prġmerġ bġlġnmeyen tümörlerġn klġnġk, patolojġk, demografġk

T.C.
TRAKYA ÜNĠVERSĠTESĠ
TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI
ANABĠLĠM DALI
Tez Yöneticisi
Doç. Dr. Ġrfan ÇĠÇĠN
PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN TÜMÖRLERĠN KLĠNĠK,
PATOLOJĠK, DEMOGRAFĠK ÖZELLĠKLERĠ VE
TEDAVĠ SONUÇLARININ RETROSPEKTĠF ANALĠZĠ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Ali SARI
EDĠRNE-2012
TEġEKKÜR
Uzmanlık
eğitimim
süresince
ve
tezimin hazırlanması sırasında destek ve
yardımlarını
esirgemeyen
tez
danıĢmanı
değerli hocam Sn. Doç. Dr. Ġrfan ÇĠÇĠN‘e,
bilimsel konularda daima yardımını gördüğüm
hocalarım Ġç hastalıkları AD BaĢkanı Sn. Prof.
Dr. Gülbin ÜNSAL‘a, Ġç hastalıkları önceki
dönem AD BaĢkanı Sn.Prof. Dr. Armağan
TUĞRUL‘a, Ġç Hastalıkları AD‘nda görevli
tüm saygıdeğer hocalarıma ve çok kıymetli
asistan
arkadaĢlarıma,
çalıĢanlarına teĢekkür ederim.
arĢiv
birimi
ĠÇĠNDEKĠLER
GĠRĠġ VE AMAÇ............................................................................................................. 1
GENEL BĠLGĠLER......................................................................................................... 3
PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN KANSERLER ..................................................................... 3
EPĠDEMĠYOLOJĠ ........................................................................................................... 3
MOLEKÜLER VE BĠYOLOJĠK ÖZELLĠKLER ........................................................ 3
HASTAYA KLĠNĠK YAKLAġIM .................................................................................. 5
TANISAL DEĞERLENDĠRME ..................................................................................... 6
EVRELEME ..................................................................................................................... 7
PATOLOJĠK YAKLAġIM.............................................................................................. 9
FONKSĠYONEL GÖRÜNTÜLEME ........................................................................... 15
TEDAVĠ YAKLAġIMI .................................................................................................. 16
TAKĠP ............................................................................................................................. 24
PROGNOZ ...................................................................................................................... 24
GEREÇ VE YÖNTEMLER ....................................................................................... 26
BULGULAR ..................................................................................................................... 29
TARTIġMA ...................................................................................................................... 74
SONUÇLAR ..................................................................................................................... 84
ÖZET .................................................................................................................................. 86
SUMMARY ...................................................................................................................... 87
KAYNAKLAR................................................................................................................. 89
EKLER
3
SĠMGE VE KISALTMALAR
AFP
: Alfa feto protein
BT
: Bilgisayarlı tomografi
CEA
: Carcinoembryonic antigen
SK
: Sitokeratin
CLA
: Leukocyte common antigen
DNA
: Deoksiribonükleik asit
EM
: Elektron mikroskobu
ER
: Estrogen reseptörü
GSK
: Genel sağkalım
HCG
: Human chorionic gonadotropin
HMB-45
: Human melanosit black 45
ĠHK
: Ġmmunhistokimya
KT
: Kemoterapi
NSE
: Nöron Spesifik Enolaz
PBK
: Primeri bilinmeyen kanser
PR
: Progesteron reseptörü
PSA
: Prostat spesifik antijen
PSK
: Progresyonsuz sağkalım
RNA
: Ribonükleik asit
SH
: Standart hata
4
GĠRĠġ VE AMAÇ
Histolojik olarak kanıtlanmıĢ metastaz bulunmasına ve tüm tetkiklerin yapılmasına
rağmen primer tümörün bulunamaması primeri bilinmeyen kanser (PBK) olarak tanımlanır.
PBK‘ler, tanı konan tüm kanserlerin % 2-7ni oluĢturur.
Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda tanı ve tedavi süreçleri belirsizlikler içermesine
rağmen, primer tümör odağının belirlenmesi için yapılan yoğun tetkiklerin, primer odak
saptansa bile hastanın tedavi sürecine ve sağkalım sonuçlarına, yararı olmadığını gösteren
çalıĢmalar vardır. Diğer yandan, PBK‘lerde baĢlı baĢına yaĢam beklentisi kötü iken, bazı
altgruplar tedaviden oldukça iyi yararlanır ve bazı olgularda uzun süreli hastalıksız sağkalım
mümkündür.
Bu heterojen tümör grubu, klinik ve biyolojik olarak çok değiĢken bir seyir izler,
PBK‘lerin patogenezini açıklamaya katkıda bulunan, açıkça bilinen etyolojik veya risk
faktörleri yoktur.
