Hücre Adezyonu ve Hücre Dışı Matriks (Ekstrasellüler Matriks
advertisement
HÜCRE ADEZYONU VE HÜCRE DIŞI beraber epidermal keratinositler dış yüzeyden MATRİKS sürekli olarak eksilirler ve eksilen bu hücreler (EKSTRASELLÜLER vücut bölgesine bağlı olarak, yaklaşık her 28 MATRİKS- ECM) günde bir yenilenerek çok katmanlı Çok hücreli organizmalar, hücreler birbirlerine epidermisin bazal katmanından tekrar yerine bağlanabildikleri Bağlanma konulurlar(Slayt). Bu yüzden kerotinositlerin işlemine aracılık eden hücre özelliğine hücre sürekli olarak yukarı doğru bir göç hareketi adezyonu (cell adhesion) denir. Hücreler ya vardır ve bu durum hem hücre-hücre hem de hücre-hücre adezyonu ile (yapışmasıyla) hücre-substrat yapışmasındaki değişiklikleri birbirlerine doğrudan bağlanırlar ya da hücre gerektirir. Kan trombositleri gibi diğer bazı bağlantısı için yapısal bir çatı sağlayan hücre hücreler ise kanda serbestçe hareket etmeli ve dışı komponentlere bağlanırlar. Bu hücre dışı bu için vardır. yapışkan olmamalıdır. yaralanma olduğu zaman, (extracellular matrix- ECM) denir. Hücrelerin engelleyen, kanın ECM’ye bağlanmasına hücre-matriks veya hemeostaza katılmak için hızla yapışkan hale hücre-substrat adezyonu denmektedir. gelmelidir. Açık ifade etmek gerekirse hücreler komponentlere hücre dışı matriks yüzden Fakat kanamayı pıhtılaşması olan Hücre yapışması ve ECM, birlikte, yapışkanlıklarını yöneten mekanizmalara sahip doku yapısının ve işleyişinin gelişimi ve olmak zorundadır; yani hücre içinde ortaya muhafazası için son derece önemlidir. Matriks çıkan veya yapışma anormallikleri doku işleyişini değiştiren sinyaller olmalıdır. Ayrıca hücre etkiler ve insanda hastalıklara neden olur. Bu yapışmasıyla ilgili sinyaller kesinlikle tek anormallikler, lökosit yapışmasında görev alan yönlü değildir. bu durumda “içten dışa” sinyal bir molekülü kodlayan gendeki mutasyon gibi aktivitesine ek olarak hücre yapışmasında spesifik olabilirken diğer taraftan kansere hücreye çevreleriyle ilgili bilgi sağlayan neden olan değişiklikler toplamının bir parçası “dıştan içe” sinyaller de oluşturulur. Bu da olabilir. Bu durumda da yapışmanın kaybı sinyaller, gen aktivitesi ve farklılaşması, hücre metastazı veya kanser hücrelerinin diğer çoğalması ve dokulara yayılmasını teşvik eder. apoptozis ve hücre gibi yüzeyinin yapışkanlığını programlı hücre ölümü veya hücre işlevlerinin önemli Hücre yapışması, parçaları birbirine düzenleyicileridir. Aynı zamanda hücreler ve bağlayan yapısal bir eleman olmakla kalmaz, ECM arasında dinamik bir ilişki vardır. aynı zamanda son derece dinamik bir süreçtir. Hücreler hem matriksi hem de onu parçalayan Örneğin epidermis enzimleri üretirler ve böylece kompozisyonunu hücreleri, sıvı kaybına, enfeksiyona ve günlük ve döngüsünü düzenlerler. ECM’nin başlıca aktivitelerin ve işlevlerinden biri de, hücre yapışması için aşınmalara karşı insanları koruyan derinin substrat (alt katman) olarak davranmak kadar engelleyici özelliğini sağlamak için sıkıca dokulara şekil, güç ve esneklik sağlamaktır. birbirine Bununla beraber matriks aynı zamanda hücre keratinositler neden bağlanmak denilen olduğu yıpranma zorundadır. Bununla aktivitesini de düzenler. Kendisine bağlanan hücredeki büyüme faktörleri bakımından önemli bir depo bölgedir ve bu yüzden sinyal iletiminde ve niteliğindedir ve “dıştan-içe” hücre yapışma yapışma düzenlenmesinde görev alır. Adezyon sinyallerinin pek çoğu, hücrelerle matriks molekülleriyle arasındaki özel etkileşim tarafından üretilir. bağlantısı ya, aynı tip molekülün birbirlerine Hücre yapışmasını anlamak sinyal molekülleriyle gerçekleştirilen etkileşen yapışma için bağlantısı anlamına gelen, homofilik veya, molekülleri ve yapışmaya yön veren yapıları farklı tip bir molekülün bağlanması anlamına tanımak gerekir. gelen, heterofilik olabilir (Slayt). Hücre-hücre Yapısal bilgilerden sonra hücre davranışını ve adezyonu her zaman olmasa da çoğu zaman işleyişini etkileyen adezyon sinyallerine ve homofilik, hücre-matriks yapışması ise her adezyon dinamiklerine geçmek gerekir. Benzer zaman heterofiliktir. olarak hücrelerin matriksle nasıl etkileştiklerini incelemeden önce ECM komponentlerini ve Kaderinler Kalsiyum-Bağımlı Hücre-Hücre bunların yapılarını öğrenmek gelmelidir. Hücre Adezyon Molekülleridir yapışmasını Kaderinler, adezyon yöneten moleküllere molekülleri (Cell adhesion moleküllerinin büyük bir ailesidir (Slayt). Aynı zamanda Epitel hücrelerde oldukça fazla ifade edilen ve molecules-CAM) denir. hücre kalsiyum-bağımlı adezyon ligantlarına spesifik olarak bağlandıkları için memeli matriks proteinlerine veya diğer CAM’lara oynadıkları rol sayesinde keşfedilen E-kaderin hücre adezyon reseptörleri’ de denilmektedir (epitel-kaderin) ile örneklendirilebilirler. Tipik embriyosunun erken gelişiminde