Gecmisten Gunumuze Pediatrik Tumorler Ve Radyoterapi

Geçmişten günümüze
pediatrik tümörler ve
Radyoterapi
Dr. Ferah Yıldız
Hacettepe Üni. Tıp Fak. Radyasyon
Onkolojisi A.D.
Pediatrik Tümörler kursu,
UKK 2013
Cocukluk çağında ölüm nedenleri
Pediatrik tümörler
• ABD, SEER: 2001-2003
Thompson TD ve ark, Cancer İncidence among children
and adolescents in the US.
Pediatrics, 2008
Tumor Tipi
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu (TPOG) /
Türk Pediatrik Hematoloji Derneği (TPHD)
Pediatrik Tümör Kayıtları, 2002-2008
n
I Lösemi
II Lenfoma ve Retiküloendotelyal tm
III SSS tümörleri
IV Sempatik Sinir Sistemi
V Retinoblastom
%
3669 31,9
1926 16,8
1541 13,4
853 7,4
370 3,2
622 5,4
VI Böbrek tümörleri
VII Tümörler
VIII Malign Kemik tümörleri
IX Yumuşak doku sarkomları
X Germ hücreli, Trophoblastick& diğer Gonadal tm
XI Karsinomlar ve diğer malign epitelyal tm
XII Diğer tümörler
163
691
740
527
317
69
Total 11488
1,4
6,0
6,4
4,6
2,8
0,6
100,0
T.Kutluk & A. Yesilipek, TPOG/TPHD adına
Geçmişten günümüze pediatrik
tümörlerde ne değişti?
• Kür oranlarında ciddi artış
– 1950
%20
– 1970:
%56
– 1990:
%78
– 2000:
>%80
Jemal A. Cancer Statistics, 2004
Türk Pediatrik Onkoloji Grubu (TPOG) /
Türk Pediatrik Hematoloji Derneği (TPHD)
Pediatrik Tümör Kayıtları, 2002-2008
YAŞAM
% 65,1
T.Kutluk & A. Yesilipek, TPOG/TPHD adına
Nasıl oldu?
• Tümör biyolojisi konusunda
çalışmalar……………………………..yeni ajanlar
• Görüntüleme yöntemlerinde gelişme……………daha iyi
evreleme, risk gruplarını belirleme
• RT alanında gelişmeler………daha etkin ve az
toksik tedavi
• Destekleyici tedavilerde gelişme………hastalığa ve
tedaviye bağlı komplikasyonlarla başedebilme
Pediatrik tümörler
• İnsidans: 1/7000
• Uzun sağkalım: >%80
• 2010 lu yıllarda her 450 erişkinden biri
çocukluk çağında kanser tedavisi olmuş
hastalardan oluşuyor.
Pediatric Radiation Oncology,
Halperin EC, 2011
Geçmişten günümüze tedavide ne
değişti?
• Sakatlayıcı cerrahi-----Organ koruyucu
tedaviler
• Geç yan etkiler:Minimal effektif tedavi
yaklaşımları
– Riske dayalı tedavi
Geçmişten günümüze RT
• Endikasyonlar kısıtlandı
• Alanlar küçüldü
• Doz azaltıldı
• Riske bağlı tedaviyaklaşımı
yanıta bağlı RT
Neden?
• Geç yan etkiler
– Fonksiyonel yan etkiler
• Nörokognitif fonk bzk
• Organ fonk bzk
– Büyüme- gelişme geriliği
– Karsinogenez
Fonksiyonel hasar
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
AKC fibrozu
KC sirozu
Böbrek ateronefroskleroz
Perikardit, pankardit
Myelopati
Mesane kapasinde 
Kardiyomyopati
Ototoksisite
Fibroz: GIS (striktür)
Ovarian yetm, sterilite
>15-20 Gy
>30 Gy
>20 Gy
>40 Gy
>45 Gy
>30 Gy
>35 Gy
>35 Gy
>40 Gy
>3-4 Gy
Nörokognitif bzk >18 Gy
Çalışma
Paris: <3 yaş
POG: <3 yaş
izlem (y)
Etki
6-14
%85 neurokog. bzk
%55 özel eğitim
%45 IQ < 85
%29 IQ < 70
Suc, E et al Acta Neurochir. (Wien) 106, 1990
Duffner, P et al Neuro Oncol 1, 1999
Büyüme geriliği
Omurga
• Oturma boyunda kısalma
– Skolyoz, kifoz, lordoz
H-P aks
• GH eksikliği
• P.Recox
• Kas hipoplazi
• ACTH & TSH eksikliği
Tiroid
• Hipotiroidi
>10-20 Gy
>18
>20
>20
>40
Gy
Gy
Gy
Gy
>20 Gy
Schwartz C L, Survivors of Childhood Cancer, 1994
• ABD ve Kanada: 26 enstitü
• Retrospektif data
• 20 yılda sekonder kanser : %3.2
• SIR: ‘Araştırılan gruptaki gözlenen olguların
genel toplumdaki beklenenen olgulara oranı’
• SIR: 6.3
• MVA:
– kadın cinsiyet, Hodgkin-YDS, genç yaş,
ek alkilleyici kullanımı
CCSS, 2009
CCSG 2009
Sekonder tiroid kanseri
• RT sonrası
Risk : 2.6
• KT: NSD
CCSG- sekonder meme kanseri
COG
Pediatrik kanserler: Günümüzde RT
• Çok sınırlı koşullarda RT
– ALL, NHL
• Belli risk gruplarında RT
– Nöroblastoma, Wilms tm, RMS
• Lokal tedavi olarak yerini koruyor
– Hodgkin lenfoma, SSS tümörleri, Ewing
Sarkomu
ALL
RT- Ne zaman?