Klinik çalıĢmalara kayıtlı, PBK‘li hastalarda, median sağkalım 6 ile 10 ay arasındadır.
Fakat, klinik bir çalıĢmaya dahil edilmemiĢ PBK‘li hasta populasyonunda, yaĢam beklentisi
sadece 2-3 aydır. Prognostik ve predikdif faktörler; yaĢ, cins, performans durumu, kilo kaybı,
histopatoloji, tümör yükü, tümörün yeri, metastaz sayısı ve serum belirteçlerini içerir.
ÇalıĢmamızda, PBK‘lerin klinik, patolojik, demografik özellikleri ile tedavi
sonuçlarını saptamayı ve sonuçlara etkili olan prognostik faktörleri ortaya koymayı
amaçladık. ÇalıĢmamız, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF) Ġç Hastalıkları Anabilim
Dalı Medikal Onkoloji Kliniğinde 1999-2010 yılları arasında, primeri bilinmeyen kanserlerin
metastaz yerleri, metastaz sayısı ve histolojik tiplerinin hastalığın genel sağkalım, nüks ve
mortalitesiyle
iliĢkisi,
uygulanan
ampirik
1
tedaviler
ve
tedavi
sonrası
durumun
değerlendirilmesi, hem kliniğimizde primeri bilinmeyen kanserlere uyguladığımız tedavilerin
topluca değerlendirilmesini temin edebileceği, hem de standart bir tedavinin henüz
oluĢturulamadığı bu alandaki literatüre katkı sağlayabileceği öngörülebilir.
Bu çalıĢmanın sonucunda ortaya çıkan bulgular, (klinik değerlendirmemizin
irdelenmesi) bundan sonra hasta tedavi seçimimizi etkileyecektir.
2
GENEL BĠLGĠLER
PRĠMERĠ BĠLĠNMEYEN KANSERLER
Primeri bilinmeyen kanser, tanı anında vücudun bir veya birden fazla bölgesinde solid
tümöre ait metastazları olan, ayrıntılı anamnez, fizik muayene, ayrıntılı radyolojik ve
biyokimyasal tetkikler ile primer odağı gösterilemeyen, heterojen karakterdeki kanserlere
verilen genel bir addır (1). Primeri bilinmeyen kanser pek çok klinik görünüm ve histolojik
tümör tipi ile ortaya çıkabilen heterojen bir gruptur (2).
EPĠDEMĠYOLOJĠ
Primeri bilinmeyen kanserlerin insidansı kesin bilinmemekle birlikte tüm kanserler
içinde tahmini % 2-7‘dir (3,4). Primeri bilinmeyen kanserler dünya üzerinde en sık görülen
yedinci/sekizinci kanser türüdür ve kadın/erkek oranı hemen hemen eĢittir (1), iki cinste
görülen kanser ölümlerinin en yaygın dördüncü sebebidir (5). Tüm yaĢ grupları arasında en
fazla 6. dekadda rastlanmaktadır (6).
Modern tanı yöntemleri öncesinde, primer tümörlerin otopside saptanma oranı %70-80
idi. Güncel radyodiyagnostik tetkikler ve immünohistokimyadaki geliĢmeler, tanının klinik
seyir sırasında konulabilmesine olanak sağlamaktadır. Buna rağmen, PBK‘li hastaların
otopsilerinden sonra dahi, %15-25‘inin primer odağı saptanamamaktadır (7,8).
MOLEKÜLER VE BĠYOLOJĠK ÖZELLĠKLER
Primeri bilinmeyen kanserlerin immünohistolojik sınıflaması için, kaynak dokusunu
ortaya çıkarabilen önemli yöntemler geliĢtirildiği halde, moleküler patogenez ve bu
3
bozukluğun biyolojisi hakkında veri azdır. ġu ana kadar, primeri bilinen tümörler ile
metastazlara bağlı bulgularla kendini gösteren PBK‘leri ayıracak, özgün moleküler
karakteristikler tanımlanmamıĢtır (9).
Primeri bilinmeyen kanserlerin biyolojik davranıĢı, kendine özgü ve primeri bilinen
metastatik kanserlerden farklıdır. Hastaların %25‘inde hastalığın seyri sırasında primer odak
görünür hale gelir, yaklaĢık %57‘sinde primer odak otopside tanı alabilir, fakat hemen hemen
%20‘sinde otopside bile primer odak belirsiz kalır (10).
Primeri bilinmeyen kanserler, sıklıkla olağandıĢı metastatik yayılım gösterir. Örnek
olarak, pankreas kanseri kemik metastazıyla prezente olabilir. Tümör yükünün büyük bir
kısmının, primer odak dıĢındaki daha uzak odaklarda saptanıyor olması, PBK‘li olgularda,
altta yatan genetik lezyonların, agresif fenotip ürettiğine iĢaret eder (10).