olarak kaderinlerin hücre dışı (HD) alanı, boru şeklinde olan ve bağlı durumdaki Ca2+ iyonları HÜCRE ADEZYONU tarafından genişletilmiş konfigürasyonda Birçok Hücre Adezyon Molekülü Dört Gen tutulan beş tane benzer altalandan oluşur. Ailesinden Birine Aittir Kalsiyumun çıkartılması hücre dışı alanın CAM’lerin hepsi olmasa da çoğu dört gen çökmesine ve yapışkanlığın kaybedilemesine ailesinden sebep olur. E-kaderin de dahil olmak üzere birine aittir: kaderinler, imunoglobulin (Ig) ailesi, selektinler ve çoğu integrinler (Slayt). İnsan dokularında bunların yapışkan bağlantı tercihen homofiliktir; karşı çoğu tek-geçişli transmembran proteinlerdir. hücre Bu nedenle bu moleküller, yapışmada görev terminal alan bir hücre dışı alanına, proteini hücre gerektirir. zarında kenetleyen bir transmembran alana, ve hücre iskeletiyle olan bağlantıya aracılık eden bir sitoplazma alanına sahiplerdir. Hemen her zaman NH2 ucu hücre dışında, COOH ucu hücre içindedir. Sitoplazma alanı aynı zamanda kaderin yüzeyleri tarafından gerçekleştirilen üzerindeki moleküllerin arasında etkileşimleri altalanları genellikle hücre-hücre şeklinde olur. Bazı sinir sitoplazma yapışma sistemi adezyon molekülleri bu grup içindedir fonksiyonu için önemlidir. α-katenin, β- ve sinir sisteminin gelişimi ve rejenerasyonu katenin moleküllerine sırasında nöronal kılavuzluğu ve kümelenmeyi Kaderin‘in katenin ve p-120 bağlanır (Slayt). engellemek için alanı Katenin bağlantısını E-kaderinin sitoplazma yapışma molekülü (NCAM), L1 ve TAG mutasyona bunlar arasındadır. Epitel hücrelerinde, Ig uğratılması, adezyon ortadan kaldırır. E- ailesi molekülü nektin, E-kaderinle yakından kaderin, β-katenin ve α-kateninin, aktin hücre bağlantılıdır. Ig aile üyeleri aynı zamanda iskeletine bağlanan ve böylece hücredeki lökositlerin yapışmasında da önemlidir. Bu adezyon molekülüne kenetlenmeyi sağlayan yüzden iki Ig-benzeri molekül olan lenfosit şekillendirebileceği fonksiyon bağlantılı antijen-2 (LFA-2) ve alanının bir deneysel olarak kompleksi düşünülmektedir. veya toplanmayı gerektiren nöral hücre homofilik LFA-3 arasındaki heterofilik bağlantı, T bağlantının, embriyo gelişimi sırasında doku hücrelerinin hücre-hücre adezyonuna katkıda segregasyonuna katkıda bulunur. Enflamatuar tepkinin önemli bir bulunduğuna inanılıyor. Örneğin merkezi sinir parçası olan lökositlerin endotel hücrelerine sisteminin öncüsü olan nöral borucuk (neural yapışması, tube) ilk oluşturulduğunda N-kaderin ifade hücreler arası adezyon molekülü (ICAM) ederken, onu oluşturan ektoderm E-kaderin veya vasküler hücre adezyon molekülü ifade eder. Mide ve göğüs kanseri gibi bazı (VCAM) ile lökositler üzerindeki integrinler kanserlerle E-kaderin mutasyona uğrar ve/veya arasındaki heterofilik bağlanma ile gerçekleşir Kaderin‘lerle (ayrılmasına) endotel hücreleri üzerindeki azalır ise muhtemelen kanserin yayılmasını kolaylaştırır. Selektinler Karbonhidrat-Bağlı Adezyon Reseptörleridir İmmunoglobulin Ailesinde Bir Çok Önemli Selektinler, Hücre Adezyon Molekülü Bulunur karbonhidrat CAM’lerin hücre dışı alanları, antikor uçlarında karşı hücre yüzeyinin belli kalıntılarına bağlanan NH2 lektin-benzeri bir alana sahip moleküllerinin veya imunoglobulinlerin temel oldukları için, yanlızca heterofilik hücre-hücre alt alanlarının yapısına benzeyen en azından bağlantısında yer alırlar (Slayt). Tamamen bir, ama genellikle de birden fazla altalan düzenleyici protein tekrarları serisiyle devam bulunması ile karakterize edilir. (Slayt). Bu Ig eden epidermal büyüme faktörü-benzeri alan, alt alanlarının yapısı, Ca2+ iyonları tarafından hücre dışı alanın kalan kısmından oluşur ve değil disülfit bağlar tarafından sabitleştirilir ve transmembran bir alan ve hücre iskeleti ile böylece bağlanan kısa bir sitoplazmik alan ile devam bu moleküller kalsiyum-bağımlı yapışmaya katılmış olur. Adezyon homofilik eder. (Slayt) veya heterofilik olabilir ve bazı hücre- Selektin ailesi üç üyeden oluşur: L matriks etkileşimleri de bilinmesine rağmen (lökosit), E (endotelyal) ve P (trombosit) kalsiyuma diğerleri karmakarışıktır. Bu yüzden α5β1, bağımlıdır. Selektin ligantları arasında sialil- ECM proteini fibronektinin arginin-glisin- Lewis X sakaridler vardır ve en tipik karşı- aspartik reseptör, lökositlerde bulunan, musin-benzeri kodlamasında RGD) tripeptit dizinine bağlanır, bir glikoprotein (GP) olan P-selektin GP fakat αvβ3, vitronektin, fibronektin, fibrinojen, selektin. Adezyon ligant-1’dir. bağlantısı Selektinler, enflamatuar ve asit (tek harfli amino asit von Willebrand faktör (vWF), trombospondin hemeostatik tepkimeler sırasında lökosit ve ve osteopontin’i içeren birkaç trombosit adezyonunun başlatılmasında önemli komponentlerine bağlanır. Belli bir fibronektin bir fizyolojik role sahiptirler. Ayrıca L- alanına bağlanabilen