T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TALASEMİ MAJOR’UN P DİSPERSİYONU ÜZERİNE ETKİSİ UZMANLIK TEZİ Dr. Muhammed KARABULUT DANIŞMAN Klinik Şefi Dr. Gönül AYDOĞAN ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ÜNİTESİ İSTANBUL-2009 2 TEŞEKKÜR Asistanlığım süresince her açıdan destek ve ilgisini esirgemeyen değerli şeflerim Dr. Gönül AYDOĞAN, Dr. Rengin ŞİRANECİ, Dr. Sultan KAVUNCUOĞLU, Dr. Erdal ADAL, uzmanımız Dr. Alper GÜZELTAŞ ve diğer uzmanlarıma; Birlik, beraberlik ve dostluk içinde birlikte çalıştığım sevgili dönem arkadaşlarım; Dr. Erkut ÖZTÜRK, Dr. Fahrettin UYSAL, Dr. Özgür KIZILCA, Dr. Arzu AK ve diğer asistan arkadaşlarıma; Bugünlere gelmemi sağlayan, varlıklarıyla her zaman gurur duyduğum sevgili annem Elif KARABULUT, babam Adil KARABULUT ve canım kardeşlerime; Birlikte olmaktan sonsuz mutluluk duyduğum, yardım ve anlayışı ile daima yanımda hissettiğim değerli eşim Dr. Nuran KARABULUT’a; Ve biricik oğlum Arda KARABULUT’a; En içten duygularımla teşekkür ederim. 3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR................................................................................................................. 2 İÇİNDEKİLER ............................................................................................................ 3 TABLOLAR LİSTESİ ................................................................................................. 5 ŞEKİLLER LİSTESİ.................................................................................................... 6 SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ ................................................................ 7 1. GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................... 9 2. GENEL BİLGİLER................................................................................................ 11 2.1. Talasemi sendromları......................................................................................... 11 2.1.1. Tanım ........................................................................................................... 11 2.1.2. Genetik ve Sınıflandırma............................................................................... 11 2.1.3. Epidemiyoloji ............................................................................................... 16 2.1.4. Patofizyoloji.................................................................................................. 18 2.1.5. Klinik Özellikler ........................................................................................... 23 2.1.6. Laboratuvar bulguları.................................................................................... 28 2.1.7. Tarama ve Önleme ........................................................................................ 29 2.1.8. Tedavi........................................................................................................... 30 2.1.9. Prognoz......................................................................................................... 33 2.2. P dalga dispersiyonu .......................................................................................... 33 3. GEREÇ VE YÖNTEM........................................................................................... 37 3.1. Hastalar ............................................................................................................. 37 3.2. Klinik ve Laboratuar takibi ................................................................................ 37 3.3. Ekokardiyografik inceleme ................................................................................ 37 3.4. Elektrokardiyografik inceleme ........................................................................... 38 3.5. Holter inceleme ................................................................................................. 39 3.6. İstatistiksel inceleme.......................................................................................... 39 4. BULGULAR.......................................................................................................... 40 4.1. Hasta grubunun özellikleri ................................................................................. 40 4.2. Ekokardiyografik bulgular ................................................................................. 41 4.3. Elektrokardiyografik bulgular ............................................................................ 42 5. TARTIŞMA ........................................................................................................... 47 4 6. SONUÇ.................................................................................................................. 52 ÖZET......................................................................................................................... 54 KAYNAKLAR .......................................................................................................... 56 5 TABLOLAR LİSTESİ Tablo 2-1. Talasemiler.................................................................................................15 Tablo 4-1. Hasta ve kontrol gruplarının demografik ve laboratuvar özellikleri. ............41 Tablo 4-2. Hasta ve kontrol gruplarının ekokardiyografik özellikleri. ..........................42 Tablo 4-3. Hasta ve kontrol gruplarının elektrokardiyografik ölçümleri. ......................42 Tablo 4-4. P dalga değişimlerinin hasta ve kontrol grubunda cinsiyetlere göre karşılaştırılması. ..........................................................................................................43 Tablo 4-5. Hasta grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması.......43 Tablo 4-6. Kontrol grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması. ..43 Tablo 4-7. Hasta grubunda P değişkenlerinin alınan toplam transfüzyon miktarlarına göre karşılaştırılması. ..................................................................................................44 Tablo 4-8. P değişkenlerinin ferritin değerlerine göre karşılaştırılması.........................44 Tablo 4-9. Artmış ve normal kardiyak çaplara sahip hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması. ..........................................................................................................45 Tablo 4-10. Restriktif patern gösteren ve göstermeyen hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması. ..........................................................................................................45 Tablo 4-11. Talasemi hastalarında aritmi varlığı ve yokluğunda P dalga ölçümleri. .....46 6 ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil 2-1. Globin genlerinin kromozomal organizasyonu.............................................12 Şekil 2-2. Talasemilerin coğrafik dağılımı. ..................................................................16 Şekil 2-3. Beta talasemide kalıtım................................................................................27 Şekil 2-4. Talasemi majorde periferik kan yayması......................................................29 Şekil 2-5. Kardiyak ileti sistemi...................................................................................34 Şekil 3-1. EKG’de P max, P min ve PD ölçümü. .........................................................39 Şekil 4-1. Hasta grubunun cinsiyetlerine göre dağılımı. ...............................................40 Şekil 4-2. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı........................................................40 7 SEMBOLLER / KISALTMALAR LİSTESİ A: Geç diyastolik dalganın maksimum hızı AF: Atriyal fibrilasyon AT: A Time DFO: Desferoksamin DT: Deselerasyon zamanı DT: Deselerasyon zamanı E/A: E velosite/A velosite oranı E: Erken diyastolik dalganın maksimum hızı ( mitral hızlı doluş) EF(%) : Ejeksiyon fraksiyonu EKG: Elektrokardiyografi ET: E Time Hb: Hemoglobin HLA: İnsan lökosit antijenleri IVRT: İzovolümetrik relaksasyon zamanı IVSD: İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSS: İnterventriküler septum sistolik çapı KF(%) : Kısalma fraksiyonu LPWD: Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LPWS: Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı LVDD: Sol ventrikül diyastol sonu çapı LVDS: Sol ventrikül sistol sonu çapı MCH: Ortalama eritrosit hemoglobin MCHC: Ortalama hemoglobin konsantrasyonu MCV: Ortalama eritrosit volümü mRNA: Mesajcı RNA 8 P max: Maksimum P dalga süresi P min: Minumum P dalga süresi PD: P dalga dispersiyonu SA: Sinoatriyal 1. GİRİŞ VE AMAÇ Talasemiler farklı ağırlık derecesi gösteren bir grup kalıtsal, hipokrom anemi grubudur. Değişik klinik ve biyokimyasal özellik gösteren çeşitli talasemi tiplerinde, hemoglobinin (Hb) değişik polipeptid zincirlerinde (alfa, beta, gama, delta) yapım kusuru bulunur. En sık görülen genetik tip beta (β) zincirinin yapımındaki bozukluk ile ilgilidir ve beta talasemi adını alır. Beta talasemi geni Akdeniz çevresindeki ülkelerde yaygın olduğu için hastalık Akdeniz anemisi olarak da isimlendirilmiştir (1). Talaseminin patofizyolojisi, fazla miktarda yapılan globin zincir alt birimlerinin olumsuz etkilerine bağlanabilir. Beta talasemide fazla olan alfa zincirleri, eritrosit öncül hücrelerini ve eritrositleri hasara uğratır ve anemiye neden olur. Morbidite ve mortalitenin en önemli sebebi, artmış demir emilimi ve çok sayıda transfüzyona bağlı olarak endokrin organlar, karaciğer ve kalpte demir birikimidir. Gebeliğin 9 ile 12. haftalarında prenatal tanı yapılarak DNA analizi ile talasemi taşıyıcılığı tespit edilebilir. Hastalığın tedavisi daha çok semptomlara yönelik olup, düzenli kan transfüzyonları, demir şelasyon tedavisi ve uygun zamanda yapılan splenektomiden oluşur (2). Beta talasemi major hastalarında kalp yetmezliği ve ventriküler aritmiler en önemli ölüm nedenlerindendir. Ölümlerin %70’i demir fazlalığının yol açtığı kardiyak dekompansasyona bağlıdır. İletim sistemi ve atriyumlar ventriküllere oranla daha az etkilenir. Ventrikülde; özellikle epikardiyumda daha fazla, endokardiumda orta derecede, orta tabakada ise en az demir birikimi olur. Semptomlar ani veya geç bir şekilde taşikardi, aritmi, nefes darlığı ve sağ kalp yetmezliği gibi bulgularla ortaya çıkabilir. Morbidite ve mortaliteyi belirlemek için en çok kullanılan yöntemler fizik muayene, 24 saatlik Holter EKG, Treadmill egzersiz testi ve istirahat ve streste ekokardiyografidir (3,4). P dalga dispersiyonu (PD) standart EKG (elektrokardiyografi)’de sinüs düğümünden çıkan uyarıların atriyum duvarında heterojen ve instabil dağılımını gösteren noninvazif belirteçtir (5). İlk kez 1998’de yeni bir EKG indeksi olarak yüzeyel EKG’de bakılmaya başlanan P dalga dispersiyonu eş zamanlı 12 derivasyonlu EKG üzerinde en uzun (Pmax) ve en kısa (Pmin) P dalga süreleri arasındaki fark olarak tanımlanmıştır (6). P dalga dispersiyonu atrial fibrilasyonu (AF) ve diğer aritmileri tahmin etmede kullanılan oldukça ümit verici, invazif olmayan yeni bir tekniktir. 10 Talasemi majorlu hastaların sık kan transfüzyonuna sekonder gelişen demir birikiminin yol açtığı en önemli ölüm nedenleri konjestif kalp yetmezliği, aritmi olduğu bilinmektedir. Bu grup hastalardaki kalp yetmezliği ve aritmideki bu risk artışının ortaya konulmasında basit ve noninvazif yeni bir parametre olarak yüzey elektrokardiyogramda P dalga dispersiyonun bir belirteç olarak kullanılabilirliğinin araştırılması amaçlanmıştır. 11 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Talasemi sendromları 2.1.1. Tanım Talasemiler, azalmış ya da tamamen durmuş globin zincir sentezi ile karakterize otozomal resesif veya kodominant genetik geçişli heterojen bir hastalık grubudur (2,3). Talasemi ilk defa 1925’de hayatlarının ilk yıllarında derin anemi ve splenomegali gelişen bebekleri tanımlayan pediatrist Thomas Cooley tarafından tarif edilmiştir. Daha sonra benzer vakaların görülmesi üzerine bu herediter hemolitik anemiye Van Jaksch anemisi, splenik anemi, eritroblastozis, Akdeniz anemisi adları verilmiştir. 1936’da George Whipple ve Lesley Bradford inceledikleri vakaların Akdeniz civarı ülkelerden geldiğini saptadıkları hastalığa Yunanca deniz anlamına gelen “talasemi” adını vermişlerdir. Daha sonra bu hastalığın yalnız Akdeniz ülkeleri toplumlarında olmadığı diğer toplumlarda da bulunduğu tesbit edilmiştir (2,7, 8). 2.1.2. Genetik ve Sınıflandırma Tüm hemoglobinler hem molekülüne bağlı, farklı iki globin zincirinden oluşan benzer tetrametrik yapıya sahiptir. Normal kırmızı kan hücrelerinde bulunan predominant hemoglobin, Hb A’dır. α ve β zincirleri olmak üzere iki tip polipeptid zincirinden oluşmaktadır ve α2β2 yapıya sahip tetramerik moleküller içerisinde toplanmıştır. β polipeptidi 146 amino aside sahipken, α polipeptidi 141 amino aside sahiptir. Hb A’ya ek olarak normal yetişkin eritrositleri, Hb A2 ve Hb F olmak üzere iki minor hemoglobin içerir. Bunlar sırasıyla α2δ2 ve α2 γ2 altbirimlerine sahiptir. γ ve δ polipeptidleri, β dizleri ile ilişkilidir. Yetişkin eritrositlerde minor hemoglobin olan Hb F, gestasyonun ikinci trimester sonuna kadar fetal eritrositlerde predominant hemoglobindir (9). Şekil 2-1’de insan globin genlerinin kromozomal organizasyonu gösterilmiştir (10). 