• Yüksek riskli grupta SSS proflaksisi
• SSS relapsı, testis tutulumu
Proflaktik Kranial RT
Grup
Endikasyon
Kranial RT
Italya POG
Tcell ALL+BK>100.000
Prednizona kötü yanıt, t(9;22),
t(4;11), Induksiyon sonrası<CR,
SSS-3
1-2y: 12 Gy
>2y: 18 Gy
BFM
T cell, >1y
B cell, yüksek risk
SSS-3
PCI yok
T cell, yüksek risk
Induk sonrası<CR
SSS-3
12 Gy-18 Gy
SJCRH
COG
12-18 Gy
SSS-3: blast(+), >5/L BK
Kranial RT
• Proflaksi:
Konsolidasyon sonrası (~12.ay)
yaşa göre 12-18 Gy KRT 6 Gy Spinal RT
• SSS relapsı: Yeniden remisyon indük. sonrası
KSI: nüks> 18 ay 18 Gy KRT
nüks<18 ay 24 Gy KRT
+15 Gy spinal RT
ALL
Testis relapsı
• Geçmişte rutin RT
• Günümüzde daha çok Reindüksiyon sonrası
testiküler tutulum devam ediyorsa
Her 2 testis-%90 izodoz testis arka yüzünde
20-24 Gy
• Retinal tutulum: 12 Gy RT
NHL
• >%95 yüksek grad
– Prekürsör B, T lenfoblastik
– Burkitt, atipik Burkitt
– Diffüz large B cell
– Anaplastik large cell
Pediatrik NHL
• Komşuluk yolu ile yayılım yok
• Lösemik transformasyon sık
• SSS tutulumu sık
RT YERİ YOK
NHL- Ne zaman RT?
• Palyasyon gereksinimi: VCSS, spinal
kompresyon, ağrı……..…
• İndüksiyon KT sonrası CR yoksa
• Dirençli veya rekürren hastalık: yüksek doz
KT+KIT de hazırlama rejimi olarak TBI
• İleri evre Lenfoblastik Lenfomada SSS
proflaksisi
Pediatrik kanserler: Günümüzde RT
• Çok sınırlı koşullarda RT
– ALL, NHL
• Belli risk gruplarında RT
– Nöroblastoma, Wilms tm, RMS
• Lokal tedavi olarak yerini koruyor
– Hodgkin lenfoma, SSS tümörleri, Ewing
Sarkomu
Nöroblastoma
• Tüm pediatrik kanserlerin ~%10
– %85 NB, %10 GanglioNB, %5 ganglionöroma
• <1y en sık tümör
• Tarama programlarında insidans artıyor
ancak ileri evre yüksek riskli hasta sayısı
azalmıyor.
Prognoz
•
•
•
•
Evre
Yaş
Histopatoloji
Biyolojik faktörler
– N-myc
– DNA indeksi (DI)
– Ferritin, NSE, LDH
– VIP, Somatostatin
– Gangliozid GD2, Kromogranin A……
COG sınıflaması
DÜŞÜK RİSK
ORTA RİSK
• EI, EII
• EIII
– <18ay
– >18ay, FH,
nmyc(-)
• EIV,
<18ay,nmyc(-)
• EIVS, nmyc(-),
– nmyc(-)
• EIVS,
nmyc(-),
DI>1
UFH veya DI=1
Sağkalım>%90
%80
YÜKSEK RİSK
• EII, >18ay,
UFH, nmyc(+)
• EIII, nmyc(+)
>18ay,UFH
• EIV,nmyc(+)
• EIVS,nmyc(+)
%30-40
TPOG 2009
Düşük Risk NB
• Sadece Cerrahi
– HS: %89, GS: %94-97
POG 1988, Matthay 1989
• EIVS: Destek ted, kısa KT
»RT yeri yok!!!
