pituitary apoplexy treated by transsphenoidal surgery. A clinicopathological and immunocytochemical study. J Neurosurg 58:315-320,1983. 79- Onesti TS, Wisniewski T, Post DK: Clinical versus subclinical pituitary apoplexy presentation surgical management and outcome in 21 patients. Neurosurgery Vol:26, No:6, 1990. 80- Cardoso E, Peterson E: Pituitary apoplexy: A review. Neurosurgery 14:363373, 1984. 81- Laws ERJ: Transsphenoidal approach to pituitary tumors. In Schmidek HH, Sweet WH (eds): Operative Neurosurgical Techniques, vol 1. Philadelphia, WB Saunders, 1995, pp 283-292. 82- Laws ERJ: Transsphenoidal surgery. In Apuzzo MLJ (ed): Brain Surgery: Complication Avoidance and Management, vol 1. New York, Churchill Livingstone, 1993, pp 357-362. 83- Spencer W, Das K, Nwagu C, et al: Approaches to the sellar and parasellar region: Anatomic comparison of the microscope versus endoscope. Laryngoscope 109:791-794, 1999. 84- Jho HD, Carrau RL: Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery: Experience with 50 patients. J Neurosurg 87:44-51, 1997. 85- Zervas NT: Surgical result for pituitary adenomas: Result of international survey. In Black PM, Zervas NT, Ridgeway EC, Martin J (eds): Secretory Tumors of the Pituitary Gland. New York, Raven Press, 1984, pp 377-385. 86- Laws ER, Fode NC, Redmond MJ: Transsphenoidal surgery following unsuccessful prior therapy: an assessment of benefits and risks in 158 patients. J Neurosurg 63:823-829, 1985. 87- Laws ER: Vascular complications of transsphenoidal surgery. Pituitary 2:163-170, 1999. 88- Laws ER, Thapar K: Pituitary surgery. Endocrinol Metab Clin North Am 28:119-131, 1999. 105 89- Laws ER: Pituitary Tumors. In Little JR, Awad IA (eds): Reoperative Neurosugery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1992, pp 106-112. 90- Laws ER Jr: Acromegaly and gigantism in Robert H Wilkins, setti spangachy (eds) Neurosurgery pp:1317-1320, 1996. 91- Kane LA, Leinung MC, Scheithauer BW, Bergstralh EJ, Laws ER Jr et al: Pituitary Adenomas in Childhood and Adolescence. Journal of Clin. Endocrinol and Metab Vol. 79, No. 4, 1135-1140, 1994. 92- Kunwar S, Wilson CB: Pediatric Pituitary Adenomas. Journal of Clin. Endocrinol and Metab Vol. 84, No. 12, 4385-4389, 1999. 93- Partington MD, Davis DH, Laws ER, Scheithauer BW: Pituitary adenomas in childhood and adolescence: Result of transsphenoidal surgery. J Neurosurg 80: 209-216, 1994. 94- Kurosaki M, Lüdecke DK, Flitsch J, Saeger W: Surgical treatment of clinically nonsecreting pituitary adenomas in elderly patients. Neurosurg Vol 47 No:4 p 843-849 2000. 95- Comtois R, Beauregard H, Somma M, et al: The Clinical and Endocrine Outcome to Transsphenoidal Microsurgery of Nonsecreting Pituitary Adenomas. Cancer 68: 860-866, 1991. 96- Saito K, Kuwayama A, Yamamato N, et al: The Transsphenoidal Removal of non functioning pituitary adenomas with suprasellar extension. The open sella method and intentionally steged operation. Neurosurgery Vol: 36, No: 4, April 1995. 97- Black PM, HSV WD, Klibamski A, Kliman B, et al: Hormon production in clinically non functioning pituitary adenomas. J Neurosurg 66: 244-250, 1987. 98- Kremer P, Farsting M, Human J, Sontar K: MRI imaging of residual tumor tissue after transsphenoidal surgery of hormone inactive pituitary adenomas, a prospective study. Acta Neurochir (Wien) 65: 27-30, 1996. 99- Oyesiku NTM, Tindall GT: Endocrine inactive adenomas; Surgical result and prognosis. Landolt AM, Vance ML, Reilly PL. Pituitary adenomas Curchill Livingstone pp. 377-383, 1996. 106 100- Couldwel TW, Simard TM, Weiss HM: Surgical management og Growth hormone-secretory and prolactin-secreting pituitary adenomas in Schimidek HH, Sweet WH (eds), operative neurosurgical techniques, indications, methods and results. pp. 305-313, 1995. 101- Jaquet P: Medical therapy of prolactinomas Acta Endocrinologica 129 (suppl) 31-33, 1993. 102- Landolt AM: Prolactinomas; Pre-operative bromocriptine treatment perspectives in Neurological surgery 1: 105-119, 1990. 103- Barrow DL, Tindall GT, Kovacs K, et al: Clinical and pathological effects of bromocriptin on prolactin-secreting and other pituitary tumors. J Neurosurg 60: 1-7, 1984. 