12 Şekil 2-1. Globin genlerinin kromozomal organizasyonu. 13 Gelişimin her evresine özgü farklı oksijen ihtiyaçlarına adapte olmuş farklı hemoglobinler embriyo, fetus ve yetişkinde sentezlenir. Yetişkin ve fetal hemoglobinler β (HbA, α2β2), δ ( HbA2, α2δ2) ve γ (HbF, α2 γ2) zincirleri ile kombine olmuş α zincirlerinden oluşurlar. Embriyonik yaşamda, α benzeri zincirler olan ζ zincirleri, γ ve ε zincirleri ile kombine olarak sırası ile Hb Portland (ζ2γ2), Hb Gower 1’i (ζ2ε2) ve bununla birlikte α ve ε zincirleri kombine olarak Hb Gower 2’yi (α2ε2) oluştururlar. Fetal hemoglobin kendi içinde heterojen bir yapıya sahiptir. 136. aminoasit pozisyonunda alanin ya da glisinin yer alması ile oluşan iki çeşit γ zinciri mevcuttur. Glisinli γ zinciri Gγ zinciri olarak tanımlanırken alaninli γ zinciri ise Aγ zinciri olarak ifade edilir. Farklı globin zincirleri iki ana globin gen ailesi tarafından kontrol edilir. β benzeri globin genleri 11. kromozomda kümelenmiştir. Bunlar 5'-3' yönünde (soldan sağa doğru) ε- Gγ- Aγ- ψβ- δ- β olarak düzenlenmiştir. Ψ sembolü evrimsel süreçte bir kez aktive olup yok olan kalıntı pseudogeni ifade etmek için kullanılmıştır. α benzeri globin genleri ise 16. kromozomda kümelenmiştir. Bunlar 5'- ζ- ψζ- ψα1- α2- α1-3' olarak sıralanmıştır (2). Yetişkin Hb’ini olan Hb A, iki α ve iki β zincirinden oluşur. β-zincirleri, herbiri iki farklı 11 numaralı kromozomda bulunan iki β-globin geni tarafından kodlanır. Bunun tam tersi, sadece bir çift fonksiyonel α-globin geni vardır ve bunlar iki 16 numaralı kromozomda birer tane bulunurlar (11). Talasemiler normal Hb bileşenlerini oluşturan spesifik zincirlerin bozulmuş olan sentezlerine göre sınıflandırılır (12). Hb’deki kalitatif anomalileri temsil eden hemoglobinopatilerden farklı olarak, talasemiler globin zincir üretimindeki kantitatif anomalilerden kaynaklanır. Bir globin zincirinin azalmış üretimi sadece hücre içi Hb seviyesinin düşüklüğü ile sonuçlanmaz, ayrıca diğer globin zincirinin nispeten fazla olmasına yol açar (11). Talasemiler Tablo 2-1’de gösterildiği gibi farklı şekillerde sınıflandırılmıştır (3). Talasemiler genel olarak beta ve alfa talasemiler olarak iki ana gruba ayrılır. Klinik olarak ise üç gruba ayrılabilir: talasemi major (ciddi transfüzyon bağımlı olan); talasemi minor (semptomsuz taşıyıcı durum); major ve minor arasındaki form olan talasemi intermedia. Bu sınıflandırma tanı ve tedaviyi birlikte ifade ettiği için hala kullanılmaktadır. 14 Talasemiler aynı zamanda globin zincirinin azalmış üretimine bağlı olarak α, β, δβ veya εγδβ şeklinde genetik olarak sınıflandırılmıştır. Hiç globin zinciri sentezlenmeyen talasemiler α0 veya β0 olarak adlandırılırken azalmış oranda globin zinciri üretebilen bazı talasemiler ise α+ veya β+ olarak ifade edilirler. Defektif δ ve β zincir sentezi olan δβ talasemiler de, aynı şekilde (δβ)+ ve (δβ)0 olarak alt gruplara ayrılırlar (2). Genetik sınıflandırma her zaman fenotipi belirlemez, anemi derecesi de genetik sınıflandırmayı öngördürmez (1,3). 15 Tablo 2-1. Talasemiler Talasemiler Globin Genotipi Özellikler Dışavurum Hemoglobin Elektroforez 1 gen delesyonu –,α / α, Normal Normal Yenidoğan: Bart's 1–2% 2 gen delesyonu trait –, α/ –, α –, – /α,α Mikrositoz, hafif hipokromazi Normal, hafif anemi Yenidoğan: Bart's: 5– 10% 3 gen delesyonu hemoglobin H –,–/–,α Mikrositoz, hipokromik Hafif anemi, transfüzyon gerekli Yenidoğan: Bart's: 20– 30% değil α-Talasemi 2 gen delesyonu + Constant Spring Spring –,–/ α,αConstant Mikrositoz, hipokromik Orta şiddetli anemi, transfüzyon, 2–3% Constant Spring, splenektomi. 10–15% hemoglobin H 4 gen delesyonu –,–/–,– Anizositoz, poikilositoz Hidrops fetalis Yenidoğan: 89–90% Bart's ile Gower 1 ve 2 ve Portland Non-delesyonal α,α/α,αvariant Mikrositoz, hafif anemi Normal 1–2% varyant hemoglobin Variable mikrositoz Normal Artmış A2, değişken düzeylerde F β-Talasemi β0 veya β0/A, β+/A β+heterozigot: trait β0-Talasemi β0/β0,β+/β0,E/β0 Mikrositoz, çekirdekli RCB Transfüzyon gerekli F 98% and A2 2% E 30–40% β+-Talasemi şiddetli β+/β+ Mikrositoz çekirdekli RBC Transfüzyon gerekli/talasemi intermedia F 70–95%, A2 2%, eser A Sessiz β+/A Mikrositoz Mikrositoz ile normal A2 3.3–3.5% β+/β+ Hipokromik, mikrositoz Hafif -orta anemi A2 2–5%, F 10–30% Dominant (nadir) B0/A Mikrositoz, abnormal RBCs Orta şiddetli anemi, splenomegali Artmış F and A2 δ-Talasemi A/A Normal Normal A2 yokluğu Hipokromik Hafif anemi F 5–20% Mikrositoz Hafif anemi Lepore 8–20% 0 (δβ) /A + Lepore (δβ) -Talasemi 0 (δβ) -Talasemi Lepore β /A Lepore βLepore/βLepore Mikrositik, hipokromik Talasemi intermedia F 80%, Lepore 20% γδβ-Talasemi (γAδβ)0/A Mikrositoz, mikrositik, hipokromik Orta şiddette anemi, Splenomegali, Homozigot:talasemi intermedia Azalmış F and A2 γ-Talasemi (γAγG)0/A Mikrositoz Homozigot olmadıkça önemsiz Azalmış F 16 2.1.3. Epidemiyoloji Talasemi dünyada en sık görülen genetik hastalık olarak öngörülmektedir. Talasemi mutasyonları özellikle bazı etnik gruplarda daha sık görülür. Oldukça yüksek sıklıkta Akdeniz’den, Orta Asya’ya, Hindistan’a, Burma ve güneydoğu Asya’ya kadar yayılmıştır (7). Şekil 2-1’de talaseminin dünya üzerindeki dağılımı gösterilmiştir (13). Şekil 2-2. Talasemilerin coğrafik dağılımı. Alfa talasemi genlerinin en yüksek konsantrasyonu güneydoğu Asya’da ve kökeni Afrika’nın batı kıyısı olan populasyonda saptanmıştır. Tayland’da %4,8-10 gibi bir insidans bildirilmiştir. Alfa talasemiye bağlı hastalık sıklıkla güneydoğu Asya ve Çin’de belirgin iken sporadik olanlar Hindistan, Kuveyt, Ortadoğu, Yunanistan, İtalya ve Kuzey Avrupa’da saptanmıştır. Suudi Arabistan’ın doğu kıyılarında populasyonun %50’den fazlasında klinik olarak sessiz alfa talasemi vardır ve Hb H hastalığı giderek artan sıklıkta görülmektedir. Sardunya’dakilerin %18 kadarı ve Kıbrıs Türkleri’nin %7’sinde alfa +/- talasemi delesyonu vardır. Delesyonsuz olan alfa talasemilerin sıklığı delesyonlu olanların üçte biri kadardır. Siyah Amerikalılarda alfa talasemi relatif olarak daha sıktır, ama nadiren klinik öneme sahiptir. Alfa globin genotipinde olan 211 sağlıklı siyah Amerikalının %27,5 gibi bir bölümünde tek bir alfa globin geni yoktur ve %1,9’unda dört alfa globin geninden ikisinde kayıp söz konusudur. 1970’ler ve 17 1980’lerde Kamboçya, Laos ve Vietnam’dan gelen yaklaşık iki milyon göçmenin yeniden değerlendirilmesinde Kuzey Amerika’da ve Avrupa’da semptomatik alfa talasemi sendromunun artan klinik tabloda olduğu belirlenmiştir (7). Dünya populasyonunun yaklaşık %3 kadarı (150 milyon) beta talasemi geni taşıyıcısıdır. İtalyan ve Yunan Amerikalıların %3-5’i, zencilerin %0,5’i β-talasemi geni taşır. Orta doğu ülkeleri, Güneydoğu Asya, Hindistan ve Pakistan’da genin rölatif prevalansı yüksektir (12). Taşıyıcıların en yüksek prevalansı azalan sıklıkta olmak üzere şu sıradadır; Sardunya (%11-34), Po nehrinin Ferrara yakınındaki delta bölgesinde (%20) ve Sicilya (%10). Yunanistanda prevalans değişkendir. Güney ve Orta Kıbrıs’ta prevalans %5’ten az olabileceği gibi yaklaşık %15’e kadar da artabilir. Beta talasemiye kuzey ve batı Afrika’da, Türkiye’de, İran’da ve Suriye’de daha az rastlanmaktadır. Hindistan ve Kürt Yahudilerde, Araplarda (özellikle Suudi Arabistan’da), Pakistan’da ve Hintlilerde de tarif edilmiştir. Güney Asya ve Güney Çin’de beta talasemi alfa talasemiden çok daha az görülmektedir. Kuzey Amerika’da talasemi esasen İtalyan ve Yunan kökenli olanlarda ve zencilerde bildirilmiştir. Sağlıklı siyah erkeklerde yapılan bir takipte heterozigot beta talasemi %1,4 oranında saptanmıştır. Beta talasemi Jamaika’da hem Afrikalı hem de doğudan gelen göçmenlerde saptanabilmektedir. Sporadik vakalarda beta talasemi Kuzey Avrupalılarda daha önceden hiç Akdeniz veya doğu geçmişi olmasa da saptanabilmektedir. Göç, değişken etnik gruplarla evlilikler ve popülasyonun rölatif büyüme dağılımı talasemi prevalansını değiştirebilmektedir (7). Talasemi eski dünyada ve Malezyada dağılımı malarya ile benzerdir, yani potansiyel olarak öldürücü olan genin kısıtlayıcısı olan dengeli polimorfizmi göstermektedir. Bu hipotez giderek artan yaşla birlikte Kuzey Liberya’daki ve Sicilya’daki giderek artan beta talasemi sıklığının gösterilmesi ile desteklenmektedir. Talasemik kırmızı hücrelerdeki düşük Hb konsantrasyonu malarya paraziti için hayati bir besin kaynağıdır. İlaveten hem Hb F hem de Hb H, parazitin çoğalmasını engellemektedir. Yapılmış çalışmalarda Türkiye’de Akdeniz bölgesinde talasemi taşıyıcı oranı yüksek bulunmuştur. Benzer şekilde Çukurova Üniversitesi’nin 1999 yılında İçel ilinde yaptığı çalışmada beta talasemi taşıyıcı oranının İçel ilinde yüksek olduğu gösterilmiştir (7). 18 2.1.4. Patofizyoloji Moleküler patoloji: Temel prensipleri benzer olmasına rağmen, α ve β-talasemilere neden olan mutasyonların paterni farklıdır. β-talasemili hastalarda 150’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. α-talasemilerin tersine, β-talasemilerde major gen delesyonları nadiren görülür. β-talasemilerin çoğunluğu tek baz değişiklikleri veya gen boyunca kritik noktalardaki bir veya iki bazın küçük deleyonları veya insersiyonlarıdır. Dikkat çekecek derecede bu mutasyonlar hem intron hem de ekzonlarda ve genlerin kodlama bölgeleri dışında meydana gelir (2,3,11). Transkripsiyonun başlamasını ve hızını kontrol eden promoter bölgedeki sıralanmayı etkileyen mutasyonlar globin gen transkripsiyonunun azalmasına yol açar. Bir miktar β-globin üretildiğinden hastalarda β+-talasemi görülür. Kodlama sıralanmalarındaki mutasyonlar genellikle daha ciddi sonuçlar doğurur. Örneğin; bazı vakalarda eksonlardan birindeki bir tek nükleotid değişimi, β-globin mesajcı RNA (mRNA)’sının translasyonunu engelleyerek bir sonlanma kodonunun oluşumuna neden olur. Erken sonlanma fonksiyonel olmayan β-globin parçalarının üretilmesine yol açarak β0-talasemi ile sonuçlanır. Normalden farklı mRNA işlemlerine yol açan mutasyonlar β-talasemilerin en sık sebebidir. Bunların çoğu intronları etkiler, fakat bazıları da eksonlarda lokalizedir. Eğer mutasyonlar normal parçaların birleşim bölgelerinde değişime neden olursa, birleşim meydana gelmez ve oluşan tüm mRNA nükleusta parçalanır ve β0-talasemi meydana gelir. Bazı mutasyonlar intronları, normal intron–ekson birleşim yerlerinden uzak bölgelerde etkileyebilirler. Bu mutasyonlar anormal bölgelerde, örneğin intron içinde bağlantı enzimlerinin etkisine açık yeni alanlar yaratır. Normal bağlantı bölgeleri etkilenmemiş olduklarından, hem normal hem de anormal β-globin mRNA meydana gelir. Bu hastalarda β+-talasemi ortaya çıkar (11). Nonsense mutasyonlar, mRNA’nın kodlama bölgesinde bir stop kodonu kodlayan bir ekzondaki tek baz değişikliğinin sonucunda oluşur. Bu durum globin zincir sentezinin erken sonlanmasına neden olur ve azalmış veya eksik β-globin zincir üretimine yol açar. Çerçeve kaymasına neden olan diğer ekzon mutasyonları bir veya daha fazla bazın kaybedilmesi veya araya girmesi sonucu oluşur. İntron veya ekzonlar içindeki ya da bunların eklenme yerlerindeki mutasyonlar, intronların mRNA prekürsörlerinin işlenmesi sırasında kaldırılmasından sonra ekzonların uc uca eklenme 19 mekanizmasını engelleyebilir. Örneğin intron/ekzon birleşim noktalarındaki değişmez GT ve AG sekanslarındaki tek yerdeğişimi tümü ile uc uca eklemeyi önler ve β0talasemiye neden olur. GT ve AG sekanslarına komşu sekanslar oldukça korunmuş sekanslardır. Birkaç β-talasemi mutasyonu bu bölgede oluşur ve defektif β-globin üretiminin değişken dereceleri ile ilişkilidir (2). Tek baz değişimleri, β-globin genlerinin komşu bölgelerinde de bulunmuştur. Bunlar β-globin gen transkripsiyonunu downregüle eden promoter elementleri kapsar ve genellikle β-talaseminin ılımlı formu ile ilişkilendirilmiştir. β-globin mRNA’nın 3' ucunu kapsayan diğer mutasyonlar mRNA’nın işlenmesini engeller ve ağır β-talasemi fenotipleri ortaya çıkar. δβ talasemiler, (δβ)+ ve (δβ)0 formlarına ayrılırlar. (δβ)+ talasemiler, mayoz sırasında δ ve β globin genlerinin yanlış sıralanması sonucu oluşur. Bunlar Lepore hemoglobinler olarak adlandırılan yapısal hemoglobin varyantlarına neden olur. ‘Lepore’ kelimesi, bu durum ile tanımlanan ilk hastanın soyadıdır. δβ füzyon zincir genleri, mutasyonlar içeren δ-globin gen promoter bölgelerine sahiptir ve bu da inefektif transkripsiyon ile sonuçlanır. Böylece δβ zincirler, azalmış oranda sentez edilir ve bundan dolayı δβ talaseminin fenotipleri ile ilişkilidir. (δβ)0 talaseminin farklı formlarının tamamı β-globin gen kümelerinin büyük delesyonlarından meydana gelir. βglobin LCR ve gen kümelerinin çoğu veya tamamını kaldıran büyük delesyonlar, gen kompleksini tamamen inaktive eder ve (εγδβ)0 talasemi ile sonuçlanır. Kromozomların her bir çiftinde iki fonksiyonel α-globin geni bulunmasından dolayı