Düşük Risk NB
• RT NE ZAMAN ?
• Palyasyonu gereksinimi
– EIVS, masif HMG: 2-6 Gy
– Lokal nüks, progresyon varlığında
ORTA RİSK NB: RT gerekli mi?
• 2 faz III çalışma: POG,
Castleburry ve ark 1991
de Bernardi ve ark, 1987
POG: EIIB-III NB : KT vs KT+ 24-30 Gy geniş RT
35ay EFS: %31 vs %58
CRR: %45 vs %67
de Bernardi ve ark: RT katkısı yok
Orta Risk NB
• Induksiyon KT-maksimal güvenli
rezeksiyon
• RT ne zaman?
– KT ve 2. cerrahi sonrası
• rezidü tümör
• PS de canlı tümör varlığında
COG A3961 , POG 8742, 9244
TPOG 2003, 2009
Yüksek Risk NB
• Tüm hastaların %50
• Ted: Induksiyon KT gecikmiş cerrahi +
lokal RT  Yüksek doz myeloablatif KTTBI
+kök hücre nakli  Minimal rezidüel hst
tedavisi(IL-2, IL-12, Retinoidler…..)
• 2-5 y EFS: %30-40, GS: %30-50
Matthay KK ve ark, 1999, SIOPEN 2009,
Japan Study Group 1995, CCG 1996
TPOG- yüksek risk NB
• TPOG 2003:
– Primer tm yatağına RT standart
• TPOG 2009
– Sadece rezidü tm varlığında
• Postop PS de canlı tm
• MIBG (+)
• Octreotid sint (+)
COG çalışması
Wilms Tümörü
• Çocukluk çağının en sık böbrek tm
• 3-4 yaşta sık
• Histoloji:
– Olumlu (FH)
– Olumsuz (UFH):
• Anaplazi: fokal, diffüz
• Clear cell sarkom (CCS),
• Rhabdoid Tm (RTK)
Wilms tümörü
• NWTSG:
– Önce Cerrahi-RT-KT
• SIOP
– Preop tedavi- Cerrahi- adjuvan tedavi
NWTS çalışmalarından ne
öğrendik?
• NWTSI-IV
– EI-II FH de RT gerek yok
– 10-40 Gy arasında doz yanıt ilişkisi yok
– EIII de ADR varlığında 10.8 Gy yeterli
– Lokal rüptürde tüm abd RT gerek yok
– EI FH, <2y, <550g tm sadece nefrektomi
ile DFS de düşme
COG:Risk grupları-Ted
Çok düşük risk, FH
EI, T<550g,<2y
Nefrektomi
Düşük risk, FH
EI,T550g, 2y
Nefrektomi
EII, 1p-16q LOH (-)
RT (-), EE4A
Standart Risk, FH
EI-II, LOH(+)
EIII, LOH (-)
EIV, 6 hf AKC met (-)
Nefrektomi, RT(-), DD4A
Nefrektomi, RT, DD4A
Nefrektomi, RT, DD4A,
AC RT (-)
WT: Risk grupları
Yüksek Risk, FH
EIII, LOH(+)
Nefrektomi,RT,M
EIV, AC met, geç yanıt
AC dışı met
Nefrektomi, RT, M,
AC ve met bölgelerine RT
Yüksek Risk, UFH
EI-IV fokal anaplazi
EI diffüz anaplazi
Nefrektomi, RT, DD4A
EI-III CCSK
Nefrektomi, RT, I
EI-IV diffüz anaplazi
EIV CCSK
EI-IV RTK
Nefrektomi, RT, UH1,
met bölgelerine RT
SIOP çalışmaları:
Preoperatif tedavi-Patolojik
yanıta göre adjuvan tedavi
• Amaç: Rüptür riskini azaltmak
• SIOP 9: %6 hastada yanlış tanı riski
• Histopatolojik prognostik belirteçlerin
kaybolma riski…..