ama endotelyal hücreler selektin, üzerindeki periferik lenf düğümlerindeki Ig ailesi yapışma matriks reseptörü endotelyuma lenfosit bağlantısına aracılık eden VCAM’ye de bağlanabilen α4β1 ilginç bir bir “ev sahibi reseptördür.” örnektir. Durumu karmaşıklaştıran bir başka şey ise farklı hücre tiplerinin genellikle birden İntegrinler, Hücre-Hücre ve Hücre-Matris Adezyonlarında Kullanılan Dimerik yapışma trombositleri, fibrinojene, fibronektine, vWF’ye ve vitronektine bağlanan αIIbβ3’ten Reseptörlerdir Diğer fazla integrin ifade etmeleridir. Örneğin kan reseptörlerinin aksine (GPIIb/IIIa) çok miktarda ifade ederken, αvβ3, integrinler bir α alt birimi ve bir de β alt α5β1, α2β1, α6β1 (kollajen) ve α6β1 (laminin)’den biriminden oluşan heterodimerlerdir (Slayt). daha az miktarlarda ifade eder . Integrinler,yalnızca heterofilik etkileşimlere Integrin alt birimlerinde büyük bir katılan önemli bir hücre-hücre ve hücre- hücre dışı alanlar, tekli transmembran alanlar ailesidir. ve (büyük bir sitoplazma alanına sahip olan β4 Omurgalı dokularında bilinen onsekiz farklı α dışında) kısa sitoplazma alanları vardır. Hem α alt birimi ve sekiz farklı β alt birimi vardır. Bu hem de β alt birimleri ligant bağlantıya alt birimler çeşitli ikili kombinasyonlarla katılırlar. Hücre dışı alan, ligant bağlamayan birleşebilirler ve integrinler hangi β alt birimini düşük afinite durumundan, ligant bağlayan içermesine bağlı olarak farklı alt aileler olarak yüksek sınıflandırılabilirler. Bu yüzden β1 Integrin, değiştirme farklı ligant özelliği olan ve esas olarak bir dizi sinyallerle tetiklenebilir ve böylece hücreler matriks reseptörü oluşturabilmek için, dokuz yapışkan olmayan durumdan yapışkan duruma farklı α alt biriminden biri ile bağlanabilir. geçmiş Oysa β2 integrinler, üç alternatif α alt birimi aktivasyonu olan, lenf hücrelerine ait bir grup hücre-hücre davranışını düzenlemek bakımından önemlidir. yapışma reseptörleridir. Ayrıca bazı α alt Yüksek afinite durumu, çift değerli Mn2+ veya birimleri farklı β alt birimleri ile de birleşebilir Mg2+ katyonlarına bağımlıdır ve düşük afinite (örneğin α6 β1 ve α6β4). Bazı integrinler çok durumu Ca2+ tarafından dengelenir. matriks spesifik yapışma bağlantı molekülleri özelliklerine sahipken, afiniteli duruma işlemi olurlar. Bu diye hücre geçebilir. içinden mekanizma adlandırılır Bu gelen integrin ve hücre İntegrin sitoplazma alanları, yapışkan bağlantıyı “içten-dışa” Oysa dış katmanlar ölüdür veya ölüyordur sorumludur. fakat yukarı doğru ilerleme sürecinde, bariyer Ayrıca integrinin aktin hücre iskeletiyle ve fonksiyonu için gerekli olan sert, geçirimsiz “dıştan-içe” sinyallerin aktarımına katılan bir özellikler gelişmiştir. Barsak mukozası gibi dizi sinyal molekülüyle etkileşimini de yönetir. basit epitellerde, yapı ve fonksiyon polaritesi sinyallerinin yönlendiren yüzeyden eksilenleri tamamlamakla ilgilenir. aktarılmasından her bir hücrenin içindedir. İnce barsak Bağlantılar Epitel Bariyer Fonksiyonunu ve hücrelerinde, emilimde uzmanlaşmış bir apikal Polariteyi Korur yüzeye ve emilen molekülleri dokulara taşımak İnsan vücudunda 200’den fazla hücre türü konusunda vardır ve ilginçtir ki bunların %65’i epiteldir; sahiptir. yüzeylerini ve yüzeye boşluklarını Hücre yapışması, hücre katmanlarının kaplayan hücre tabakalarının komponentleridir. bütünlüğünü muhafaza ettiği ve polaritenin Epiteller vücuttaki biyolojik kompartımanlar korunmasını arasında fonksiyonel ve fiziksel ayrım sağlar fonksiyon için çok önemlidir. Basit bir ve aynı zamanda sıklıkla koruyucu veya epitelde, hücre-hücre yapışma bağlantıları yan engelleyici bir rol oynarlar. Böylece epidermis, yüzeydedir insan vücudunu su kaybından ve çevresel integrin-bazlı patojenlerin ve toksinlerin girişinden korur ve bağlanmayı sürekli maruz kaldığı küçük aşınma ve yapışkan olmaması da son derece önemlidir; gerilime direnir. Solunum yollarını yoksa yani vücut bazolateral farklılaşan döşiyen epitele emici bir yüzey sağlayarak solunulan sağladığından ve dolayı yüzeyinde bazal yapışmalar, yönlendirir. barsakların epitel bulunan bazal Apikal karşı zara yüzeyin yüzleri birbirine yapışırdı ve lümen tıkanırdı. havayı doku sıvısından ayırır fakat aynı zamanda hava yoluyla gelen patojen ve Enfeksiyon ve Yaralanmayla Savaşmak İçin alerjenlerin içeri girişine karşı koruyucu bir Lökositlerin Yapışması ve Hareket Etmesi bariyer Gerekir sağlar. Barsak mukozası, barsak sistemi içindekileri doku sıvısından ayırır, Sürekli yapışkan durumda kalmaları gereken sindirim fonksiyonunu yerine getirir, sindirilen epitel hücrelerinin aksine, bazı hücrelerin ürünleri seçerek emer, ve alerjenlerin ve normalde bakterilerin girişini engeller. fonksiyonel Tüm bu fonksiyonları yerine getirmek yapışkan olmamaları, olarak yapışkanlıklarını gerekli ancak olduğunda