α talasemilerin moleküler patoloji ve genetikleri, β talasemilerden daha komplikedir. Normal α-globin genotipi, αα/αα olarak yazılabilir. α0 talasemiler, her iki α- globin genlerini kaldıran farklı boyuttaki delesyonların bir türünden meydana gelir; homozigot ve heterozigot durumlar sırasıyla --/-- ve --/ αα olarak gösterilir. α + talasemiler için moleküler temel daha komplikedir. Bazı vakalarda α-globin gen çiftlerinden birini kaldıran delesyonlar meydana gelir; -α/αα. Diğer her iki α-globin genleri sağlam iken bunlardan birini ya kısmi ya da tamamen inaktive eden bir mutasyon mevcuttur; αTα/ αα. α + talaseminin delesyon formları çoğunlukla delesyonun belirli boyutuna göre sınıflandırılır. DNA’nın 3.7 ya da 4.2 kb’lık kaybını ihtiva eden iki yaygın türü bulunur 20 ve bunlar sırasıyla –α3.7 ve –α4.2 olarak tanımlanırlar. Bu delesyonlar, mayoz sırasında α-globin gen segmentleri arasında karşılıklı cross-over ve yanlış sıralanmasından dolayı olduğu düşünülmektedir. α talaseminin nondelesyonel formları, β talasemidekine çok benzer mutasyonlar ile ortaya çıkar. Bazıları başlangıç veya splice mutasyonlardan meydana gelir ve oldukça unstabil α globin üretimi ile ortaya çıkar. Diğer yaygın form Güneydoğu Asya’da bulunmuş ve tek baz değişimi ile terminasyon codon UAA’nın CAA kodonuna değişimi ile ortaya çıkar. CAA kodonu, glutamin aminoasidini kodlar. Böylece mRNA diğer stop kodona ulaşana kadar okumaya devam eder. İlk kez Jamaika’da bir kasabada ortaya çıktığından Hb Constant Spring olarak adlandırılmıştır. Güneydoğu Asya’nın diğer bölgelerinde ve Tayland populasyonunun yaklaşık %2-5’inde ortaya çıkmaktadır. Orta Asya’da bulunan nondelesyonel α talaseminin diğer yaygın formu, α-globin geninin 3' kodlama bölgesinin oldukça korunmuş gen dizisi AATAAA’nın tek baz değişikliği ile AATAAG olarak değişmesi ile ortaya çıkar. α talaseminin bu yaygın formlarına ek olarak, ılımlı α talasemi ve çoğu farklı populasyonlarda artan bir şekilde tanımlanmış mental retardasyon ile karakterize bir sendrom bulunmaktadır. Klinik ve moleküler çalışmaların kombinasyonu ile, biri kromozom 16’da (ATR-16) ve diğeri X kromozomunda (ATR-X) kodlanmış iki ana sendrom içinde alt sınıflandırma mümkündür. ATR-16 nispeten ılımlı mental reterdasyon ile ilişkilidir ve kromozom 16’nın kısa kolunun sonundaki büyük delesyon sonucu ortaya çıkar. Ciddi dismorfolojik bir tablo ile mental retardasyonun daha ağır bir formu ile karakterize ATR-X; X kromozomunda ATR-X olarak adlandırılmış bir genin mutasyonundan ortaya çıkar. Özellikle yaşlı hastalarda miyelodisplazi ile ilişkili α talaseminin bir formu da vardır. Son zamanlarda ATRX’de, kazanılmış somatik bir mutasyon ile ilişkilendirilmiştir (2). Hücresel Patoloji: Kusurlu ve dengesiz globin zincir sentezi, talasemilerin tüm tiplerinde benzer olmasına rağmen, β ve α talasemilerdeki aşırı β ve α zincir üretiminin sonuçları oldukça farklıdır. β talasemide üretilen aşırı α zincirleri bir hemoglobin tetrameri oluşturamaz ve kırmızı kan hücre prekürsörlerinde presipite olur. Diğer yandan α talasemilerde farklı gelişimsel evrelerde üretilen aşırı γ ve β zincirleri, homotetramerler oluşturmaya 21 yeteneklidir. Bunlar stabil olmamalarına rağmen, yaşamla bağdaşır ve Hb Barts (γ4) ve HbH (β4) olarak isimlendirilen çözünebilir hemoglobin molekülleri oluştururlar (2). β-talasemi: β-talasemide üretilen aşırı α zincirleri oldukça unstabildir ve hızlıca presipite olur. Bu da kırmızı kan hücre prekürsörleri ve kırmızı kan hücre membranları ile ilişkilidir. Bu fenomen kırmızı kan hücre prekürsörlerinin aşırı intramedüller yıkımına yol açar. Bunlar büyük inklüzyon cisimcikleri içerirler. Böylece periferal kana ulaşan kırmızı kan hücreleri dalaktan geçişlerinde hasarlanırlar ve denatüre olmuş hemoglobinden serbest kalan hemin ve talasemik kırmızı kan hücrelerinde biriken aşırı demirin etkisinden dolayı membranları da ciddi oksidatif hasar ile zarar görür. Bundan dolayı β talasemi anemisi, azalmış kırmızı kan hücreleri ile birlikte inefektif eritropoezin bir kombinasyonunu yansıtır. Kırmızı kan hücre prekürsörlerinin küçük populasyonu, ekstrauterin yaşamda HbF’in γ zincirlerini üretme yeteneklerini korurlar. β talasemiklerde bu hücreler yoğun seleksiyon altındadır ve α zincirinin fazlalığı daha azdır. Çünkü bazıları HbF üretmek için γ zincirleri ile kombinedir. Bu nedenle fetal hemoglobinin bazal seviyesi β talasemide yükselmiştir. Hücre seleksiyonu, HbF’den zengin populasyonun yaşam süresince meydana gelir. Ağır anemiye yanıtta modifiye HbF yapabilen genetik faktörlerden birinin varlığı aşikardır. Bu faktörler, ağır β talaseminin tüm formlarında HbF’in artmış seviyelerde üretimi ile birliktedir. δ-zincir sentezi β talasemide etkilenmemiş olmasından dolayı heterozigotlar genellikle artmış seviyelerde HbA2’ye sahiptir ve bu durum diğer önemli tanısal özelliktir (2). β-talasemilerde meydana gelen aneminin patogenezinde iki faktörün önemli rolü vardır. Azalmış β-globin sentezi yetersiz Hb A üretimine yol açar. Bu nedenle hücre başına düşen ortalama Hb konsantrasyonu (MCHC) düşüktür ve hücreler hipokromik olarak gözlenirler. β-talasemilerin bundan daha önemli olan diğer özelliği hemolitik komponentidir. Bunun nedeni β-globin eksikliği değil, sentezi normal olan α-globin zincirlerinin nispeten fazla miktarda olmasıdır. Serbest α-zincirleri eritrositler içinde çökelen ve çözülemeyen agregatlar meydana getirirler. Bu inkluzyonlar hücre membranına zarar vererek, eritrositlerin şekil değiştirebilme yeteneğinin azalmasına yol açar ve onların mononükleer fagositik sistem tarafından fagosite edilmeye eğilimlerini artırır. Erken hücre yıkımına uğrayan sadece matür eritrositler değildir. İçerdikleri 22 inkluzyonlar nedeniyle kemik iliğindeki eritroblastlar da yıkıma uğrarlar. Eritrositlerin bu intramedüller yıkımının başka bir istenmeyen etkisi daha vardır: diyetle alınan demirin artmış emilimi ve bunun sonucu olarak bu hastalarda görülen demir birikimi (11). β talasemideki derin anemi, HbF’den zengin kırmızı kan hücre üretimi, yüksek oksijen afinitesi ağır hipoksi ile birliktedir ve eritropoietin üretimini uyarır. Bu durum kemik değişiklikleri nedeni ile ineffektif eritroid kitlenin yaygın genişlemesine, demir emiliminin artmasına, yüksek metabolik hıza ve ağır β talaseminin diğer klinik özelliklerinin çoğuna yol açar. Dalağın anormal kırmızı kan hücreleri ile bombardımanı splenomegalinin artmasına yol açar. Transfüzyon ile inefektif eritropoezin baskılanması sonucu bu özelliklerin çoğu tersine dönüşebilir. Ancak bu durum demir yükünün artmasına yol açar. Normal kişilerde, transport proteini olan transferrine plazma demirinin sıkı bağlanması, serbest radikal üretiminde demirin katalitik aktivitesini engeller. Aşırı demir yüklü hastalarda, transferrin tam doygunluğa ulaşır ve demirin nontransferrine bağlı fraksiyonu plazmada saptanabilir hale gelir. Serbest hidroksil radikallerinin oluşumu hızlanabilir, organ hasarı ve disfonksiyonu ile dokularda demir birikimi meydana gelir. Demir yüklü hastalarda, fazla demir hem retikuloendotelyal hücrelerde hem de parankimal dokularda, öncelikle miyosit ve hepatositlerde birikir. Demir toksisitesi, serbest hidroksil radikallerini oluşturan ve oksijen ilişkili hasara neden olan reaksiyonların katalizine aracılık eder (2). α-talasemi: α talasemi α-globin zinciri sentezi eksiklikleri ile karakterize olup en önemli tipleri dört alfa geninden üçünün veya tamamının kaybı ile gelişen Hemoglobin H ve mortal seyirli Hemoglobin Bart’s hastalığıdır (11,14). α-talaseminin moleküler temelleri, β-talasemininkinden oldukça farklıdır. Αlfa talasemilerin çoğu α-globin gen lokusundaki delesyonlardan kaynaklanır. Dört fonksiyonel α-globin geni olduğundan, kromozomlarda eksik olan α-globin geninin sayısına göre dört α-talasemi derecesi vardır. Delesyona uğramış α-globin geninin sayısına göre, klinikte görülen hastalığının ağırlığı oldukça geniş bir spektruma sahiptir. Bir tek α-globin geni kaybı sessiz bir taşıyıcılık durumuna neden olurken, dört α-globin 23 geninin hepsinin birden kaybı in utero fetal ölüm ile sonuçlanır. Çünkü böyle bir durumda kanın oksijen taşıma kapasitesi yoktur. Hemoliz β-talasemide görülen hemoliz ile aynı temele dayanır. Üç α-globin geninin kaybı ile, β-globinlerin ve α-globin olmayan diğer globin tiplerinin nispeten artışı söz konusu olur. Bu globinler eritrositler içinde çözülemeyen tetramerler meydana getirerek, hücreleri fagositoza ve yıkıma eğilimli hale getirirler. Yine de α-zinciri dışındaki zincirlerin, α-zincirlerine nazaran daha çözülebilir ve daha az toksik agregatlar meydana getirdiği unutulmamalıdır. Bu nedenle α-talasemide görülen hemolitik anemi ve inefektif eritropoez daha hafiftir (11). 2.1.5. Klinik Özellikler Genel bilgiler: β-talasemi sendromlarının klinik bulgularının şiddeti hastalığa neden olan mutasyonlara bağlı olarak değişkenlik gösterir. Hastalığın ağır formu olan β-talasemi major transfüzyon gerektiren anemi ile karakterizedir. Yenidoğan döneminde β-globin sentezi bozuk olduğu halde prenatal HbF üretimine bağlı olarak belirgin anemi gözlenmez. Klinik bulgular çoğunlukla 6. aydan sonra ortaya çıkmaktadır. Talasemi intermedia orta şiddetteki formdur ve transfüzyon tedavisi gerektirmez. Talasemi minor asemptomatik olan heterozigot formdur. Talasemi hastaları tedavi edilmezlerse yaşamın ikinci altı ayında progresif hemolitik anemi sonucu gelişen derin halsizlik ve kardiyak dekompansasyon ile semptomatik hale gelirler. Transfüzyonlar, talasemi majörde mutasyon ve fetal hemoglobin üretiminin derecesine bağlı olarak yaşamın 2. ayında veya 2. yılında veya nadiren daha geç de olsa mutlaka gereklidir. Transfüze etme kararı, aneminin derecesine, çocuğun kompanse etme kabiliyetine bağlıdır. Çoğu süt çocukları ve çocuklarda 4 g/dl veya daha az hemoglobinlerle kardiyak dekompansasyon olur. Genellikle yorgunluk, iştahsızlık ve halsizlik süt çocuğu veya çocukta şiddetli aneminin geç bulgularıdır. Transfüzyonlar, standart tedavi olmadan önce bu komplikasyonlar yaygındı. Hastalığın klasik prezentasyonu olan talasemik yüz, patolojik kırıklar, belirgin hepatosplenomegali ve kaşeksi bazı gelişmekte olan ülkelerde hala görülmektedir. Dalak o kadar büyümüş hale gelebilir ki, mekanik rahatsızlık ve sekonder hipersplenizme sebep olabilir. İnefektif eritropoezin özellikleri olan genişlemiş medüller boşluklar, ekstramedüller hematopoez ve artmış kalori ihtiyacı iyi takip edilmemiş olgularda görülür. Hepatosplenomegali nütrisyonel desteği engelleyebilir. Eğer çocuk 24 uzun yaşarsa, aneminin yol açacağı komplikasyonların yanısıra emiliminin intestinal demir artışına bağlı olarak demir toksisitesi de görülür. Bu özelliklerin çoğu transfüzyon tedavisi ile daha az şiddetli ve seyrek hale gelmiştir. Fakat transfüzyonel hemosideroz bu tedavinin bir komplikasyonudur. Talaseminin bugün gelişmiş ülkelerde görülen çoğu komplikasyonu demir birikiminin sonucudur. Kronik olarak transfüze olan talasemi major hastalarında endokrin ve kardiyak patoloji sıklıkla aşırı demir birikimiyle ilişkilidir ve endokrin disfonksiyon; hipotroidizm, gonadal yetersizlik, hipoparatroidizm ve diabetes mellitusu içerebilir. Konjestif kalp yetmezliği ve kardiyak aritmiler talasemili kişilerde demir birikiminin potansiyel letal komplikasyonlarıdır (3). Kardiyak komplikasyonlar talasemi major hastalarında önemli mortalite ve morbidite nedenidir. Kardiyak fonksiyon bozukluğunun nedenleri demir birikimi ile kalp debisinde artış ve ventriküler genişleme ile birlikte seyreden kronik hemolitik anemidir. Miyokardiyal demir birikimi sol ventrikül restriksiyon hareketlerini engelleyerek pulmoner hipertansiyona neden olur. Ayrıca yeterli transfüzyon yapılmayan hastalardaki doku hipoksisi, yüksek kalp debisine bağlı pulmoner vasküler endotel hasarı, sık akciğer enfeksiyonları, göğüs duvarı deformiteleri ve ekstramedüller hematopoez kitlelerinin oluşması da pulmoner hipertansiyonu arttırabilir. Yaşla birlikte artan pulmoner hipertansiyon sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu ve buna bağlı konjestif kalp yetmezliğine neden olur (8,15). Demir birikimi ilişkili kardiyomiyopatinin ileri evrelerinde görülen tipik bulgular sol ventrikül diyastolik disfonksiyonu, pulmoner ve periferik ödem, aritmiler ve konjestif semptomların ortaya çıkmasından kısa süre sonraki yüksek mortalitedir (16). Ekokardiyografide sistolik bozukluklar saptandığında genellikle konjestif kalp yetmezliği gelişmiş durumdadır (17). Ekokardiyografik bulguların transfüzyon sayısı ve serum ferritini gibi demir birikiminin indirekt göstergeleri ile her zaman uyumlu bulunmaması demir birikiminin sol ventrikül yetmezliğinin nedeni olmadığını iddia eden çalışmalar vardır (18,19). Miyokardiyal demir birikiminin gösterilmesi zordur, demirin kalpte subepikardiyal tabakalarda birikmesi nedeniyle zor bir yöntem olan miyokard biyopsisi ile alınan örneklerde hata olasılığı yüksektir (20). Günümüzde demir birikimini göstermede teknik zorlukları nedeni ile invazif yöntemlerin