SIOP 1,5,6,9
•
•
•
•
•
Preop tedavi ile rüptür riski:%4 vs %32
Preop 4 hf AV vs 20 Gy RT: fark yok
4 hf AV vs 8 hf AV: fark yok
Postop EII,N0: adj RT gerek yok
EII N1, EIII: 15-30 Gy RT
• SIOP 93-01: 1993-2000
– Risk grupları: düşük, orta, yüksek
– RT: EII N1-EIII, yüksek risk
– 4y EFS:
• Düşük risk:%100
• Orta risk: %89
• Yüksek Risk: %65
RABDOMYOSARKOMA
•
•
•
•
En sık yum doku tm
Çocukluk çağı tmlerinin %3-4’ü
2-5 yaşta sık
Tutulan bölge
– Favorabl: baş-boyun, ÜGS, biliyer
– Unfavorabl: parameningeal, prostat,
mesane, ekstremite, gövde
Histopatoloji
• İyi prognoz: Botyroid, Spindle cell
• Orta
: Embryonel
• Kötü prognoz: Alveolar, Undiff, anaplastik
• Bilinmeyen:
Rhabdoid
Qualman SJ ve ark, IRS study:
update for the pathologist, 1998
RMS: Evreleme
TNM (preop evreleme)
Tutulan bölge
Tm büyüklüğü
Tm invazyonu
LN met
Uzak met
IRS (postop evreleme)
Gr I: lokalize,total rez.
Gr II: gross total rez
A: mik. Rezidü
B:
LN met
Gr III: inkomplet rez.
Gr IV: uzak met
LN met
• Ektremite: %10-16
• Paratestiküler, mesane,prostat: %20-40
• Baş-boyun: <%10
• Gövde: %20-25
COG risk grupları
• Düşük Risk
– Emb.RMS, Fav bölge, Lokalize tm
– Emb RMS,UF bölge, GrI-II tm
• Orta Risk
– Emb RMS,UF bölge, GrIII
– Nonmetastatik Alveolar RMS
• Yüksek Risk
– Metastatik RMS
IRS I-IV: Bize neler öğretti?
Gr I FH de RT gerek yok,
GrI UFH de RT gerekli
RT endikasyonu varsa doz>40 Gy olmalı
Proflaktik lenfatik RT gerek yok
Tüm kas kompartmanının RT gerek yok
Parameningeal RMS da tüm beyin RT gerek yok
59.4Gy HFRT nin 50.4 Gy konv RT üstünlüğü yok
Intergroup RMS D-9602
1997-2004
• Grup A
Orbital RMS
EmbRMS, EI-GrI/IIA
EII, GrI
• Grup B
EmbRMS, EI-GrIIB
EI-GrIII, orbita dışı
EII-GrII
EIII-GrI/II
VCR+ACT-D
VCR+ACT-D
+CYCLO
Intergroup RMS D-09602
• RT:
– EI-GrIIA: 36 Gy
– Gr IIB: 41.4-50.4 Gy
– Gr III orbita: 45 Gy
D9602
342 hasta, 172 RT(+)
İzlem: 5.1 yıl
5y EFS:
Grup A: %89
Grup B: %85
Rekürrens:
Gr II, Cyclo (-): %15
Cyclo (+): %0
Orbital RMS: %14
Gr IIA, vajinal RMS, RT yok: 3/5
Raney RB ve ark, JCO 2011
Breneman ve ark, Red J, 2012
Pediatrik kanserler: Günümüzde RT
• Çok sınırlı koşullarda RT
– ALL, NHL
• Belli risk gruplarında RT
– Nöroblastoma, Wilms tm, RMS
• Lokal tedavi olarak yerini koruyor
– Hodgkin lenfoma, SSS tümörleri,
Ewing Sarkomu
Ewing Sarkomu
• Tüm çocukluk çağı tm lerinin %3’ü
• Prognoz:
– BK 
– LDH 
– Gövdesel yerleşim
– Büyük tm (>8 cm, >200ml)
– Yum doku infilt.
– Uzak met
– İleri yaş
– KT sonrası gross hst(+)
Ewing Sarkomu
• Tedavide sistemik KT esas
– CCG 7781/POG 8851:
VACA vs VACA-ıfosfamid Etopozid
Lokal hst da VACA-IE ile  LCR, DFS, OS
48hf VACA-IE vs doz dens KT: NSD
Lokal ted: Cerrahi vs RT?
• CESS 86: merkezi kalite kontrolü
• Lokalize ES, 177 hasta
3y RFS
C
%65
C+45 Gy RT
%62
60Gy RT
%67
Dunst ve ark,
1995
Ewing Sarcoma RT nasıl?
• Induksiyon KT sonrası definitif RT
• C.sınır(+), PS de iyi yanıt yoksa adjuvan
• WLI
• Palyatif RT
Günümüzde RT
•
•
•
•
Sınırlı endikasyon
Küçük alanlar
Düşük dozlar
KT yanıtına dayalı yaklaşım
YİNE DE VAZGEÇİLMEZ
Ne yapmalıyız?
• Pediatrik RT konusunda uzman kadro
• Her olgunun tümör konseyinde tartışılarak
tedavisi
• Hayat boyunca düzenli izlem
• Destek tedavileri