arttırmaları gerekir. için epitellerin kutuplanması gerekir; yani Lökositler buna iyi bir örnektir (Şekil 6-21). apikal (tepe) yüzeyleri yapısal ve fonksiyonel Çoğunlukla birbirlerine, diğer kan hücrelerine olarak bazal (taban) yüzeylerinden farklıdır. veya Epidermis gibi tabakalanmış epitellerde taban hücrelere bağlanma eğilimi göstermeden kan katmanı, alttaki matrise bağlanıp kök hücre içinde serbestçe dolaşırlar. Fakat doku hasarı popülasyonundan yeni hücreler üreterek dış veya enfeksiyon yüzünden gerekli olduğunda kan damarlarını astarlayan endotel sorunla mücadele etmek üzere kandan lökositlerle ayrılmaları ve uygun yerde toplanmaları molekülleri gerekir. Bu enflamatuar tepki anlaşılamayan yapışma etkileşimlerine tepki olarak isimlendirilir. Bu olay, hem lökositler için hem kan arasındaki,henüz endotel yapışma çok hücrelerin iyi bağlantı kontaktlarının gevşemesini etkiler (Slayt). astarlayan endotel hücreler için yapışma Fışkırmadan sonra lökositler, kemokinler özelliklerinde değişiklikleri gerektirir. olarak yaraya ince bağlantılı damarlarını de yakın olarak endotel Enflamatuar tepki, hasarlı dokudan isimlenen, moleküllere yayılabilir doku-salgısı doğru kemotaksisin dağılabilen moleküller, enflamatuar aracıların (organizmanın (mediatörlerin ) salınımıyla veya komplement verdiği cevap) yönlendirmesiyle doku içindeki aktivasyonu yara veya enfeksiyon noktasına göç ederler. ile başlar. Bunlar,endotelyal kimyasal uyaranlara karşı hücrelerin yüzeyinde, hücre içinde, Weibel- Enflamatuar tepki, yaralanma veya Palade cisimleri diye adlandırılan vaküollerde bölgesel enfeksiyondan sonra normal şartlara depolanan P-selektinin hızlı ekspresyonuna dönmeyi (homeostaz) amaçlayan bir savunma (ifade edilmesine) ve E-selektinin yüzey mekanizmasıdır. ifadesinde daha yavaş bir artışa neden olur. ettiğinde son derece önemlidir. Fakat aşırı aktif Yeni açığa çıkan selektinler dolaşımdaki hale gelebilir ki bu durumda eklem iltihabı lökositlerin karbonhidratlara (arthritis) gibi enflamatuar (ateşli) hastalıklarda bağlanarak endotel hücrelere daha gevşek doku hasarına sebep olur. β2 integrin genindeki bağlanmalarına sebep olur. Bu ilk bağlantı nadir olan mutasyonlar ise lökosit adezyon sonucu, kan akışı kuvvetinin etkisi altında bozukluğu denen bir hastalığa sebep olur. Bu lökositler hastalığa yakalananlar, beyaz kan hücresi yüzeyindeki endotel hücrelerin etrafında yuvarlanır. İlk Düzenli şekilde hareket toplanması yapamazlar ve aşırı enfeksiyondan yapışma ve enflamatuar ölüm riskleri yüksektir. mediatörler, endotel hücrelere sıkı yapışmayla sonuçlanan bir lökosit tepkisini tetikler. Bu, Embriyo Gelişimi Pek Çok Yapışmaya Bağlı lökosit Olayı Kapsar yüzeyinde bulunan ve normalde fonksiyonel olmayan integrin dimerleri aktive Hücre yapışması başından sonuna kadar eden “içten-dışa” sinyali olması anlamına gelir embriyo gelişiminde çok önemli bir işleve ve Ig ailesi yapışma molekülü ICAM’e sahiptir. bağlanarak lökositlerin morfogenetik olay, sekiz hücreli embriyonun sıkıca yapışmalarına imkan sağlar. Bu yapışma çok sıkı birleşmeyen (gevşek hücrelerinin) güçlü veya endotel olmasına hücrelere, rağmen, işlemin sonraki Memeli blastomerlerinin gelişimindeki yapışkan “fermuarlayarak” Bu noktada lökositler endotel hücrelerin geçmelerini sağlayan sıkışmadır (Şekil 6-23, arasından doku matriksine doğru hareket A [i, ii]). Bu olay yapışma molekülü E- ederler. Fışkırma, enflamatuar aracılara ve kaderini diğer sıkı bağlarını aşaması, fışkırma için, hücre göçüne izin verir. ve birbirlerine ilk yapışkan sıkıya bağlantı komponentlerini kapsar. Bu aşamada hücreler düzenlenir. arasında sıkı bağlantılar da oluşmaya başlar. yönlendirir ve doğru pozisyona ulaştıklarında İçi boş bir hücre topu oluşana kadar, blastosit, hücrelerin durup kümelenmelerine sebep olur. ilk epitel olan ve plazentayı oluşturacak olan Bunlar Sinir hareketi başlatır ve sistemi gelişimi, pek çok hücre hareketini ve sinir trofektoderm sıkı bağlantı, yapışkan bağlantı yönlendirilmiş ve dezmozom tamamına sahip olmuş olur ve liflerinin uzamasını kapsar. Bu olayların her bu olur. biri sırasında hareket halindeki hücreler doğru İmplantasyondan kısa süre sonra gastrulasyon hedefe varmak zorundadır. Örneğin motor başlatılır. Bu, dışta ektoderm, içte endoderm nöronlar yerine ulaşıp doğru iskelet kaslarıyla ve ikisi arasında mezoderm olmak üzere motor uç plakları denen sinapsları oluşturmak embriyonun üç katmanlı organizasyonunu zorundadır. Aynı şekilde duyu sinir lifleri, ortaya çıkaran (bazılarına göre yaşamımızdaki beynin ilgili bölümüyle hatları kesin olarak en önemli olayı olduğu söylenen) olaydır. belirlenmiş (Ektoderm epidermisi ve sinir sistemini, zorundadır; örneğin gözdekiler tavuk ve mezoderm kasları ve kemikleri, endoterm ise kurbağalarda kontralateral optik