yerini kolay uygulanabilir ve noninvazif bir yöntem olan T2* manyetik rezonans incelemeleri almıştır. Kardiyak komplikasyonların gelişiminde genetik risk faktörlerinin etkili olabileceği gösterilmiştir. HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 allellerinin kalp yetmezliği olan talasemi hastalarında normallere göre sık olduğu 25 bulunmuştur (21). Demir birikimi çoğunlukla epikardiyal tabakalarda olmak üzere ventriküler septum veya serbest duvarda oluşabilir. β-talasemi major hastalarında arteryal endotel disfonksiyonu görülür (22). Kalp yetmezliği gelişiminde demir birikiminin dışında miyokardit ve arteryal disfonksiyon da rol oynar (23). Kalp yetmezliği β-talasemi major hastalarında asıl mortalite nedeni olduğu halde tromboembolik olaylar, inme ve miyokard enfarktüsü sık görülmemektedir. Kardiyak disfonksiyonun yanında pulmoner emboli, tiroid fonksiyon bozuklukları ve aritmi gelişimi de bildirilmiştir. Talasemili hastalarda hafif şiddette perikardiyal effüzyon ve perikard kalınlaşmasının eşlik ettiği perikardit gelişimi sıktır. Endokardiyal kalsifikasyon ve yüksek debili kalp yetmezliği sonucu kalp kapak lezyonları oluşur (2427). İskelet sistemi değişiklikleri eritroid kemik iliğinin hiperplazisinden kaynaklanır. Kemik iliği boşluğunun genişlemesi ve korteksin incelmesi osteoporoz ile sonuçlanır. Yüz bölgesindeki kemik yapılarda diploik boşlukların genişlemesi kafa grafilerindeki tipik görünüme neden olur. Maksillanın etkilenmesi sonucu sinüslerin havalanması gecikir ve maloklüzyon gibi diş sorunları oluşur. Kortekste incelme ve osteoporoz sonucu ekstremitelerde patolojik kırıklar görülür. Epifizlerin erken kapanmasına bağlı olarak ekstremitelerin boyu kısa kalır. Kemik lezyonlarının şekli ve şiddeti yaşla birlikte değişkenlik gösterir. Osteopeni, kompresyon fraktürlerine neden olan osteoporoz ve vertebraların trabekülasyonu, düzenli transfüzyon uygulanan ve demir şelasyonu yapılan hastalarda bile görülebilen ciddi komplikasyonlardır. Talasemi hastalarında kollajen geni COLIA1’de gözlenen Sp1 polimorfizminin vertebral osteporoz ile ilişkili olabileceği gösterilmiştir (28). Karbonhidrat metabolizma bozuklukları sık görülür. Açlık kan şekeri normal olduğu halde insulin direncine bağlı olarak glukoz intoleransı oluşur. Hemosiderosisin gelişmesinin ardından insulin üretimi de bozulabilir. Büyüme ve gelişme geriliği belirgindir. Özellikle şelasyon tedavisini yeterli kullanmayanlarda adolesan döneminde gelişme geriliği oluşur. Eritropoezis için kalori kaynağının az olması ve kronik anemi, gelişme geriliğine yol açar. Ancak yakın takip edilen ve düzenli transfüzyon-şelasyon tedavisi alan hastalarda bile normal gelişmenin sağlanması zordur. Hemoliz durumlarında idrarda atılımı artan ve buna bağlı eksikliği oluşan çinko ile hipogonadizm arasında ilişki gözlenmiştir. Endokrin organlarda demir birikimi hormonal bozukluklara neden olabilir. Pubertede gecikme, hipotiroidizm, 26 hipoparatiroidizm ve diabetes mellitus transfüzyona bağlı demir birikiminin komplikasyonlarıdır (29). Klinik sınıflama: β-talasemiler aneminin derecesine göre talasemi majör, intermedia, minör ve trait şeklinde sınıflandırılır. Beta talasemilerin hiç beta globin zincirinin sentezlenemediği ve sonuçta Hb A1 yapılmamasıyla karakterize majör tipinin yanısıra beta globinin belli oranlarda sentezlenebildiği intermedia ve taşıyıcı tipleri vardır. Talasemilerin heterozigot tipi (talasemi minor ya da talasemi taşıyıcılığı) asemptomatik olabilir ya da hafif derecede semptomatiktir. Akdeniz anemisi veya Cooley anemisi olarak da isimlendirilen homozigot tipi olan talasemi major ise ağır hemolitik anemiye neden olur (1,3,11,14). Talasemi Majör (Cooley anemisi, homozigot β0-Talasemi): Talasemi major, genellikle yaşamın ikinci altı ayında klinik belirtileri başlayan ağır, ilerleyici hemolitik anemidir. Derin anemiye bağlı kalp yetersizliğini önlemek için düzenli aralıklarla kan transfüzyonları gerekir. Transfüzyon yapılmazsa yaşam süresi yalnızca birkaç yıldır. Yetersiz transfüzyon alan olgularda kemik iliğinde ve ekstramedüller bölgelerde aşırı eritropoeze bağlı hipertrofi oluşur. Kemik incelir ve patolojik kırıklar görülebilir. Yüz ve baş kemiklerinde iliğin aşırı genişlemesi tipik bir görünüm yaratır. Burun kökü çökük, frontal ve zigomatik kemikler çıkıktır, maksilla ve beraberinde üst dişler öne doğru fırlamıştır. Baş, kaput kuadratum veya kaput natiforme şeklindedir. Başlangıçta büyük olan dalak ve karaciğer, ekstramedüller hematopoez ve hemosideroz nedeniyle giderek daha da büyür. Böylece sekonder hipersiplenizm görülebilir. Boy kısa kalır, endokrin bozukluklar sonucu puberte oluşmaz. Pankreatik hemosideroz diabetes mellitusa yol açar. Hemosiderozun perikardit, miyokardit, konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyak komplikasyonları ise çoğu kez, adolesan yaşlarında hastaların ölüm nedenidir. Kalp transfüzyonlarından açığa çıkan demire ilaveten bağırsaklardan demir emiliminin çok artmış olması hemosideroza yol açar (1). Talasemi intermedia: Hemoglobinin yaklaşık 7 g/dl olduğu mikrositik anemili fenotipi olan, βtalasemi mutasyonlarının herhangi bir kombinasyonudur (β0/ β+, β0/ βvaryantı, E/ β0). Bu 27 çocukları transfüze etme konusu çelişkilidir. Bu olgularda mutlaka bir dereceye kadar medüller hiperplazi, belki de şelasyon gerektiren nutrisyonel hemosideroz, splenomegali, demir birikimi ve talaseminin diğer komplikasyonları gelişecektir. Ekstramedüller hematopoez vertebra kanalında olabilir ve spinal korda bası yapıp nörolojik bir tabloya yol açabilir; sonuncu durum, derhal eritropoezde duraklama yapabilecek lokal radyasyon tedavisi gerektiren tıbbi bir aciliyettir. Transfüzyon talasemik bulguları iyileştirecek ve şelasyon ihtiyacını çabuklaştıracaktır. Splenektomi çocuğu infeksiyon ve pulmoner hipertansiyon açısından riske sokacaktır (3). Talasemi minör: Talasemi minör genellikle traitten daha ağır fakat intermedia kadar ağır olmayan fenotipli, heterozigot formdur (β0/ β1, β+/ β+). Bu çocukların genotipleri araştırılmalıdır ve demir birikimi açısından izlenmelidir. Eritrositler hipokrom ve mikrositer oldukları için demir eksikliği anemisi ile karıştırılabilir ve hatalı olarak demir tedavisi uygulanabilir. Gerçekte talasemi minörde serum demir düzeyi normal veya artmıştır. Hb elektroforezi, vakaların %90’ından fazlasında Hb A2’nin %3,4’ten %7’ye kadar yükseldiğini gösterir ve bu bulgu tanı koydurucudur. Vakaların %50’sinde Hb F de %26 arasında hafif artış görülür. Az sayıda vakada ise Hb A2 düzeyi normal, ancak Hb F %5-15 oranlarında artmıştır. Talasemi minörün gerçek önemi genetik danışmanlık açısındandır. Anne ve babada talasemi minör varsa doğacak çocukların %25’inin homozigot ve talasemi majör olma riski vardır(1,3). Genetik geçiş şekli Şekil 2-1’de gösterilmiştir (30). Şekil 2-3. Beta talasemide kalıtım. 28 Talasemi trait: Sıklıkla çocuklardaki demir eksikliği anemisi ile karıştırılır. Çünkü ikisi hematolojik olarak benzerdirler ve demir eksikliği çok daha yaygındır. Kısa dönem demir verilmesi ve yeniden değerlendirme, daha ileri araştırmaya ihtiyaç duyacak olanları ayırt etmek için yapılacak en iyi uygulamadır. Hb düzeyi hafif azalmış, ortalama eritrosit hemoglobini (MCH) ve ortalama eritrosit volümü (MCV) belirgin azalmıştır. Kan yaymasında hipokrom, mikrositoz ve değişken bazofilik noktalanmalar görülür. β talasemi traitli çocukların sebat eden eritrosit dağılım genişliği vardır ve Hb elektroforezinde bunların yüksek HbF (%50) ve tanısal açıdan yüksek HbA2 (%4-6) değerleri olacaktır. Akdeniz ülkeleri gibi bazı toplumlarda β talasemi trait, normal HbA2 seviyeleri gösterebilir. Talasemi traitin sessiz formları da vardır ve aile öyküsü olan olguların daha fazla araştırılması endikedir (2,3). 2.1.6. Laboratuvar bulguları Bebek sadece Hb F ile veya bazı vakalarda Hb F ve Hb E (β0-talasemi için heterozigot) ile doğar. Talasemik çocuklarda hemoglobin düzeyi 2-8 g/dl’dir. Periferik kan yaymasında eritrosit değişiklikleri çok belirgindir. Ağır hipokromi ve mikrositoza ek olarak Şekil 2-2’de gösterildiği gibi poikilositoz, anizositoz ve ‘’target’’ hücreleri mevcuttur (31). Ayrıca çok sayıda çekirdekli eritrositler görülür. Splenektomiden sonra bunların sayılarında büyük artış görülebilir. Retikülosit sayısı orta düzeyde artmıştır. Beyaz hücre ve trombosit sayısı hipersplenizm yoksa normaldir. Kemik iliği belirgin eritroid hiperplazi gösterir ve kırmızı hücre prekürsörlerinin çoğu düzensiz inklüzyonlar içerir. Metil violet boyama ile α-globin çökeltileri en iyi görülür. Talasemik çocukların serum demiri yüksek, demir bağlama kapasitesi azalmış, hemoliz nedeniyle indirekt bilirubin ve yetersiz eritropoezin belirtisi olarak LDH yüksektir. Radyografide kemik iliği hiperplazisi görülebilir (1-3). HbF seviyesi daima artmıştır ve eritrositler arasında heterojen bir dağılım gösterir. β0 talasemide HbA yoktur; hemoglobin sadece F ve A2’den oluşur. β+ talasemide %20-90 HbF görülür. HbA2 değeri genellikle normal ve tanısal değeri yoktur (2). 29 Şekil 2-4. Talasemi majorde periferik kan yayması. 2.1.7. Tarama ve Önleme Talasemileri önlemek için iki major uygulama vardır. β talasemi için taşıyıcı durumları kolayca teşhis edilebildiğinden beri populasyonları taramak ve evli partnerlerin seçimi konusunda genetik danışmanlık verilmesi mümkün hale gelmiştir. İki β talasemi heterozigot evlenirse, çocuklarının dörtte birinde heterozigot veya ağır homozigot hastalık gelişecektir. Heterozigot anne prenatal olarak teşhis edilirse, eşi test edilmelidir. Çiftler taşıyıcı ise prenatal tanı açısından aile bilgilendirilmelidir. Eğer fetus β talaseminin ağır formunu taşıyor ise hamileliğin sonlandırılabileceğinin mümkün olduğu aileye anlatılmalıdır (2). Tarama: Talasemileri taramanın muhtemel en basit ve uygun yolu eritrosit göstergeleri ile olur. MCV ve MCH değerleri talasemi taşıyıcılığı ile ilişkili değer aralıklarında olduğu bulunursa HbA2 değerine bakılmalıdır. Bu değer β talasemili olguların çoğunda artacaktır. HbA2 değeri normal ise hastayı α-globin gen analizi yapan bir merkeze yönlendirmek gerekir. α+ talasemi (- α/ - α) için homozigot ve α0 talasemi (--/αα) için heterozigot durum arasında ayrımı yapmak önemlidir. Bu nadir olgularda kan yayması, heterozigot β talasemiye benzer. Ancak HbA2 seviyesi normal ve β-globin genleri sağlamdır. Ayırıcı tanı α talaseminin nondelesyonel bir formu ile β talaseminin normal HbA2 formu arasında yer alır. Bu durumlar globin zincir sentezi analizi ve ek DNA 30 çalışmaları ile ayırdedilmek zorundadır. Tüm bu olgularda rutin hemoglobin elektroforezi uygulamak önemlidir (2). Prenatal Tanı: Talaseminin farklı formları için prenatal tanı, farklı yollarda uygulanabilir. Gebeliğin 18-20. haftalarında fetoskopi ile fetal kan örneklerinde globin zincir çalışmaları yapılabilir. Ancak günümüzde bu uygulama, yerini fetal DNA analizine bırakmıştır. DNA genellikle gebeliğin 9 ve 12. haftaları arasında koryonik villus örnekleme ile toplanır. Bu uygulama fetal kayıp ve fetal anormalliklerin oluşumu için küçük bir riske sahiptir. Günümüzde mutasyonlar, α ve β talasemi formlarının çoğunda tanımlanmış olduğundan direkt olarak fetal DNA analizi ile bunları tespit etmek mümkündür (2). 2.1.8. Tedavi β-talasemi major tedavisi kronik transfüzyon, splenektomi, demir şelasyonu ve demir birikimine bağlı gelişen komplikasyonların önlenmesine yönelik destek tedaviden oluşur. Kemik iliği transplantasyonu, fetal hemoglobin reaktivasyonu ve gen tedavisi yöntemleri ise güncel ve gelişmekte olan yaklaşımlardır (9). Transfüzyon tedavisi: Devamlı transfüzyonlara başlamadan önce, β0 talasemi tanısı teyit edilmeli ve aileler ömür boyu alınacak tedavi hakkında bilgilendirilmelidir. Transfüzyon ve şelasyon tedavisine başlama; aileler ve çocukları için yaşamlarında yüzleşecekleri erken zorluklardır (1). Transfüzyon, kanın hemoglobin düzeyini ve oksijen taşıma kapasitesini arttırırken, doku hipoksisini azaltır. Transfüzyon sonucunda düşen eritropoetin değerleri ile birlikte massif inefektif eritropoez de baskılanmış olur. Düzelmiş doku oksijenasyonu ve geri dönüşümlü hiperkatabolik durum, daha normal büyüme ve gelişmeyi destekler. Eritroid supresyonunun ve düzelmiş doku oksijenasyonunun diğer bir yararı da azalmış gastrointestinal demir emilimidir (9). Transfüzyon tedavisine başlamadan önce eritrosit fenotipi elde edilmelidir; transfüzyon için lökositi azaltılmış kan ürünleri ve Rh ve Kell antijenleri için fenotipik olarak uyan kan ürünleri gereklidir. Eğer kemik iliği transplantasyon olasılığı varsa kan, sitomegalovirus açısından negatif olmalı ve ışınlanmalıdır (3). 