104- Tindall GT, Reisner A: Prolactinomas in Robert H Wilkins, settis Rengachery. Neurosurgery pp. 1299-1307, 1996. 105- Reilly PL: Prolactinomas ; Surgical results and prognosis. Landolt AM, Vance ML, Reilly PL: Pituitary adenomas. New York Curchill Livingstone pp 363-375, 1996. 106- Massoud F, Serri O, Hardy J, Somma M, Beauregard: Transsphenoidal Adenomectomy for Microprolactinomas: 10 to 20 years of follow up. Surg Neurol 45: 341-346, 1996. 107- Feigenbaum SL, Downey DE, Wilson CB, Jaffe RB: Extensive Personal Experience: Transsphenoidal Pituitary Resection for Preoperative Diagnosis of Prolactin-Secreting Pituitary Adenoma in Women: Long Term Follow-Up. Journal of Clin Endocrinol and Metab Vol:81, No:5,1996. 108- Randall RV, Laws ER Jr, Abboud CF, Ebersold MJ, et al: Transsphenoidal Microsurgical Treatment of Prolactin-Producing Pituitary Adenomas. Mayo Clin Proc 58:108-121, 1983. 109- Tyrrell JB, Lamborn KR, Hannegan LT, Applebury CB, Wilson CB: Transsphenoidal Microsurgical Therapy of Prolactinomas: İnitial Outcomes and Long-term Results. Neurosurgery Vol:44, No:2, 1999. 107 110- Serri O, Beauregard C, Hardy J: Long-Term Status and Disease-Related Morbidity in 53 Postoperativ Patients with Acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 89(2): 658-661, 2004. 111- Ross DR, Wilson CB: Result of transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenoma in series of 214 patients. J Neurosurg 68: 854-867, 1988. 112- Nyquist P, Laws ER Jr, Elliott E: Novel Features of Tumors That Secrete Both Growth Hormone and Prolactin in Acromegaly. Neurosurgery Vol. 35, No. 2, 1994. 113- Abosch A, Tyrrell JB, Lamborn KR et al: Transsphenoidal Microsurgery for Growth Hormone-Secreting Pituitary Adenomas: İnitial Outcome and LongTerm Results. J Clin Endocrinol and Metab Vol. 83, No. 10, 1998. 114- Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, Hadani M: Transsphenoidal Surgery for Acromegaly: Endocrinological Follow-up of 98 Patients. Neurosurgery Vol. 48, No. 6, 2001. 115- Mampalam TJ, Tyrrell JB, Wilson CB: Transsphenoidal Microsurgery for Cushing’s Disease. Annals of Internal Medicine 109: 487-493, 1988. 116- Watson JC, Shawker TH et al: Localization of pituitary adenomas by using intraoperative ultrasound in patients with Cushing’s disease and no demonstrable pituitary tumor on magnetic resonance imaging. J Neurosurg 89: 927-932,1998. 117- Tindal GT, Herring CI, Clark RV et al: Cushing’s disease result of transsphenoidal microsurgery with emphasis on surgical failures. J Neurosurg 72: 363-369, 1990. 118- Bogan JE, Tyyrell BJ, Wilson CB: transsphenoidal microsurgical management of cushing’s disease : Report of 100 cases. J Neurosurg 59: 195-200, 1983. 119- Shimon I, Ram Z, Cohen Z et al: Transsphenoidal Surgery for Cushing’s Disease: Endocrinological Follow-up Neurosurgery Vol. 51, No. 1, 2002. 108 Monitoring of 82 Patients. 120- Sanno Naoko, Teramoto A, Osamura Yoshiyuki: Long-term surgical outcome in 16 patients with thyrotropin pituitary adenoma. J Neurosurg 93: 194-200, 2000. 121- Mindermann T, Wilson CB: Thyrotropin-producing pituitary adenomas. J Neurosurg 79:521-527, 1993. 122- Onesti St, Wisniewski T, Post KD: Clinical versus subclinical pituitary apoplexy presentation surgical management and outcome in 21 patients Surgical Neurology 26:980-986, 1990. 123- Ciric I, Ragin A, Baumgartner C, Pierce D: Complications of Transsphenoidal Surgey: Results of a National Survey, Review of the Literature, and Personal Experience. Neurosurgery Vol. 40, No. 2, 1997. 124- Wilson CB: A decade of pituitary microsurgery the Herbert olivecrona lecture. J Neurosurg 61: 814-833, 1984. 125- Black PM, Zervas NT, Candia GL: İncidance and management of complications of transsphenoidal operation. For pituitary adenomas. Neurosurgery 20: 920-924, 1987. 126- Freidberg SR, Hybels RL, Bohigian RK: Closure of cerebrospinal fluid leakage after transsphenoidal surgery: Technical note. Neurosurgery 35: 159-160, 1994. 127- D’Arrigo C, Landolt AM: Fibrin sealing of mucopericondrial flops in endonasal-transsphenoidal surgery: Technical note. Neurosurgery 35: 529532, 1994. 128- Grisgsby PW, Simpson JR, Fineberg B: Late regrowth of pituitary adenomas after irradiation and/or surgery. Cancer 63: 1308-1312, 1989. 109