tektumla, sindirim sistemi ve bazı ilgili organlarını memelilerde ise visual korteksle bağlantılıdır. oluşturur. Gastrulasyon (embriyo bazında) çok Ig ve kaderin ailesi üyelerinin dahil olduğu büyük miktarda hücre hareketi gerektirir. Bu, özel yapışmalar, bu karmaşık ağlar sisteminin doğru embriyo şeklini ve hücre katmanlarının yönlendirilmesinde önemli roller oynar. implantasyondan birbirlerine önce göre oynayan E-kaderin gibi moleküllerle ciddi anlamda hücre yapışmasına bağlıdır. bağlantı borucuğun oluşumu, HÜCRE kurmak YAPIŞMA RESEPTÖRLERİ, HÜCRE DAVRANIŞINI DÜZENLEYEN Merkezi sinir sistemlerinin öncüsü nöral dizi pozisyonlarını üretir/oluşturur. Bu olaylar yine anahtar bir rol olan bir SİNYALLER GÖNDERİRLER onunla ayrıldığı ektoderm arasında farklı kaderin Bir moleküllerinin ifade dilemsini gerektirir. Nöral oluşturmak borucuk ile ektoderm arasındaki bağlantıdan taramaları ve aldıkları sinyallere göre tepki nöral vermeleri gerekir. Büyüme faktörleri ve taç veya ektomesenkim diye önemli dokunun için komponentini hücrelerin kemokinler ortaya çıkar (Şekil 6-24). Bu, baştaki sinir ve sinyaller alan çeşitli yüzey reseptörlerine kemikleri ve gövdedeki otonom ve periferik sahiplerdir. Fakat çevrelerindeki çözülümeyen sinir sistemlerinin bazı parçalarını oluşturur. (insoluble) komponentlerden yani ECM’den ve Nöral taç hücrelerinin hareketi ve kesin diğer hücrelerden de sinyaller alırlar. Bu pozisyonu, yapışma moleküllerinin, özellikle sinyallerin aktarımı, adezyon moleküllerinin ve de adezyon fibronektin ve integrinlerin ifadelerindeki bir dizi değişiklik tarafından yayılabilir çevrelerini adlandırılan hareketli bir hücre populasyonu kaderin, gibi bir reseptörlerinin fonksiyonudur. moleküllerden ikinci temel Herhangi bir molekülü adezyon bulmasının sebebi, hücreler arası kontaktlar tanımlanmadan önce incelenen önemli bir oluşması değil, adezyon sinyali örneği kontakt inhibisyon tükenmesidir. Sık sık ve yanlış olarak bundan olarak bilinir. Bu nedenle doku kültüründeki “gelişmenin kontakt inhibisyonu” olarak söz subsatratın yüzeyi üzerinde hareket halinde edilir. Gerçekte pek çok hücre türü, birleşme olan fibroblast gibi bir hücre bir başka haline ulaşıldıktan sonra yani diğer hücrelerle hücreyle karşılaştığında, öndeki lamellipodya tam ile önce diğer hücrenin yüzeyiyle yapışkan bölünmeye devam bağlantı oluşturur ve hareket yönünde uzaması bölünmesi giderek durur. Bağlantı, ilk doğrultu yönünde hareketi gelişmenin kontakt inhibisyonunun genellikle engellemiştir ve sonunda hücre bir başka in vivo yönde hareket eder. Bu davranışın net sonucu, biliniyor; yoksa (yaralanmadıkça) her zaman hücreler kültür içinde birbirleri üzerinde ardışık katmanlar halinde kalan epitel hücreleri hareket etmeyip substrat üzerinde tek katman kayıp halinde kalırlar. Bir araya gelerek birleşmiş tek bölünemelerine devam etmezlerdi. bağlantı büyüme faktörlerinin oluşturduktan eder. sonra Sonra yavaşlar. yerini hücre Büyümenin/ olarak gerçekleşmediği hücrelerin da çok iyi almak üzere katmanlar halindeki hücreler yani birbiriyle bağlantı halindeki ardışık hücre katmanları tamamen statik olmasalar da genellikle çok HÜCRE DIŞI MATRİS (ECM) fazla hareket etmezler. Fakat eğer tek katman Tüm dokular iki komponentten oluşur, bir serbest bir kenar elde etmek üzere deneysel hücre komponent ve bir de hücre dışı olarak yaralanırsa, o kenardaki hücreler yaraya komponent. Hücre dışı komponent, ECM’yi doğru hareket etmeye başlarlar. Kontakt oluşturan çeşitli inhibisyonu olayıyla ilgili ilk heyecan, pek çok meydana gelir. hücre transforme türünün buna tabi olmamasından kaynaklanmıştı. Onun yerine, edebildikleri hücrlerinin ve yayılmacı ettikleri görülmüştür. kontakt inhibisyonu, yoğunluğa böylece tümör davranışını taklit Hücre hücre bağlı karıştırılmamalıdır. Bu yapılardan matriksin moleküler komponentleri, dokunun hücreleri tarafından salgılanır ve belli ölçüde biraraya toplanır. başka hücrelerin yüzeyleri üzerinde serbestçe hareket uzmanlaşmış ECM miktarı farklı dokular arasında çok büyük farklılıklar gösterir. Bu nedenle kemik, kıkırdak’ta ve derinin dermis hareketinin kısmında dokunun çoğu matriksten oluşur. gelişmesinin Oysa epitellerde ve kaslarda dokunun çoğu inhibisyonuyla matriks, hücre komponentini bağlı çevreleyen veya altında yatan bir bazal zarla (untransforme) veya bazal laminayla sınırlıdır. ECM’nin hücrelerin yavaşlama ve sonunda da birleşme kompozisyonu ve miktarı, dokunun işlevine değişmemiş inhibisyon, haline ulaşıldığında durdurmalarına tanımlar. Yoğunluğa hücreseldir; hücre bölünmesini göre farklılık gösterir. Kemik kuvvet sağlamak olan özelliklerini için (kalsifiye olur) kalsiyumlanır ve büyük neden Büyümenin bu şekilde son ölçüde ECM’den oluşur; bu durum da, yumuşak dokulara kuvvet ve destek sağlama Kollajen, Hücre Dışı