3-4 hafta aralarla tekrarlanan transfüzyonlar şeklinde yapılan ‘’hipertransfüzyon’’ uygulaması ile hastalara hemoglobin düzeyi 10 gr/dl’nin 31 üzerinde tutulabilecek şekilde eritrosit süspansiyonu verilir. Hb’in bu düzeylerde tutulması önemli klinik yararlar sağlar. Normal fizik aktivite sürdürülebilir, büyüme geriliği, yüz baş kemiklerindeki değişiklikler ve kalp genişlemesi çok azalır. Geçmiş dönemlerde Hb’in 12 gr/dl üzerinde tutulduğu ’’süpertransfüzyon’’ uygulaması inefektif eritropoezi tamamen baskıladığı için daha da yararlı olduğu kabul edilmekteydi (1). Ancak demir birikimini çok arttırması nedeni ile son yıllarda tercih edilmemektedir. Epifizler kapandıktan ve büyüme tamamlandıktan sonra 8-9 gr/dl gibi daha düşük hemoglobin değerleri tolere edilebilir. Transfüzyon ihtiyacı yıllık kilogram başına 200 ml aşar ise splenektomi gözönünde bulundurulmalıdır (9). Splenektomi: Dalağın rolü, kronik transfüzyon ve kronik şelasyon tedavisi alan hastalarda dikkate alınmalıdır. Dalak, artmış eritrosit yıkımı ve demirin yeniden kullanımı sağlayarak veya serbest demiri toksik olmayan bir havuzda tutarak hem temizleme hem de depolama hizmeti verir. Dalağın aşırı büyümesiyle hipersplenizm gelişen hastalar splenektomiden yarar görürler. Splenektomi sonrası pnömokoksik infeksiyonlar ve sepsis tehlikesi nedeniyle bu girişim ancak 5 yaşından büyük, çok sık aralarla kan transfüzyonu gereken çocuklara yapılır. Splenektomi yapılmış çocuklar penisilin profilaksisine alınır. Splenektomi öncesi pnömokok aşısı da uygulanmalıdır. Splenektominin pulmoner hipertansiyona yol açabileceği yönündeki preliminer çalışmalar, bazı splenektomi yapılmış hastalar için antikoagülan tedavinin düşünülmesine yol açmıştır (1,3). Şelasyon tedavisi: Her 250 ml eritrosit süspansiyonu, dokulara fizyolojik yollarla atılamayan 200 mg demir yüklediği için uzun süreli transfüzyonlar sonucunda hemosideroz kaçınılmazdır. Çoğu kez ölüm nedeni olan bu komplikasyonun önlemek üzere vücuttan demir uzaklaştırıcı tedavi yapılır. Bu amaçla kullanılan ilaç ‘’desferoksamin’’ (DFO) dir ve vücuttaki fazla demirin idrarla atılmasını sağlar. Desferoksamin kas içine verilebilirse de araştırmalar en etkili uygulama şeklinin deri altına 10-12 saat sürekli perfüzyon olduğunu göstermiştir. Bu tür uygulama özel bir pompa aracılığı ile gerçekleştirilir. 1,5-2 gr DFO genellikle uyku sırasında, haftada 5-6 gece verilir. Buna ilaveten kan transfüzyonu sonrası damar yoluyla DFO perfüzyonu da yapılmaktadır. DFO uygulamasına en geç hasta 3 yaşına geldiği zaman başlamak gereklidir. DFO ile 32 birlikte hastaya verilen 100-200 mg C vitamini vücuttan demir atılmasını artırıcı etki yapmaktadır. DFO’nun bulunmadığı koşullarda kan transfüzyonları daha seyrek yapılır. Ancak bu durumda Hb 7 gr/dl civarında tutulduğu için hastalığın ağır komplikasyonları kaçınılmaz olarak ortaya çıkar (1). Demir aşırı birikimi değerlendirilmesi en iyi karaciğer biyopsisi ile anlaşılır. Bu durum ferritometre ve serum ferritini ölçümü ile desteklenir. Karaciğer biyopsisi tekrarlanabilir tek yöntemdir ve talasemik hastaların bakıldığı merkezlerde yapılmalıdır. Az sayıda uygun ferritometre vardır. Ferritin sadece hastanın demir durumunun değerlendirilmesine katkı sağlar (3). Kemik iliği transplantasyonu: β talasemili hastalarda ilk başarılı kemik iliği transplantasyonu 1982 yılında Tomas ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir (9). Talasemi major tedavisinde son yıllarda önemli bir aşama da kemik iliği transplantasyonu olmuştur. Özellikle erken yaşlarda, henüz fazla transfüzyon yapılmamış vakalarda insan lökosit antijenleri (HLA) uygun olan bir verici bulunduğu zaman vakaların %70-80’inde tam şifa sağlanabilmektedir (1). Farmakolojik manipulasyon: 5-azasitidin, hidroksiüre, vinblastin, sitozin arabinozid gibi ilaçlar ile tedavi edilen insanlar ve deneysel hayvanlarda Hb F üretiminde artış gösterilmiştir. Bu ilaçların Hb F artışındaki rolü tam olarak bilinmemekle birlikte artmış γ-globin sentezinin, hızlı eritroid rejenerasyonu ile ilişkili olduğu görünmektedir. Bu hipotez ile, eritroid serinin maturasyonunu sağlayan eritropoetin, interlökin 3 ve granülosit makrofaj koloni stimüle faktör gibi hematopoetik growth faktörlerin primat modellerde Hb F sentezini arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca diabetik annelerin çocuklarında fetal Hb değişiminin daha geç olduğunun gözlenmesi butirat türevleri ve kısa zincirli yağ asitlerinin Hb F düzeyini arttırmak için kullanılmasını gündeme getirmiştir. Bu maddelerin histon asetilasyonu yaparak kromatin dizilimini etkilediği düşünülmektedir. Hb F yapımını arttıran ilaçların kombinasyonları, eritropoetin ve diğer sitokinlerin kullanımı deneysel çalışmalarla sınırlıdır (9). 33 Gen tedavisi: Talasemi major için en kesin tedavi yönteminin genetik mühendislik ile gerçekleşeceğine ve bozuk genin düzeltilmesi ile hemolitik anemilerin bu en ağır şeklinin ortadan kalkacağına inanılmaktadır (1). 2.1.9. Prognoz Hastalığın seyri, hastanın uygun transfüzyon ve demir şelasyon tedavisi alıp almamasına bağlıdır. Uygun transfüzyon ve şelasyon tedavisi almayan hastalarda yaşam beklentisi 5 yaşın altındadır. Bu hastalar genellikle anemi, kalp yetmezliği, karaciğer yetmezliğinden kaybedilir. Yalnızca kan transfüzyonları ile tedavi edilen hastalar ağır hemosiderozis komplikasyonları ile birlikte ancak 10 yaşlarına kadar yaşarlar. Belirli aralıklarla yapılan kan transfüzyonları ile Hb düzeyi normal seviyelerde tutulan ve iyi şelasyon alan hastaların büyüme ve gelişmeleri normaldir. Talasemi majorlü hastalarda en sık ölüm nedeni kalp yetmezliğidir. Kan transfüzyonları ile Hb düzeyi normal düzeylerde tutularak kalpteki büyüme azaltılabilir. Fakat tekrarlayan transfüzyonlara bağlı olarak hayatın ikinci on yılında kardiyak hemosiderozis sonucu kardiyak problemler ön safhaya geçmekte, aritmi ve dirençli kalp yetmezliğinden dolayı hastalar kaybedilebilmektedirler (7). 2.2. P dalga dispersiyonu Miyokardın kasılması ve kanı pompalayabilmesi, kontraktil elemanların elektriksel aktivasyonuna bağlıdır. Bu elektriksel aktivasyona depolarizasyon adı verilir. Depolarizasyonu miyokard hücresinin kasılması izler. Daha sonra tekrar aktive olabilmek için miyokard hücrelerinde repolarizasyon adı verilen elektriksel restorasyon dönemi izlenir. Vücudumuz elektriği iletebildiği için, miyokartta olan bu repolarizasyon ve depolarizasyon akımları ekstremitelere ve göğüse yerleştirilen elektrotlar aracığı ile kaydedilebilir. Elektrokardiyografi adı verilen EKG cihazları ile kalpte oluşan bu repolarizasyona ve depolarizasyona ait elektriksel kuvvetler basit bir şekilde kaydedilir (32). Sinoatriyal (SA) nod normalde kalbin elektriksel impulsunu oluşturan yapıdır. Şekil 2-5’de görüldüğü gibi bu noddan çıkan uyarılar sağ atriyumun önce dış kısmını daha sonrada ön kısmını ve interatrial septumu depolarize ederler. P dalgasının orta kısmına karşılık gelen zamanda (0.04-0.05 sn) uyarı sol atriyuma ulaşır. Sol atriyumun 34 anterior ve posterior kısmı da sırasıyla depolarize edilir. Her iki atriyumun depolarizasyonu yaklaşık olarak 0.07-0.11 sn kadarlık bir sürede tamamlanır ve yüzeysel EKG’de tek bir P dalgası olarak görülür. Bu P dalgasının ilk kısmı esas olarak sağ atriyal depolarizasyonu, ikinci kısmı ise sol atriyal depolarizasyonu göstermektedir (6,33). Atriyal miyokardiyumun elektrofizyolojik ve yapısal heterojenitesi sinus uyarısının homojen olmayan bir biçimde yayılmasını sağlar, dolayısıyla prematür vuruların tek taraflı bloke olma ihtimalini artırarak reentrinin başlamasında majör rol oynar (34). Şekil 2-5. Kardiyak ileti sistemi. 35 İlk kez 1998’de yeni bir EKG indeksi olarak standart 12 derivasyonlu EKG’de bakılmaya başlanan P dalga dispersiyonu eş zamanlı 12 derivasyonlu EKG üzerinde en uzun (Pmax) ve en kısa (Pmin) P dalga süreleri arasındaki fark olarak tanımlanmıştır (6,35,36). P dalga dispersiyonu atrial fibrilasyonu tahmin etmede kullanılan oldukça ümit verici, invazif olmayan yeni bir tekniktir. P dalga dispersiyonu normal erişkinler için 27-30 msn arasında bildirilirken, atrial fibrilasyonlu hastalarda 44-52 msn arasında bildirilmektedir. Bununla birlikte şimdiye kadar kabul edilmiş kesin bir değer aralığı yoktur. P dalga dispersiyonun oluşumu konusunda değişik hipotezler mevcuttur. Bu hipotezlerden en çok kabul görenleri; lokal hipotez ve global hipotezdir. Lokal hipotez: Belirgin şekilde uzamış atriyumlar arası ve atriyum içi iletim zamanlarının yüzeysel EKG’deki P dalga süresinin uzaması ile tanınabilmesi homojen olmayan atriyal iletimin yüzeysel EKG’de farklı pozisyonlara sahip derivasyonlar arasındaki P dalga süresinde oluşan değişimlerle tanınıp tanınamayacağı fikrini gündeme getirmiştir. Atriyal depolarizasyondaki bölgesel gecikmeler heterojen P dalga süresini meydana getirebilir ve farklı lokalizasyondaki derivasyonlar bölgesel değişikliklerden farklı düzeyde etkilenebilirler. Bu lokal hipoteze destek olabilecek nitelikte bir çalışmada yüzeysel EKG’deki elektriksel aktivitenin atriyumun spesifik bölgelerindeki ileti ile korelasyon gösterdiği ortaya konmuştur. Derivasyonlar arasındaki P dalga süresindeki değişimleri (P dalga dispersiyonu) lokal hipotezle açıklamaya çalışan görüş global hipotez görüş ile rekabet halindedir. Global hipotez (projeksiyon fenomeni): Bu hipoteze göre yüzeysel EKG ölçümlerindeki farklılığın sebebi farklı projeksiyondaki ortak bir P dalga vektöründen kaynaklanmaktadır. P dalgasının başlangıç ve son kısımlarının büyüklüğünün elektriksel vektör ve derivasyon ekseni arasındaki açıya bağlı olduğu gösterilmiştir. Global hipotezde bütün bilgiler tek bir P dalga vektöründen alınmaktadır. Vektör ve kardiyografik hesaplamalar P dalgasının bir elektriksel dipolle açıklanabileceği ve atriyal depolarizasyon gücünde lokal dipol olmayan içeriklerin bulunabileceği öne sürülmektedir. Şimdiye kadar yapılan çalışmalardan elde edilen bilgiler ışığında P dalga dispersiyonunun lokal hipoteze mi veya global hipoteze göre mi açıklanacağı, P dalga amplitüdünün çok düşük olduğu, P dalgasının başlangıç ve bitiş noktalarının belirgin olmadığı durumlarda ölçümün nasıl yapılacağı henüz netlik kazanmamıştır (6). 36 P dalga dispersiyonu ile ilişkili klinik durumlar: Kronik hemodiyalizli son evre böbrek yetmezlikli nondiyabetik hastalarda iyonik dengesizlik ve diyaliz, P dalga dispersiyonunda değişikliğe neden olabilir. Kronik obstruktif pulmoner hastalıkta, AF’nun varlığı P dalga dispersiyonun uzaması ile ilişkilendirilmiştir. P dalga dispersiyonu, açık kalp cerrahisinden sonra 2 ve 3. günde en büyüktür, AF için en riskli zaman ile uyuştuğu bulunmuştur. Atriyal iletimin homojensizliği (P dalga dispersiyonu artmıştır), sekundum atriyal septal defektli çocuklarda sağ atriyal dilatasyonların derecesi ve defektin boyutu ile ilişkilendirilmiştir. P dalga dispersiyonu, perkütanöz transluminal koroner anjioplastinin balon ile indüklenmiş akut iskemi sırasında artmıştır. Sol atriyal mikro yapıda değişiklikler, eş zamanlı olarak atriyal miyokardiyal kontraksiyonda azalma ve P dalga dispersiyonunda artma, paroksismal atriyal fibrilasyona yatkınlığa neden olur. Sinus ritminde P dalga dispersiyonun ölçümü, atriyal elektriksel dengesizlik gelişme ve AF riskli hipertansiyonlu hastaları tanımlamak için non-invazif klinik bir araç olarak kullanılabilir. P dalga dispersiyonu, idyopatik paroksismal AF’nun öngörüsü için kullanılabilen basit elektrokardiyografik belirteçtir (37). 37 3. GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Hastalar Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği’nde talasemi major tanısı ile takipli sık kan transfüzyon ihtiyacı olan beş yaş üstü 54 talasemi major hastası çalışmaya dahil edilmiştir. Kontrol grubu olarak, Genel Çocuk Poliklinik’lerinden kardiyak nedenler dışı basit göğüs ağrısı ve üst solunum yolu şikayetleri ile başvuran daha önce bilinen konjenital veya edinsel kardiyak patolojisi bulunmayan, kronik bir hastalığı ve herhangi bir nedenden dolayı uzun süreli ilaç kullanım ihtiyacı olmayan, yapılan kardiyak tetkiklerde anlamlı kardiyak patoloji saptanmayıp sağlıklı olduğu varsayılan 5-22 yaş arasındaki sağlam çocuk popülasyonu çalışma kapsamına alınmıştır. 3.2. Klinik ve Laboratuar takibi Her bir olgu için yaş, cinsiyet, andropometrik ölçümler, nabız/dakika, arteriyal kan basınçları, talasemi hastalarını kapsayan talasemi tanı yaşı, transfüzyon sıklığı, kullanılan şelasyon tedavisi, son iki yıla ait ferritin ve hemoglobin ortalaması gibi bilgileri içeren bir çalışma formu hazırlanmıştır. 