Matriste En Çok ve hareket halindeyken kaldıraç fonksiyonunu Bulunan Proteindir kolaylaştırmak üzere kas bağlantılarını taşıma Kollajen tek bir protein değil, genetik olarak işlevlerini yerine getirebilir. Kıkırdak da farklı 26 ayrı proteinden oluşan bir ailedir. ağırlıklı fakat Kollajenler bütün bağ dokuların temel yapısal kemikten çok farklı özelliklere sahiptir çünkü unsurudur. Üç amino asitten oluşan tekrarlı bir eklemlerde artikülasyon sağlaması gerekir; dizinle aynı zamanda sıkıştırmaya direnmesi ve sert oluşturdukları kemikler arasında yastık vazifesi görmesi ayrılabilirler. Bu gruplar fibril-oluşturan veya gerekir. Dermis, epidermisi alttaki dokulara fibril bağlar ve deri üzerine uygulanan gerilimi şebeke-oluşturan dağıtmak için büyük kuvvet ve elastikiyet fibrilleri, transmembran (zar üstü) kollajenler, sağlar. Bazal zar esasen hücre bağlantısı için bazal zar kollajenleri ve diğerleridir. Bunlar kullanılan ince bir destek tabakasıdır fakat arasında en bol olanı, toplam kollajenin % böbrek 90’nını oluşturan fibril kollajenlerdir. Kollajen olarak gibi ECM’den dokularda oluşur diğer özelleşmiş işlevlere de sahiptir. aile karakterizedir.Farklı yapılara kollajenler, göre fibril-bağlı kollajenler, üyeleri gruplara kollajenler, kenetleme tip I ve V’den meydana gelen fibriller kemiğin Yetişkin organizmalarda hücre dışı yapısal çerçevesini oluştururlar; tip II ve VI matrikslerin çoğu yavaş döngüye sahiptir; yani kollajenler ise artiküler kıkırdağın fibriler sürekli ya da yarı sürekli bir özelliğe matriskine katkıda bulunur. sahiplerdir. Fakat kırık veya yararlın iyileşmesi Bu kollajenlerin yapısı onlara bu dokular için gibi yaralanma durumlarındaki değişikliklere temel özellikler olan büyük gerilim kuvveti ve tepki korumaları torsiyon (dönme) stabilitesi sağlar.Tip IV gerekir. Bir başka matriks türü olan kan pıhtısı kollajenin esnek üçlü sarmalları, bazal zarda yaralanmaya tepki olarak hızla oluşmak ve bir ağ doku oluştururlar. Tip IX, XII ve XIV, doğru konumda olmak durumundadır ama yara diğer iyileştikçe kollajen fibrillerle basit moleküller halinde verebilme kapasitelerini dağılması modülasyonu, gerekir. yaralanma ECM’in veya tümör gelişmesine tepki olarak yeni kan damarları üretimi anlamına kollajenler tarafından oluşturulan birleşen fibril-bağlı kollajenlerdir Protein zincirlerinin farklı trimerik de kompozisyon oluşturmalarından dolayı farklı önemlidir. Matriksin rolü yalnızca yapısal kolajenlerin farklı yapı ve özellikleri vardır değildir; komponentlerine bağlanan yapışma Kollojeler reseptörleri tarafından hücrelere gönderilen homotrimerler ya da iki veya üç farklı sinyallere temel oluşturur ve onu oluşturanlara zincirden oluşan heterotrimerler olurlar. Tip II iki ve III kolajenler, homotrimer örnekleri, tip I ve taraflı gelen (reversible) anjiogenezde bağlanan büyüme faktörleri için de bir havuz görevi görür. ya üç eş zincirden oluşan IV ise heterotrimer örnekleridir. Kollajenlerin ortak özelliği, üç α zincirinin karşılıklı olarak sarılmasıyla oluşan üçlü sarmaldır. Bu üçlü sarmal yapıyı oluşturan GAG’ler genellikle kollajen alanlarda, α sarmal oluşumu için oluşturumak için önceden olması gereken (GLy-X-Y)n tekrar GAG’lar, uzun ve dallanmayan zincirler amino asit dizini olmasıdır. halinde Kollajen fibrillerin oluşturduğu yapılar gerçekten dikkat çekicidir. bağlanan meydana gelirler. protoglikanları proteinlere tekrarlı bağlanırlar. disakaridlerden Tekrarlı birimlerdeki Örneğin, şekerlerden biri bir amino şeker olan N- tendonlar, sıkıca birbirlerine paralel olan, ve asetilglikozamin, diğeri ise bir üronik asittir. tendonların tekrarlanan gerilim uygulamalarına GAG’lar şekerlerinin çoğu karboksil asit karşı dayanmasını sağlayan belirsiz uzunlukta, gruplar taşıdığı için güçlü şekilde negatif büyük çaplı kollajen fibrillerden oluşurlar. Bu yüklüdür ve kondroitin sülfatta, dermatan uzun, paralel fibril kümelerinin oluşumu, sülfatta, heparan sülfatta ve keratan sülfatta kısmen kendi amino şekerler genellikle sülfatlıdır. Bu uzun üreten karbonhidrat zincirlerinde, doku yapı ve kollajen toplanmalarına moleküllerinin kısmen de onları hücrelerin aktivitesine bağlıdır. işleyişinde oynadıkları ana rolün altında yatan mutasyonlar, iki önemli özellik vardır. Birincisi, protein kondroplazi, osteojenezis imperfekta, Alport zincirlerinin aksine karbonhidrat zincirleri sendromu, Ehler-Danlos sendromu ve distrofik katlanarak kompakt birimler oluşturmazlar. EB gibi çeşitli insan hastalıklarını kapsar ve İkincisi, bunların negatif yükleri ozmotik diğer kollajen anormallikleri osteoartritis ve olarak aktif olan ve bu yüzden büyük Kollajen katkıda osteoporozis’e iyileşmesi genlerindeki sırasında bulunur. kollajenin Yara miktarlarda su çeken Na+ gibi katyonları yeniden kendilerine doğru çekerler. Bu