3.3. Ekokardiyografik inceleme Hasta ve kontrol grubundaki çocukların M-mode, iki boyutlu ve Doppler ekokardiyogafik incelemeleri, Acuson-cypress marka renkli Doppler ekokardiyografi aleti ile, hastanın yaşına göre 7V 3c probe kullanılarak, sırtüstü veya hafif sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapılmıştır. En az 3-7 kardiyak döngü kaydedilmiştir. Septum ve posterior duvar kalınlıkları M-mod kullanılarak ölçülmüştür. Sol boyutları, atriyum boşlukları ölçülmüştür. Ventriküler akım hızları ekokardiyografi ile ölçülmüştür. M-mode ekokardiyogram: LVDD(mm) :Sol ventrikül diyastol sonu çapı LVDS(mm) :Sol ventrikül sistol sonu çapı IVSD(mm):İnterventriküler septum diyastolik çapı IVSS(mm): İnterventriküler septum sistolik çapı transmitral pulse Doppler 38 LPWD(mm) :Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı LPWS(mm) : Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı KF(%) :Kısalma fraksiyonu EF(%) :Ejeksiyon fraksiyonu İki boyutlu ekokardiyogram: Kalp içi lezyonların belirlenmesinde kullanılmıştır. Doppler (Pulse Wave – PW) ekokardiyografi: Diyastolik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla mitral kapaktan Doppler akım örnekleri apikal dört boşluk görüntüde PW Doppler ile kürsör mitral kapağın hemen üzerinde akıma paralel düşülerek elde edilmiştir. Arka arkaya en az 5 ölçüm yapılarak ortalamaları alınmıştır. Sol ventrikül diyastolik akım örneklerinde şu ölçümler yapılmıştır; E dalgası maksimum velositesi (E): Erken diyastolik dalganın maksimum hızı (mitral hızlı doluş) A dalgası maksimum velositesi (A) : Geç diyastolik dalganın maksimum hızı E/A:E velosite/A velosite oranı ET:E Time (E dalgasının süresi) AT:A Time (A dalgasının süresi) DT: Deselerasyon zamanı IVRT: İzovolumetrik relaksasyon zamanı 3.4. Elektrokardiyografik inceleme Tüm hastaların sırt üstü yatar pozisyonda 50 mm/sn hız ve 1mV/cm kalibrasyonla çekilmiş 12 derivasyonlu EKG kayıtları Nihon Cohden Cardiofax 9132 K marka cihaz ile alınmıştır. Kayıt sırasında hastaların normal nefes alıp vermelerine izin verilirken, öksürmelerine ve konuşmalarına izin verilmemiştir. Şekil 3-1’de (yazıcı) de gösterildiği gibi EKG kaydında P dalga süresi; P dalga defleksiyonunun başlangıcı ile izoelektrik hattın bileşkesi ve P dalgasının bitişi ile izoelektrik hattın bileşkesi arasındaki mesafenin ölçülmesi ile hesaplanmıştır. En az dokuz derivasyonda ölçüm yapılan olgular çalışmaya alınmıştır. Tüm hastalarda P dalgasının başlangıç ve bitiş noktası belirlenemeyen derivasyonlar çalışma dışı bırakılmıştır. Her derivasyonda üç 39 ayrı P dalgası ölçülüp ortalamaları alınmıştır. P max ve P min belirlendikten sonra, P max'dan P min değeri çıkarılarak PD hesaplanmıştır. Elektrokardiyografi ölçümleri kardiyolog tarafından büyüteç yardımı ile manuel olarak hesaplanmıştır. Şekil 3-1. EKG’de P max, P min ve PD ölçümü. 3.5. Holter inceleme Aritmi varlığı açısından tüm hastalara 24 saatlik ritm holter çekilmiştir. 3.6. İstatistiksel inceleme İstatistiksel analiz için veriler, ortalama değer ± standard sapma olarak değerlendirilmiştir. Parametrik değişkenlerin değerlendirilmesinde student’s t-testi kullanılmıştır. İkiden fazla grubun kantitatif değerlerinin karşılaştırılmasında ANOVA analizi kullanılmıştır. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. 40 4. BULGULAR 4.1. Hasta grubunun özellikleri Sağlık Bakanlığı Bakırköy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği’nde talasemi major tanısı ile takipli, Kasım 2008-Nisan 2009 tarihleri arasında çalışmaya dahil edilen beş yaş üstü 54 talasemi major olgunun 29’u kız 25’i erkek hastaydı. 54% 46% Kız Erkek Şekil 4-1. Hasta grubunun cinsiyetlerine göre dağılımı. Hastaların yaş aralığı 5-21 ve yaş median değeri 12 olarak bulunmuştur. Hastalar yaşlarına göre gruplandırıldığında; 5-8 yaş grubunda 13 hasta, 8-12 yaş gurubunda 18 hasta, 12-16 yaş grubunda 13 hasta, 16-21 yaş grubunda 10 hasta bulunmuştur. HASTA SAYISI 20 15 10 5 0 5-8 8-12 12-16 16-21 YAŞ GRUPLARI Şekil 4-2. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı. 41 Hasta ve kontrol grupların demografik ve laboratuar özellikleri Tablo 4.1’de gösterilmiştir. Gruplar yaş, cinsiyet, sistolik ve diyastolik kan basınçları, istirahat kalp hızı ve vücut yüzey alanı açısından istatiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık belirlenmemiştir. Hastaların hiçbirinde 24 saatlik holter EKG kaydında AF atağı izlenmemiştir. Ayrıca hastaların talasemi tanı yaşı, ortalama ferritin ve hemoglobin değerleri tabloda gösterilmiştir. Tablo 4-1. Hasta ve kontrol gruplarının demografik ve laboratuvar özellikleri. Klinik Özellikler Yaş Cinsiyet Kız Erkek Kan basıncı (mmHg) Sistolik Diyastolik İstirahat Kalp Hızı (atım/dk) Ağırlık (kg) Vücut Yüzey Alanı (m2) Talasemi tanı yaşı Ortalama Ferritin Ortalama Hemoglobin Hasta (n:54) 12,22±4,24 Kontrol (n:40) 11,28±3,14 P >0,05 29(%54) 25(%46) 25(%62,5) 15(%37,5) >0,05 >0,05 101,39±11,59 60,56±10,26 92,31±12,54 35,48±13,75 103,88±9,30 62,75±8,24 93,20±9,58 35,45±14,19 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 1,16±0,30 1,56±1,32 1826±904 8,68±0,65 1,17±0,29 - >0,05 - 4.2. Ekokardiyografik bulgular Hasta ve kontrol gruplarının ekokardiyografik özellikleri Tablo 4.2’de özetlenmiştir. Ekokardiyografik olarak LVDD, LVDS değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre çok ileri düzeyde yüksek bulunmuştur. EF, mitral E velositesi ve E/A oranında gruplar arasında anlamlı fark bulunmamakla birlikte A velositesi hasta grubunda çok ileri düzeyde yüksek saptanmıştır. ET, DT ve IVRT değerleri hasta grubunda kontrol grubuna göre çok ileri düzeyde düşük bulunmuştur. 42 Tablo 4-2. Hasta ve kontrol gruplarının ekokardiyografik özellikleri. Ekokardiyografik Ölçümler LVDD (mm) LVDS (mm) IVSD (mm) EF (%) E (m/s) A (m/s) E/A ET (ms) DT (ms) IVRT (ms) Hasta (n:54) 43,10±7,15 26,50±4,81 6,09±1,15 74,94±8,35 1,01±0,18 0,63±0,15 1,64±0,32 130,20±26,67 34,48±10,24 28,67±11,83 Kontrol (n:40) 36,19±7,47 22,54±5,07 7,12±1,51 75,55±5,33 0,95±0,13 0,55±0,08 1,73±0,19 191,13±29,65 144,36±26,94 81,15±8,51 P <0,001 <0,001 <0,001 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 <0,001 <0,001 <0,001 LVDD:Sol ventrikül diyastol sonu çapı, LVDS:Sol ventrikül sistol sonu çapı, IVSD:İnterventriküler septum diyastolik çapı, EF: Ejeksiyon fraksiyonu, ET:E zamanı, DT:Deselerasyon zamanı, IVRT: İzovolümetrik relaksasyon zamanı. 4.3. Elektrokardiyografik bulgular Hasta ve kontrol grubunun P dalga ölçümleri Tablo 4.3’de gösterilmiştir. Talasemili hastalarda Pmax, Pmin ve PD değerlerinde kontrol grubuna göre istatistiksel olarak çok ileri düzeyde anlamlı fark bulunmuştur. Talasemili hastalarda Pmax ve PD değerleri artmış iken Pmin değeri azalmıştır. Tablo 4-3. Hasta ve kontrol gruplarının elektrokardiyografik ölçümleri. Elektrokardiyografik ölçümler P max P min PD PD: P dalga dispersiyonu. Hasta (n:54) 97,03±9,74 47,53±6,91 49,51±9,58 Kontrol (n:40) 70,29±7,94 54,03±6,07 16,26±4,64 P <0,001 <0,001 <0,001 43 Tablo 4-4’de gösterildiği gibi hasta ve kontrol gruplarında P dalga değişkenlerinin cinsiyet ile ilişkisi saptanmamıştır. Kontrol grubu Hasta grubu Tablo 4-4. P dalga değişimlerinin hasta ve kontrol grubunda cinsiyetlere göre karşılaştırılması. P max P min PD P max P min PD Kız (n:29) 99,37±8,42 48,10±7,36 51,28±9,69 Kız (n:25) 70,37±7,95 54,10±6,90 16,27±4,21 Erkek (n:25) 94,32±10,60 46,86±6,43 47,46±9,22 Erkek (n:15) 70,15±8,20 53,92±4,60 16,23±5,45 P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 PD: P dalga dispersiyonu. Hasta ve kontrol gruplarının P max, P min ve PD değerlerinin yaş grupları ile karşılaştırılması Tablo 4-5 ve Tablo 4-6’da gösterilmiştir. Hasta ve kontrol gruplarında sadece P max parametresinin yaş ile ilişkisi saptanmıştır. Tablo 4-5. Hasta grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması. P max P min PD 5-8 yaş (n:13) 91,5 46,81 44,69 8-12 yaş (n:18) 96,41 47,9 48,51 12-16 yaş (n:13) 98,1 45,83 52,27 >16 yaş (n:10) 103,94 49,98 53,96 P <0,05 >0,05 >0,05 PD: P dalga dispersiyonu. Tablo 4-6. Kontrol grubunda P değişkenlerinin yaş gruplarına göre karşılaştırılması. P max P min PD 5-8 yaş (n:5) 63,28 49,28 14 8-12 yaş (n:24) 70,09 54,1 15,98 PD: P dalga dispersiyonu. 12-16 yaş (n:7) 76,62 57,57 19,05 >16 yaş (n:4) 69,1 53,3 15,5 P <0,05 >0,05 >0,05 44 Tablo 4-7’de talasemi major hastalarında P değişkenleri, alınan toplam transfüzyon miktarları ile karşılaştırılmıştır. Hastalarda Pmax ve PD değerleri alınan toplam transfüzyon miktarı ile ilişkili bulunmuşken P min değerinin alınan toplam transfüzyon miktarı ile ilişkisi saptanmamıştır. Tablo 4-7. Hasta grubunda P değişkenlerinin alınan toplam transfüzyon miktarlarına göre karşılaştırılması. P max P min PD ATT <150 (n:22) 92,22 47,03 45,19 ATT 150-300 (n:21) 97,85 46,12 51,73 ATT>300 (n:11) 105,07 51,18 53,89 P <0,001 >0,05 <0,05 ATT: Alınan toplam transfüzyon, PD: P dalga dispersiyonu. Tablo 4-8’de görüldüğü gibi hastaların P max, P min ve PD değerleri, ferritin değerleri ile kıyaslanmıştır. Hastaların son iki yılına ait ferritin ortalama değerleri çalışmaya alınmıştır. Ferritin 2000 mg/dl altı ve üstündeki değerlere sahip hastaların P max, P min ve PD değerlerinin karşılaştırılmasında aralarında anlamlı fark saptanmamıştır. Tablo 4-8. P değişkenlerinin ferritin değerlerine göre karşılaştırılması. P max P min PD Ferritin <2000mg/dl (n:29) 98,21±9,78 48,78±6,44 49,43±8,87 PD: P dalga dispersiyonu. Ferritin >2000mg/dl (n:25) 95,67±9,70 46,07±7,28 49,60±10,52 P >0,05 >0,05 >0,05 45 Sol ventrikül diyastol sonu çapı artmış olan hastaların P max ve P min değerleri anlamlı düzeyde arttığı görülürken PD değerlerinde herhangi bir ilişki saptanmamıştır. Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı artmış olan hastalarda P max değeri, çapı normal olanlara gore anlamlı düzeyde artmış olduğu saptanırken P min ve PD değerlerinde anlamlı fark görülmemiştir (Tablo 4-9). Tablo 4-9. Artmış ve normal kardiyak çaplara sahip hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması. P max P min PD Artmış LVDD (n:15) 103,49±8,02 51,28±7,64 52,21±7,35 Normal LVDD (n:39) 94,55±9,26 46,08±6,11 48,47±10,20 P max P min PD Artmış LVPWD (n:7) 103,74±8,29 51,86±6,38 51,89±9,25 Normal LVPWD (n:47) 96,03±9,61 46,88±6,81 49,15±9,67 P <0,01 <0,05 >0,05 P <0,05 >0,05 >0,05 LVDD:Sol ventrikül diyastol sonu çapı, LVPWD:Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı, PD: P dalga dispersiyonu. Tablo 4-10’da gösterildiği gibi restriktif patern gösteren ve göstermeyen hastalar arasında P max ve P min değerleri arasında herhangi bir ilişki saptanmazken P min değeri çok ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur. Tablo 4-10. Restriktif patern gösteren ve göstermeyen hastaların P değişkenlerinin karşılaştırılması. P max P min PD Restriktif patern gösteren (n:31) 95,63±8,96 44,97±5,96 50,66±8,76 PD: P dalga dispersiyonu. Restriktif patern göstermeyen (n:23) 98,92±10,60 50,97±6,70 47,96±10,59 P >0,05 <0,001 >0,05 46 Hastaların 24 saatlik ritm holter incelemelerinde aritmi varlığı ve yokluğunda P dalga ölçümleri Tablo 4-11’de gösterilmiştir. Talasemi hastalarında aritmi varlığında PD, aritmisi olmayan hastalara göre ileri düzeyde uzamış bulunmasına rağmen P max ve P min değerleri açısından gruplar arasında anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Tablo 4-11. Talasemi hastalarında aritmi varlığı ve yokluğunda P dalga ölçümleri. P max P min PD Aritmi (+) n:22 99,94±7,72 48,28±7,69 51,65±6,50 PD: P dalga dispersiyonu. Aritmi (-) n:32 95,04±10,56 47,01±6,40 48,03±11,08 P >0,05 >0,05 <0,01 47 5. TARTIŞMA Talasemi majorlu hastaların sık kan transfüzyonuna sekonder gelişen demir birikiminin yol açtığı en önemli ölüm nedenlerinin başında konjestif kalp yetmezliği ve fatal kardiyak taşiaritmiler olduğu bilinmektedir (1,3,38). Tüm talasemi majör hastalarının %67’si kardiyak nedenler ile kaybedilmektedir. Talasemi major hastalarının kalp tutulumu sonucu ortalama %6,8 oranında kalp yetersizliği, %5,7 oranında ise aritmi geliştiği bildirilmiştir (39). Talasemi major hastalarında kardiyak fonksiyonlar yıllarca normaldir, fakat ilk görülen kardiyak semptom ile birlikte ölüm genellikle bir yıl içerisinde meydana gelir (40). Talasemili hastalarda kardiyak fonksiyonların belirlenmesine yönelik çok sayıda ekokardiyografik çalışma mevcuttur. Çalışmamıza alınan talasemik hastaların ekokardiyografik verileri yaş, cins ve ağırlık olarak uyumlu kontrollerle karşılaştırılmıştır. Sol ventrikül diyastol sonu çapı, sol ventrikül sistol sonu çapı ve interventriküler septum diyastolik çapında talasemi majorlu hastalarda kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı artış bulunmuştur. Kardelen ve ark. (41) çalışmamızla benzer şekilde talasemi hastalarında sol ventrikül diyastol sonu ve sistol sonu çaplarını ve septal çapı kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulmuştur. Diyastol fonksiyon bozukluğunun esas göstergeleri E, A ve E/A’dır. DT ve IVRT değerleri değişken parametreler olup birçok çalışmada farklı sonuçlar elde edilmiştir. Çalışmamızda E ve E/A değerlerinde hasta grubu ile kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmazken A değeri talasemi major hastalarında artmıştır. Talasemi major hastalarında DT ve IVRT değerleri kontrol grubuna göre çok ileri düzeyde düşük bulunmuştur. Gharzuddine ve ark. (42) E, A ve E/A değerlerinde talasemi major hastalarında kontrol hastalarına göre anlamlı fark saptamamışlardır. Ancak DT ve IVRT değerlerini talasemi major hastalarında anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır. Kremastinos ve ark.’larının (43) yaptıkları başka bir çalışmada ise talasemi major hastaları ve kontrol grupları arasında DT ve IVRT değerleri açısından istatistiksel anlamlı fark bulmamalarına karşın, bu değerleri hasta grubunda düşük saptamışlardır. Özbarlas ve ark.’larının (44) yaptıkları çalışmada talasemi major hastalarının ekokardiyografik ölçümleri kontrol grupla karşılaştırıldığında sistolik disfonksiyon olmaksızın sol ventrikül diyastolik doluş örneğinin restriktif özellik 48 gösterdiği, pik erken diyastolik akım velositesinin arttığı, pik geç (atriyal) diyastolik akım velositesinin azaldığı, bu iki velosite oranının yükseldiği saptanmıştır. Sonuç olarak çalışmamızda yapmış olduğumuz ekokardiyografik ve doppler ölçümler neticesinde, talasemi hastalarında sistolik fonksiyonlardan çok diyastolik bozulmanın ön planda olduğu görülmüştür. Maksimum P dalga süresi ve PD’u standart EKG’de sinüs düğümünden çıkan uyarıların atriyum duvarında heterojen ve instabil dağılımını gösteren noninvazif belirteçlerdir. Atriyal miyokardda heterojen ve instabil elektrik aktivitenin artması atriyal reentry başlamasında majör rol oynamaktadır. Bu durum ise son zamanlarda iki basit EKG parametresi ile belirlenmiştir. Maksimal P dalga süresi, interatriyal iletimin bozulmasının göstergesi iken, PD’nu ise heterojen elektiriksel iletimi göstermektedir (5). Yapılan çalışmalar, P dalga dispersiyonundaki uzamanın, atriyal fibrilasyon gelişimi için tek başına bağımsız bir risk faktörü olabileceğini göstermiştir (35,36). Yine yapılan çalışmalarda üzerinde durulan diğer bir konu ise, derecesinden bağımsız olarak diyastolik disfonksiyon ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonda azalmanın P dalga dispersionunda artış ile korelasyon gösterebildiğidir (45). Çalışmamız, talasemi major hastalarında P dalga süresi ve P dalga dispersiyonunun araştırıldığı ilk çalışmadır. Bu çalışmada P dalga süresi ve P dalga dispersiyonu talasemi major hastalarında kontrol hastalarından daha yüksek bulunmuştur. Bu sonuçlar talasemi major hastalarının AF ve diğer aritmiler açısından risk altında olabileceğini göstermiştir. Literatürde farklı birçok çalışmada P dalga dispersiyonunun klinik durumlarla ilişkisi araştırılmıştır. Yapılan bir çalışmada P dalga dispersiyonu idiyopatik paroksismal atriyal fibrilasyonu öngörmek için kullanılabilen basit bir elektrokardiyografik gösterge olarak değerlendirilmiştir (46). Yine P dalga dispersiyonu atriyal septal defektli hastalarda anlamlı oranda artmış bulunmuştur (47). İmamoğlu ve ark.’larının (48) diyabetik çocuklarda yaptıktıkları çalışmada PD’unun anlamlı düzeyde arttığı saptanmıştır. P dalga dispersiyonunun uzaması miyokardiyal iskemi için basit ve kullanışlı bir belirteç olabileceği gösterilmiştir (49). Yapılan başka bir çalışmada kardiyolojik olarak asemptomatik Wilson’s hastalarında P dalga dispersiyonunun uzamış olduğu bildirilmiştir (50). Szabo ve ark.’ları (51) yaptıkları çalışmada hemodiyalizli hastalarda P dalga dispersiyonunun artmış olduğunu tespit etmişlerdir. Çocuk grubunda yapılan diğer bir çalışmada risperidon tedavisi ile P dalga dispersiyon arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (52). Başka bir çalışmada PD dispersiyonunun alkol 49 alınımı ile ilişkisi saptanmıştır (53,54). Yukarıdaki örneklerde de gösterildiği gibi kardiyak fonksiyonları etkileyen birçok durumda P dalga dispersiyonunun da etkilendiği ve bu nedenle bu gibi vakalarda kardiyak patolojileri öngörmede yardımcı bir parametre olabileceği görülmektedir. Talasemi majorlu hastalarda PD uzamasının mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak miyokardiyumun özellikle supepikardiyal bölgesindeki demir birikiminin lizozomlardan asit hidrolaz salınımına neden olarak oluşturduğu fibrozisin (55) atriyum miyokardiyumdaki yapısal ve elektrofizyolojik değişikliklerden sorumlu olabileceği ve bunun da P dalga dispersiyonundaki uzamanın nedeni olabileceğini düşündürmektedir. Başka bir yaklaşımla, talasemi majorlu hastalarda yıllar içinde artan demir birikiminin neden olduğu vasküler hasarın, aneminin oluşturduğu mevcut iskemik hasarın daha da derinleşmesine neden olarak PD değişiklerine sebep olabileceği kanısındayız. PD uzamasının kanıtlandığı diğer tüm çalışmalarda demir birikimi olmamasına karşın PD uzamasının kanıtlanmış olması da bu düşüncemizi desteklemektedir. Bu düşüncelerimize ek olarak talasemi hastalarında artmış sempatik aktivite, artmış PD ile ilişkili olabilir. Nitekim Yaşar ve ark.’larının (56) çalışmalarında akut koroner sendromlu hastalarda P dalga dispersiyonunun, erken dönemde intravenöz beta bloker tedavisi ile azaldığı gösterilmiştir. P dalga süresini hangi klinik özelliklerden etkilendiğini araştıran bir çalışmada P max ve PD yaş, cinsiyet gibi ölçütlerden yalnızca yaş ile ilişkili bulunmuştur (57). Yine Turhan ve ark.’larının (58) farklı yaş gruplarında yaptıkları çalışmada P dalga dispersiyonunun yaş ile ilişkisi olduğunu bulmuşlardır. Çalışmamızdaki hasta ve kontrol grubunda her iki değişkenin de PD üzerine etkili olmadığı görülürken sadece P max’ın yaş ile ilişkisi saptanmıştır. Artan yaş ile yıllar içerisinde biriken çevresel zararlı etkilerin kümülatif etkisi ile kardiyak yapı ve fonksiyonlarının etkilenmesi sonucu ileti sistemindeki blokajın daha belirgin hale gelmesi belki de bu değişikliğin asıl nedeni olabilir. Çalışmamızda talasemi major hastalarının yıllar içerisinde aldığı toplam transfüzyon miktarları ile P max ve PD değerlerinin istatistiksel olarak ilişkili olduğu görülmüştür. Bu durum aşırı demir birikiminin kalbin ileti sistemlerinde meydana getirdiği hasarın bir sonucu olduğunu düşündürmektedir. Nitekim talasemi major hastalarında postmortem incelemelerde miyokardial hücrelerde demir depolanmasına 50 bağlı atriyal ve ventriküler dilatasyon, ventrikül duvarlarında kalınlaşma, total kalp ağırlığında belirgin artış ve miyokard ve ileti sisteminde fıbroz gösterilmiştir (41). Çalışmamızda yüksek ferritin düzeyleri ile P max, P min ve PD değerleri arasında korelasyon saptanmamıştır. Şelasyon tedavisi alan hastalarda serum ferritin düzeyleri, demir birikimine sekonder kardiyomiyopati ile ilişkisini göstermede iyi bir belirteç olmayabilir. Günümüzde hedef organlarda demir birikimini yansıtan invazif yöntemlerin yerini noninvazif laboratuar tetkiki olan manyetik rezonans görüntüleme almıştır. Yapılan bir çok çalışmada T2* kardiyak manyetik rezonans görüntüleme tekniği ile kardiyak demir yükünün belirlenebileceği ve bu şekilde şelasyon tedavisine etkin bir şekilde yön verilebileceği gösterilmiştir (59,60). Fakat pahalı teknik altyapı nedeni ile sınırlı sayıda merkezde bulunması bu tekniğin rutinde yaygın kullanılabilirliğini sınırlandırmaktadır. Manyetik rezonans görüntüleme ile yapılan diğer bir çalışmada ise düşük serum ferritin düzeylerinin, kardiyomiyopatiye neden olan kardiyak demir birikimini göstermede yanıltıcı olabileceği gösterilmiştir (61). Kurtoğlu ve ark. (62) aort darlığı olan hastalarda sol ventrikül arka duvar kalınlıkları ile artmış P dispersiyon arasında ilişki saptayamamışlardır. Benzer olarak çalışmamızda da artmış sol ventrikül diyastol sonu ve arka duvar diyastolik çaplar ile PD arasında istatiksel fark bulunmamıştır. Talasemili hastalarda kardiyak demir birikimi olduğunda restriktif tipte diyastolik fonksiyon bozuklukları görülse de sol ventrikül sistolik fonksiyon genellikle normal bulunmaktadır (63). Çalışmamızda restriktif patern gösteren ve göstermeyen talasemi major hastaları arasında P max, P dalga dispersiyonu değerleri açısından ilişki bulunmamıştır. Gündüz ve ark. (45) diyastolik disfonksiyonu olan hastalarda yaptıkları çalışmada restriktif patern gösteren ve göstermeyen hastalarda çalışmamızda olduğu gibi P max, PD değerleri açısından anlamlı fark saptamamışlardır. Sekban ve ark. (64) hipertansif bireylerde atriyum refrakterliği heterojenitesinin bir göstergesi olan ve normotansif bireylere göre artmış bulunan P dalga dispersiyonunu, basit ve kompleks supraventriküler aritmilerin oluşumu ile yakından ilişkili olduğunu saptamışlardır. Çalışmamızda 24 saatlik ritm holter sonucuna göre supraventriküler ve ventriküler aritmisi olan talasemi hastalarında PD değerindeki artış ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur. Literatürdeki çoğu çalışmada artmış P dalga dispersiyonu atriyum refrakterliği heterojenitesinin bir sonucu olan supraventriküler 51 aritmiler, özellikle de atriyal fibrilasyon ile ilişkilendirilmişken çalışmamız P dalga dispersiyonunun tüm kardiyak refrakterliğindeki heterojeniteyi yansıttığını göstermiştir. Çalışmamızdaki kısıtlılıklar talasemi hastalarımızın tamamına yakınının şelatör tedavi alıyor olmasıydı. Her ne kadar atriyum refrakterliğini dolayısıyla P dalga dispersiyonunu etkileyebileceğini düşündüğümüz ilaçları kullanan hastaları çalışma dışı bıraksak da şelatör tedavinin P dispersiyonunu nasıl etkilediği konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Sonuç olarak, P dalga dispersiyonu, talasemi major hastalarında artmış olarak bulunmaktadır. Hesaplanması son derece kolay olan P dalga dispersiyonu bu hasta grubunda artmış atriyal fibrilasyon riskinin belirlenmesinde özellikle ileri laboratuar tekniklerinin bulunmadığı kliniklerde kolaylıkla ölçülüp kullanılabilecek bir metotdur. Bununla birlikte talasemi major hastalarının 24 saatlik ritm holter incelemelerinde ventriküler veya atriyal aritmisi saptananların P dalga dispersiyonlarının anlamlı derecede uzamış olması, erken dönemde antiaritmik tedavi kullanılmasını gündeme getirebilecektir. Çalışmamız talasemi major hastalarında P dalga dispersiyonun araştırıldığı ilk çalışmadır. Noninvazif bir yöntem olarak P dalga dispersiyonunun talasemi major hastalarında klinik kullanıma girebilmesi için daha fazla sayıda kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır. 52 6. SONUÇ Çalışmamıza dahil edilen beş yaş üstü 54 talasemi major hastası ile 40 sağlıklı çocuk populasyonunun kardiyolojik ölçümleri ve P dalga değişkenlerinin karşılaştırılması sonucunda; 1. Talasemi ve kontrol gruplarının ekokardiyografik incelemelerinde talasemi hastalarında kontrol grubuna göre kardiyak çaplardan LVDD ve LVDS çok ileri düzeyde artış saptanmışken IVSD çok ileri düzeyde düşüş gözlenmiştir. 2. Yapılan doppler incelemelerinde talasemi hastalarında A, DT ve IVRT değerleri açısından kontrol grubuna göre belirgin fark gözlenmiştir. 3. Yapmış olduğumuz ekokardiyografik ve doppler ölçümler neticesinde, talasemi hastalarında sistolik fonksiyonlardan çok diyastolik bozulmanın ön planda olduğu görülmüştür. 4. Talasemi hastalarında P max, P min, PD değerleri açısından kontrol grubuna göre çok ileri düzeyde anlamlı fark saptanmıştır. 5. Kontrol ve hasta grubunun her ikisinde de P dalga değişkenlerinin cinsiyet ile ilişkisi saptanmamıştır. 6. Kontrol ve hasta grubunun her ikisinde de sadece P max parametresinin yaş ile ilişkisi saptanmıştır. 7. Talasemi hastalarında P max ve PD değerlerinin, alınan toplam transfüzyon miktarı ile ilişkisi bulunmuştur. 8. Yüksek ferritin değerlerinin P dalga değişkenleri ile ilişkisi saptanmamıştır. 9. LVDD’leri artmış olan talasemi hastalarında P max ve P min değerleri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükselmiştir. 10. LVPWD’leri artmış olan talasemi hastalarında sadece P max değeri istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yükselmiştir. 11. Restriktif diyastolik fonksiyon bozukluğu gösteren ile göstermeyen hasta grupları arasında P max ve PD değerleri açısından anlamlı fark 53 gözlenmemişken P min değeri açısından çok ileri düzeyde anlamlı fark saptanmıştır. 12. Talasemi hastalarında aritmi varlığında PD, aritmisi olmayan hastalara göre ileri düzeyde uzamış bulunmasına rağmen P max ve P min değerleri açısından fark bulunmamıştır. 13. P dalga dispersiyonu talasemi majorlu hastalarda gelişebilecek aritmiyi öngörmede değerli bir noninvazif yöntem olabilir. Ancak bu konuda daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. 