özellikler, modellenmesi gerekir. Matriks metaloproteinaz GAG’ların ailesinin belli üyeleri, bu süreç için gerekli doldurdukları olan kolajen parçalanmasında görev alırlar. Bu uygulanan büyük basınçlar gibi sıkıştırma enzimler, fibroblastların, granülositler gibi kuvvetlerine direnebilmeleri anlamına gelir. enflamatuar hücreler kadar ve kıkırdak ve Sülfatsız bir GAG olan hyaluronik asit (HA) kemiğin yeniden modellenmesinde görev alan 25.000’e kadar çıkan disakarid hipertrofik ve oluşur ve dokulara yaygın şekilde dağılır. HA osteklastların da aralarında bulunduğu çeşitli molekülleri birkaç milyon daltonluk moleküler hücre tipleri tarafından üretilirler. ağırlıklara ulaşabilirler ve suyla yutulmuş tek kondrositler, osteoblastlar büyük ve hacimli eklemlerdeki boşlukları kıkırdağa birimlerden bir molekül 107 nm3’lük bir alan işgal edebilir. Glikozaminoglikanlar Suyu Emerler Ve ve Protoglikanlar Kompresyona ( diğer glikosaminoglikanlar isimlenen uzun gelişimi ve yara iyileşmesi süreçlerinde hücre göçünü kolaylaştırır. Sıkışmaya) Direnirler ECM’nin HA eklemlerde bir yağlayıcıdır ve embriyo önemli unsurları, Protoglikanlar, polipeptit bir zincire, olarak nüve proteine, kovalent olarak bağlı sülfatlı zincirleridir. GAG’lardan oluşur. Büyüklük ve karbonhidrat (GAG) karbonhidrat kompozisyonu büyük olmaları, bozulduktan sonra normal şekillerine büyüğünün dönebilmeleri gerekir. Bu özellik deride, ağırlığının % 95’i karbonhidrattan oluşabilir ve akciğerlerde ve kan damarlarında özellikle ana kıkırdak unsurlarından biri olan agrekanın önemlidir. Doku elastikliği, büyük ölçüde moleküler ağırlığı yaklaşık 3 milyon Da’dır. kollajen liflerle iç içe geçmiş bir elastik lifler Diğer uçtaki dekorinin moleküler ağırlığı ise ağından meydana gelir. Elastik liflerin ana 40 kDa’dır ve tek bir karbonhidrat zincirden komponentleri, elastin ve fibrilin proteinleridir. oluşur. Kıkırdakta bulunan ve zaten çok büyük Elastin bir molekül olan agrekanlar, 100 milyon Da’lık bakımından büyük atardamarların % 50’sini moleküler ağırlıkları olan ve 5 x 10 nm yer oluşturur. Elastikiyet özelliklerinden sorumlu kaplayan dev kompleksler oluştururlar. olan hidrofobik alanlar dizisinden ve komşu Agrekan kümesi, bir orta nüve HA molekülü moleküllerle ve bağlayıcı proteinler sayesinde yanal olarak görev alan, lizin bakımından zengin α-sarmal kendisine agrekan bağlayıcı segmentlerden oluşur. Ortaya çıkan molekülden meydana gelir; bu alt yapı elektron ECM kompleksi, fibrillere aynı boydaki elastik mikroskobuyla bir banttan beş kat daha fazla uzama yeteneği farklılıklar bakımından gösteririler. çok En 16 bağlanan pek bakıldığında çok şişe 3 fırçasına benzer. Protoglikanlar, boşluk doldurma ve ana komponenttir köprü ve bağlantı ağırlık oluşturmakta sağlayan bir ağdan oluşur. mekanik özelliklerinin yanında birkaç ilave Elastik lifler, fibrilin proteininden işlevlere daha sahiptir. Örneğin fibroblast oluşan 10 nm çapında bir mikrofibril kılıfla büyüme faktörü (FGF) ve transforme edici kaplıdır. Bunlar lif toplanması için önemlidir. büyüme faktörü-α (TGF- α) gibi büyüme Fibrilin faktörlerine ve kemokinlere bağlanarak bu sendromu denen kalıtsal hastalığa sebep olur; yayılabilir sinyal moleküllerinin aktivitesini bu hastalıkta, elastik liflerin bütünlüğü bozulur düzenleyebilirler. Dekorin, bu tip düzenleyici ve ciddi vakalarda aortta yırtık meydana gelir. güçleri olan ve kollajene bağlanabilmesi Elastin sayesinde kollajen lifler oluşturma işinde de atardamarlarda daralmaya sebep olur. genindeki mutasyonlar genindeki Marfan mutasyonlar ana görev alan bir proteoglikan örneğidir. Bazı protoglikanlar ECM komponentlerinden ziyade Fibronektin hücre yapışması için önemlidir transmembran Örneğin Fibronektin, yapışma davranışının düzenlenmesinde rol alan pek çok özelliklerine katkıda bulunan integral zar kollajen olmayan ECM proteinleri arasında en protoglikanlarıdır. iyi sindekanlar, proteinlerdir. fokal kontaktların hücre incelenmiş hücrelerinin yapışması olanıdır. kültürlerinde ve Belli hücre tümör normal Elastin ve Fibrilin Doku Elastikliği Sağlar hücrelerinkilere göre ciddi anlamda daha az Gerilmeye, bükülmeye (torsiyon) ve çok yönlü olduğunun anlaşıldığı için ve tümörlerin düşük kuvvetlere direnç göstermelerinin yapışkanlık ve metastatik özelliklerine katkıda yanında dokuların büyük bir elastikiyete de sahip bulunuyor olabileceği ileri sürüldüğü için ilk Klasik laminin molekülü laminin-1’dir. keşfedildiğinde büyük heyecan yaratmıştır. Laminin-1, yaklaşık 400 kDa’lık bir α- Fibronektin, gastrulasyon hareketlerini zincirden ve her biri yaklaşık 200 kDa olan β ve nöral taç hücrelerinin göç hareketini ve γ zincirden oluşur (Slayt). Bu zincirler bir yönlendiren bir substrat sağladığından embriyo araya gelerek haç işareti şeklinde bir molekül gelişiminde önemlidir. Bir