54 ÖZET Giriş: Talasemiler globin zincir sentesindeki bozukluklardan kaynaklanan kalıtsal hastalıklar olup klinik şiddetleri değişkendir. Talasemi majorlu hastaların sık kan transfüzyonuna sekonder gelişen demir birikiminin yol açtığı en önemli ölüm nedenlerinin başında konjestif kalp yetmezliği ve ani kardiyak ölüme neden olan fatal kardiyak taşiaritmiler olduğu bilinmektedir. Maksimum P dalga süresi (P max) ve P dalga dispersiyonu (PD) standart EKG (elektrokardiyografi)’de sinüs düğümünden çıkan uyarıların atriyum duvarında heterojen ve instabil dağılımını gösteren noninvazif belirteçtir. PD standart 12 kanallı EKG üzerindeki en uzun ve en kısa P dalga süreleri arasındaki farkı ifade etmektedir. Bu çalışmada talasemi majorun PD üzerine olan etkisi araştırılmıştır. Materyal ve Metod: Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Kliniği’nde talasemi major tanısı ile takipli sık kan transfüzyon ihtiyacı olan beş yaş üstü 54 talasemi major hastası (yaş ortalaması 12,22±4,24) ile konjenital veya edinsel kardiyak patolojisi bulunmayan 40 sağlıklı çocuk (yaş ortalaması 11,28±3,14) çalışma kapsamına alınmıştır. Yüzeyel 12 kanallı EKG çekilerek, en uzun (P max) ve en kısa (P min) P dalga süreleri ölçülüp bunların farkı PD olarak alınmıştır. Tüm hastalara ekokardiyografik ölçümler yapılmıştır. Mitral erken diyastolik hız (E), geç diyastolik hız (A), E/A, deselerasyon zamanı (DT) ve izovolümetrik relaksasyon zamanı (IVRT) belirlenmiştir. Ayrıca her iki gruba 24 saatlik ritm holter çekilerek aritmi varlığı araştırılmıştır. Bulgular: Hasta ve kontrol grupların karşılaştırılmasında yaş, cinsiyet, sistolik, diyastolik kan basınçları, istirahat kalp hızı ve vücut yüzey alanı açısından farklılık belirlenmemiştir. Yapmış olduğumuz ekokardiyografik ve doppler ölçümler neticesinde, talasemi hastalarında sistolik fonksiyonlardan çok diyastolik bozulmanın ön planda olduğu görülmüştür. PD, P min, P max değerleri açısından talasemi hastalarında kontrol gruplarına göre çok ileri düzeyde anlamlı fark saptanmıştır (Sırasıyla 49,51±9,58; 16,26±4,64, 47,53±6,91; 54,03±6,07, 97,03±9,74; 70,29±7,94 P<0,001). Kontrol ve hasta grubunun her ikisinde de P dalga değişkenlerinin cinsiyet ile ilişkisi saptanmamıştır. Talasemi hastalarında PD değerlerinin, alınan toplam 55 transfüzyon miktarı ile ilişkisi saptanmışken, yüksek ferritin değerlerinin P dalga değişkenleri ile ilişkisi saptanmamıştır. Talasemi hastalarında aritmi varlığında PD, aritmisi olmayan hastalara göre ileri düzeyde uzamış bulunmuştur. Sonuç: Hesaplanması son derece kolay olan P dalga dispersiyonu talasemi major hastalarında aritmi riskinin belirlenmesinde özellikle ileri laboratuar tekniklerinin bulunmadığı kliniklerde kolaylıkla ölçülüp kullanılabilecek noninvazif bir metot olarak klinik kullanıma girebilir. Anahtar kelimeler: β-talasemi major, P dalga dispersiyonu, aritmi. 56 KAYNAKLAR 1. Ağaoğlu L. Anemiler. İn: Neyzi O, Ertuğrul T, editors. Pediatri. Nobel Tıp Kitapevi, 2002: 1042-62. 2. Olivieri NF, Weatherall DJ. Thalassemias. İçinde Arceci RJ, Hann IM, Smith OP, editör. Pediatric Hematology. 3 rd ed. Blackwell Publishing. Oxford UK. 2006; 281-301. 3. DeBaun MR, Vichinsky E. Hemoglobinopathies. İn: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF. Nelson testbook of pediatrıcs. 18 th ed. Philadelphia, PA, 2007:2025-38. 4. Benz EJ, MD Jr. Clinical manifestations of the thalassemias. Erişim: www. uptodate.com, Eylül 2009. 5. Dağlı N, Karaca I. Hipertansif olgularda nebivolol tedavisinin P dispersiyonu üzerine etkisi. Fırat Tıp Derg. 2006; 11: 154-9. 6. Gökçe M, Görenek B. P dalga dispersiyonu. Türk aritmi, pacemaker ve elektrofizyoloji Derg. 2003;1(3):137-43. 7. Kutlu M, Çekmiş H, Başak M, Osman N, Açıkgöz Ö, Sevindir İ, Özcan ZÖ. Talasemiler. Bakırköy Tıp Dergisi 2006;2:33-40. 8. Kremastinos DT. β-talassemia heart disese: is it time for its recognition as a distinct cardiomyopathy?. Hellenic J Cardiol. 2008;49:451-452. 9. McDonagh KT, Nienhuis AW. The Thalassemias. İçinde: Nathan DG, Oski FA. Hematology of infancy and childhood. 4th ed. WB Saunders Company. Philadelphia, Pennsylvania, 1993;783-857. 57 10. www.jci.org/cgi/content/full/117/4/850/F2 erişim tarihi: 28.09.2009 11. Agan M, Güllüoğlu M. Hematopoetik ve lenfoid sistem. İçinde: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL (Çevikbaş U çev.ed). Temel patoloji. 5th ed. Nobel Tıp Kitabevi, 2000: 340-92. 12. Kalinyak KA, PearsonHA. (Akca T, Kılıç E). Kronik Anemi. İçinde: Osborn LM, DeWitt TG, First LR, Zenel JA, (eds). (Yurdakök M çev. ed). Pediatri. Istanbul: Gues Kitapevi, 2007: 1065-70. 13. http://www.abanet.it/fondazioneberloni/images/mondo.gif erişim tarihi:28.09.2009. 14. Grupp SA (Düzovalı Ö). Hematolojik Hastalıklar. İçinde: Graef JW (Yılgör E çev ed). Çocuk hastalıklarında tedavi el kitabı. Nobel Tıp Kitabevleri. 2001: 431-59. 15. Kremastinos DT. Heart failure in beta-thalassemia. Congest Heart Fail. 2001;7(6):312-314. 16. Bosi G, Crepaz R, Gamberini MR, Fortini M, Scarcia S, et al. Left ventricular remodelling, and systolic and diastolic function in young adults with beta thalassaemia major: a Doppler echocardiographic assessment and correlation with haematological data. Heart. 2003;89(7):762-6. 17. Davis BA, O'Sullivan C, Jarritt PH, Porter JB. Value of sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood. 2004;104(1):263-9. 18. Jambrik Z, Derchi G, Picano E, Ait-Ali L, Forni G, Bellotti P. Lack of prognostic value of normalized integrated backscatter analysis of myocardium in patients with thalassemia major: Echocardiography. 2005;22(3):239-44. a long-term follow-up study. 58 19. Kremastinos DT, Toutouzas PK, Vyssoulis GP, Venetis CA, Vretou HP. Global and segmental left ventricular function in beta thalassemia. Cardiology 1985; 72: 129-39. 20. Walker JM. The heart in thalassaemia. Eur Heart J 2002; 23: 102-105. 21. Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA. Heart failure in beta thalassemia: a 5-year follow-up study. Am J Med. 2001;111(5):349-54. 22. Butthep P, Bunyaratvej A, Kitaguchi H, Funahara Y, Fucharoen S. Interaction between endothelial cells and thalassemic red cells in vitro. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1992; 23:101-4. 23. Hahalis G, Manolis AS, Apostolopoulos D, Alexopoulos D, Vagenakis AG, Zoumbos NC. Right ventricular cardiomyopathy in beta-thalassaemia major. Eur Heart J. 2002;23(2):147-56. 24. Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, Voskaridou E, Loutradi A, Hatziliami A, Joussef J, Rombos J, Loukopoulos D. Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study. Blood. 2001 ;97(11):3411-6. 25. Archararit N, Chuncharunee S, Pornvoranunt A, Atamasirikul K, Rachakom B, Atichartakarn V. Serum C-reactive protein level in postsplenectomized thalassemic patients. J Med Assoc Thai. 2000;83:S63-9. 26. Chuncharunee S, Archararit N, Hathirat P, Udomsubpayakul U, Atichartakarn V. Levels of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor in postsplenectomized thalassemic patients. J Med Assoc Thai. 1997;80:S86-91. 27. Wu KH, Chang JS, Su BH, Peng CT. Tricuspid regurgitation in patients with beta-thalassemia major. Ann Hematol. 2004;83(12):779-83. 59 28. Perrotta S, Cappellini MD, Bertoldo F, Servedio V, Iolascon G, D'Agruma L. Osteoporosis in beta-thalassaemia major patients: analysis of the genetic background. Br J Haematol. 2000;111(2):461-6. 29. Erfurth EM, Holmer H, Nilsson PG, Kornhall B. Is growth hormone deficiency contributing to heart failure in patients with beta-thalassemia major? Eur J Endocrinol. 2004;151(2):161-6. 30. http://images.google.com/imgres?imgurl=http://2.bp.blogspot.com/_WjxNAu2i Das/SR2sUGCuhbI/AAAAAAAAAiI/W8VmoBtq_Mk/s320/Talesemigenetik.gif&imgrefurl Erişim tarihi: 11.05.2009 31. http://www.ailehekimirehberi.com/talassemi/talas1.jpg Erişim tarihi: 11.05.2009 32. Çil E. Çocuk kardiyolojisi. İçinde: Heper C. Multidisipliner kardiyoloji. Nobel & Güneş Kitabevi. 2002: 31-112. 33. www.yenifrm.com/kalple-ilgili-sorunlarda-hast... erişim tarihi: 28.09.2009. 34. Dilaveris PE. P wave dispersion and atrial arrhythmias. Türk aritmi, pacemaker ve elektrofizyoloji Derg. 2006; 4(3): 188-96. 35. Yazıcı M, Özdemir K, Altunkeser BB, Kayrak M, Duzenli MA, Vatankulu MA, Soylu A, Ulgen MS. The effect of diabetes mellitus on the P wave dispersion. Circ J 2007; 71:880-883. 36. Dilaveris PE, Gialafos EJ, Andrikopoulos GK, Richter DJ, Papanikolaou V, Poralis K, Gialafos JE. Clinical and electrocardiographic predictors of recurrent atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol. 2000; 23: 352-8. 37. Çağlı K, Ergün K, Lafçı G, Gedik HS, Ulaş MM. QT and P wave dispersion. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası. 2005; 58:42-46. 60 38. Lekawanvijit S, Chattipakorn N. Iron overload thalassemic cardiomyopathy: iron status assessment and mechanisms of mechanical and electrical disturbance due to iron toxicity. Can J Cardiol. 2009;25(4):213-8. 39. Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, Del Vecchio GC, Romeo MA, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, Cnaan A. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004; 89: 1187-93. 40. Efthimiadis GK, Hassapopoulou HP, Tsikaderis DD, Karvounis HI, Giannakoulas GA, Parharidis GE, Louridas GE. Survival in thalassaemia major patients prognostic value of doppler demonstrated left ventrikular restrictive filling pattern. Circ J 2006; 70: 1037-42. 41. Kardelen F, Akçurin G, Ertuğ MH, Yeşilipek A, Yeğin O. Beta Talassemi Majorlu Hastaların M-mode ve Doppler Ekokardiografik Değerlendirilmesi. T Klin J Cardiol 1999; 12:73-79. 42. Gharzuddine WS, Kazma HK, Nuwayhid IA, Bitar FF, Koussa SF, Moukarbel GV, Taher AT. Doppler characterization of left ventricular diastolic function in β-thalassaemia major. Evidence for an early stage of impaired relaxation. Eur J Echocardiography 2002; 3:47-51. 43. Kremastinos DT, Tsiapras DP, Tsetsos GA, Rentoukas EI, Vretou HP, Toutouzas PK. Left ventrıcular diastolic doppler characteristics in β-thalassemia major. Circulation 1993;88;1127-1135. 44. Özbarlas N, Bilgiç A, Gümrük F, Altay Ç. Talasemili hastalarda sol ventrikül diyastolik fonksiyonun doppler ekokardiyografi ile değerlendirilmesi. Türk Kardiyol Dern Arş 1993; 21. 61 45. Gündüz H, Binak E, Arinç H, Akdemir R, Ozhan H, Tamer A, Uyan C. The relationship between P wave dispersion and diastolic dysfunction. Texas Heart Institute Journal. 2005; 32:163-7. 46. Dilaveris PE, Gialafos EJ, Sideris SK, Theopistou AM, Andrikopoulos GK, Kyriakidis M, Gialafos JE, Toutouzas PK. Simple electrocardiographic markers for the prediction of paroxysmal idiopathic atrial fibrillation. Am Heart J. 1998;135(5):733-8. 47. Güray Y, Güray Ü, Yılmaz MB, Mecit B, Altay H, Kısacık H, Şaşmaz H, Korkmaz Ş. Atriyal septal defektli hastalarda p dalga dispersiyonu ve yaşın etkisi. MN Kardiyoloji dergisi 2005; 12:337-41. 48. Imamoglu EY, Oztunc F, Eroglu AG, Onal H, Guzeltas A. Dispersion of the P wave as a test for cardiac autonomic function in diabetic children. Cardiol Young. 2008;18(6):581-5. 49. Ozmen F, Atalar E, Aytemir K, Ozer N, Açıl T, Övünç K¸ Aksöyek S, Kes S. Effect of balloon-induced acute ischaemia on P wave dispersion during percutaneous transluminal coronary angioplasty. Europace 2001;3:299–303. 50. Arat N, Kacar S, Golbasi Z, Akdogan M, Sokmen Y, Kuran S, Idilman R. P wave dispersion is prolonged in patients with Wilson’s disease. World J Gastroenterol 2008; 14(8): 1252-1256. 51. Szabo Z, Kakuk G, Fülöp T, Matyus J, Balla J, Karpati I, Juhasz A, Kun C, Karanyi Z, Lörincz I. Effects of haemodialysis on maximum P wave duration and P wave dispersion. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 1634–1638. 52. Dogangun B, Guzeltas A, Emul M, Demir T, Karacetin G, Oztunc F, Kayaalp L. Assessment of P Wave Dispersion in Children Treated with Risperidone. Neurology Psychıatry and Braın Research. 2007;14 (3): 115-118. 62 53. Uyarel H, Özdöl Ç, Karabulut A, Ökmen E, Çam N. Acute alcohol intake and P-wave dispersion in healthy men. Anadolu Kardiyol Derg 2005; 5: 28993. 54. Yılmaz R. Effects of alcohol intake on atrial arrhytmias and P-wave dispersion.Anadolu Kardiol Derg 2005; 294-6. 55. Karadede AA, Öztürk Ö, Toprak N. Adelosan yaşa kadar gelebilen talasemi majorlu konjestif kalp yetersizliği olgusu. Dicle Tıp Derg. 56. Yaşar AS, Metin F, Çağırcı G, Başar N, Erbay AR, Sabah İ. Akut koroner sendromlu hastalarda erken dönemde intravenöz beta bloker tedavisinin P-dalga süresi ve P dalga dispersiyonu üzerine etkisi. Türk Aritmi Pacemaker ve Elektrofizyoloji Derg. 2006; 4 (2): 150-6. 57. Köse S, Kiliç A, Iyisoy A, Kurşaklioğlu H, Lenk MK. P wave duration and P dispersion in healthy children. Turk J Pediatr. 2003;45(2):133-5. 58. Turhan H, Yetkin E, Şahin O, Yaşar AS, Senen K, Atak R, Şaşmaz H, Cehreli S. Comparision of P-wave duration and dispersion in patients aged ≥ 65 years with those aged ≤ 45 years. J Electrocardiol. 2003; 36(4):321-6. 59. Modell B, Khan M, Darlison M, Westwood MA, Ingram D, Pennell DJ. Improved survival of thalassaemia major in the UK and relation to T2* cardiovascular magnetic resonance. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2008; 10:42. 60. Aessopos A, Berdoukas V, Tsironi M. The heart in transfusion dependent homozygous thalassaemia today – prediction, prevention and management. European Journal of Haematology 2008; 80: 93–106. 61. Kolnagou A, Economides C, Eracleous E, Kontoghiorghes GJ. Low serum ferritin levels are misleading for detecting cardiac iron overload and increase the 63 risk of cardiomyopathy in thalassemia patients. The importance of cardiac iron overload monitoring using magnetic resonance imaging T2 and T2*. Hemoglobin. 2006; 30(2):219-27. 62. Kurtoğlu N, Emiroğlu Y, Mutlu B, Ermeydan C, İzgi A, Dağdelen S, Yaymacı B, Başaran Y, Dindar İ. Aort darlığı hastalarında P dalga dispersiyonu ve ekokardiyografik parametreler ile ilişkisi. Medical Network Kardiyoloji 2001; 8(4): 266-269. 63. Ong ML, Hatle LK, Lai VM, Bosco J. Non-invasive cardiac assessment in betathalassaemia major. Int J Clin Pract. 2002;56(5):345-8. 64. Sekban A, Kahraman G, Ural D, Ural E, Komşuoğlu B. Hipertansif bireylerde P dispersiyonu ile supraventriküler aritmilerin ve ekokardiyografik parametrelerin ilişkisi. MN-Kardiyoloji Dergisi 2001;8(5):350-356.