ECM komponenti oluştururlar. Globuler alanlar, üç zincirin de olmasının yanında, plazma zarında çözülebilir NH2-terminal alanlarında ve α zincirinin bir fibronektin formu bol miktarda bulunur; bu COOH ucunda bulunur. β ve γ zincirlerinin formun kan pıhtılaşmasına, yara iyileşmesine COOH bölgeleri, α zincirinin çubuk şeklindeki ve fagositoza katkı sağladığına inanılır bölgesiyle birleşen bir α-sarmal alan oluşturur Fibronektin, her biri yaklaşık 200 kDa haç işareti şeklindeki yapının NH2-terminal moleküler ağırlığa sahip olan iki disülfit bağla globuler alanları, bazal zar yapısının temeli COOH uçlarına yakın bir yerden bağlanan iki olan tane benzer veya eş protein zincirinden oluşan lamininin,kendi kendine bağlantı alanlarını bir dimerdir. Zincir boyunca dağılmış halde, içerir. heparin, kollajen, hücre bağlantısı ve kendi örneğin α6β1 integrin yoluyla, hücre bağlantı kendine bağlanma alanlarının da aralarında noktası vardır. Laminin-5 gibi diğer laminin bulunduğu, bağlantı formları, haç işareti şekli oluşturmayan ama noktaları vardır. Ana hücre bağlantı noktası, yine de diğer zar komponentlerine bağlanarak bir ilmek üzerinde bulunan tripeptit bir hemidezmozomal yapışma için substrat (alt dizinden (Arg-Gly-Asp; tek harfli amino asit katman) oluşturan üç tane tepesi kesik NH2 kodlamasına göre RGD) oluşur. Bu nokta, ana zincirinden meydana gelir. diğer moleküllerle bir ağ COOH oluşturmasını terminal sağlayan globuler alanda, hücre fibronektin reseptörü olan α5β1 integrin bağlantı noktasıdır. Bazal Hücre Zarlar Yapışmasında Uzmanlaşmış İnce Matriks Tabakalardır Laminin Bazal Zarların Anahtar zarlar, Bazal epitel ve endotel hücre Konumdaki Bir Komponentidir tabakalarının altında yatan ve kas hücrelerini, Bazal zarlarının önemli bir komponenti, yağ trimerik bir protein olan laminindir. Laminin, çevreleyen, ince (50–100 nm), kesintisiz olan üç farklı protein zincirinden, farklı genlerin ECM katmanlarıdır. Hücre yapışması için bir ürünleri olan- α, β ve γ’dan oluşurlar. Aslında substrat ve altta uzanan bağ doku için bir her biri bir gen ailesidir ve çeşitli α, β ve γ bağlantı oluşturur. Elektron mikroskobuyla zincirleri ve beş farklı α zinciri, üç β zinciri ve bakıldığında bazal üç γ zinciri çeşitli laminin’leri vermek için olduğu birleşebilirler. yüzeylerinin hemen yanında bulunan açık veya hücrelerini ve Schwann hücrelerini zarların iki komponenti görülüyor: hücrelerin bazal elektron parlaklığı olan tabaka ve bunun altında bulunan koyu veya elektron-yoğun tabaka. Bu tabakalara sırasıyla lamina lucida tedarik edemezlerse birkaç milimetre bile ileri ve lamina densa denir (Slayt). gidemezler, ya da anoksiyadan ölürler. Tümör ve hücreleri anjiojenezi protoglikandan oluşan net şekilde çapraz bağlı faktörleri üretirler. komplekslerdir. Yapısal komponentleri, tip IV hücrelerinin çoğalmalarını ve göç hareketlerini kollajen, laminin, nidojen / entaktin adlı bir engeller ve böylece yeni damarlar oluşturmak protein ve heparan sülfat proteoglikandır. üzere dallanmalarının önüne geçer. Tümör Toplamda yaklaşık 50 bazal zar proteini gelişimi tanımlanmıştır; bunlardan kollajenler, özellikle içindeki enflamatuar ve stromal hücreler, de tip IV tüm bazal zarların % 50’sini vasküler taban zarını parçalayan matriks oluşturur. metalloproteinazlarını üretir, böylece endotel Bazal zarlar, birkaç protein Farklı dokulara ait bazal zarlar, sırasında destekleyen Bazal tümöre yakın matriks hücrelerin olarak kendilerine has özelliklere de sahiptir. imkan sağlar ve tümörü besleyen yeni kan Bu özellikler, farklı tip IV kollajen, laminin ve damarları heparan izoformlar araştırmalar, anjiojenez inhibisyonunun tümör tarafından sağlanır. Bilinen 7 farklı tip IV gelişimini engellemek için kullanılabileceği kollajen ve 12 farklı laminin vardır. Bu ümidini uyandırıyor. protoglikan özellikler farklı doku ve organların çeşitli işlevlerini düzenleyebilmesi bakımından son derece önemlidir. Başlıca bazal zar komponentlerinden olan, tip IV kollajen ve laminin bir tabaka yapısını oluşturmak için kendi kendilerine diğer toplanabilirlerken komponentler bunu yapamaz. Kültürlenmiş hücrelerle yapılan taban zarı toplanması çalışmaları, laminin önce integrin yapışma reseptörleri (özellikle β1) ve bir transmembran protoglikan olan distroglikan yoluyla hücre yüzeyleriyle birleşen bir ağ oluşturduğunu göstermiştir. Bazal bazı zarlar insan hastalıklarının hedeflerdir. Tip IV kollajenin α5 zincir genindeki mutasyonlar, nefrit ve sağırlığa sebep olan bir hastalık, Alport sendromuyla bağlantılıdır. Tümör gelişiminin önemli bir komponenti, yeni kan damarlarının oluşumunu hazırlayan anjiojenezdir. Büyüyen tümörler yeni kan şekillenir. Bu göç endotel hücre bağlantısı için gerekli olanlara ilave sülfat çoğalmalarına, zar, gelişme etmelerine süreçle ilgili