Mikrosatellit deoksiribonükleikasit (DNA) analizi, servikal lenf nodunda bulunan
genetik değiĢikliklerin, aynı paterninin aerodigestif dokuda bulunabildiğini göstermektedir.
Böyle veriler klinikte belirgin olan metastazların, mikroskobik primer lezyondan
kaynaklanabileceğini vurgulamaktadır.
Gen Ekspresyon Profilleme
Kanser biyolojisinin, primer doku spesifik gen ekspresyonu paternleri ya da kanser
kök hücreleri tarafından tanımlanan, doku bağımsız gen ekspresyon profilleri tarafından,
yönlendirilip yönlendirilmediği hala bilinmemektedir. Ġlk hipotezlere göre, spesifik genlerin
ekspresyonu tarafından yönlendirilen her epitel tipi, farklı biyolojik fonksiyona sahiptir.
Büyük olasılıkla bu histogenetik çevre, metastatik proses süresince devam etmektedir (11).
Bu nedenle, bir metastazın gen ekspresyon paterninin, primer tümörün histogenetik yapısını
yansıtıyor olması, gen ekspresyon tabanlı analiz kullanılarak primer odağın belirlenmesine
yardımcı olur. HiyerarĢik kümelendirme analizine dayalı toplum gen ekspresyon verileri,
adenokarsinomlar ve onların metastazları primer odaklarına göre sınıflandırıldığında, ortak
kökenli tümörler arasında ve primer odaklar arasındaki farklılıklar arasında benzerlikler
olduğunu göstermiĢtir. Bu verilerin ıĢığında, bir çok kanserin, metastatik evrim boyunca
―köken dokusu‖ genetik kimliğini koruduğu anlaĢılmaktadır (12). Bazı araĢtırmacılar,
PBK‘lerin primer odağa spesifik gen expresyonuna sahip olmadığını bunun yerine primeri
bilinen solid tümörlerden biyolojik davranıĢını farklılaĢtıran ―pro-metastatik ve primeri
gerileten‖ bir moleküler özelliğe sahip olduğunu öne sürmektedirler (13). Ramaswamy ve
arkadaĢları, dokuları aĢarak farklı davranıĢa sebep olan böyle bir prometastatik genetik
4
özelliği tanımlamıĢlardır (14). Gerçekten de, olguların %50‘sinde metastatik odak dokusu ile
metastazların gastrointestinal kökeni örtüĢerek bimodal bir profil tanımlanmıĢtır (15). Doku
özgüllüğünün bu bimodal doğası, bazı olgularda, gen ekspresyon profilleme ile köken
dokusunun öngülmesinin niçin mümkün olmadığını açıklayabilir (15).
HASTAYA KLĠNĠK YAKLAġIM
Primeri bilinmeyen kanserli hastalar, daima metastatik odağa ait yakınmalarla hekime
baĢvururlar (16). En sık tutulan doku ve organlar Tablo 1‘de özetlenmiĢtir.
Tablo 1. BaĢvuruda en belirgin semptom veren bölgeler ve baĢvuruda en sık saptanan
metastazlı doku ve organlar (16)
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
Semptom %’si
26
17
15
11
8
7
5
4
Metastaz Yeri
Lenf gangliyonları
Akciğer
Kemik
Karaciğer
Beyin
Plevra
Deri
Periton
Metastatik bölge %’si
41
27
29
34
6
11
4
9
Primeri bilinmeyen kanserli hastalardaki semptomları iki ana grupta toplamak
mümkündür. Ġlki, metastatik odağın neden olduğu semptomlardır. Lenf gangliyonu
metastazlarında ağrı, bası belirtileri, lenfadenomegali, akciğer (AC) metastazında öksürük,
hemoptizi, dispne, yan ağrısı, kemiklerin tutulumunda lokalize veya generalize ağrı, patolojik
fraktür, karaciğer (KC)‘le ilgili olarak halsizlik, sağ yan ağrısı, ikter, kaĢıntı, beyin
metastazında ise nörolojik belirtiler, ağrı, kusma, plevraya ait dispne, öksürük, yan ağrısı ve
periton tutulumunda ise asit, gaz, gerginlik ve ağrı Ģeklinde sıralanabilir (1). Ġkincisi ise,
konstitüsyonel semptomlar olup, anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, yorgunluk ve immün
yetersizlik olarak sıralanabilir (1).
Ön tanı olarak PBK‘ler düĢünüldüğünde; klinisyenin yaklaĢımı, primer yerin
belirlenmesi ve optimal tedaviye karar vermek için histoloji veya metastatik tümörün alt
gruplarının saptanması amacıyla yapılacak araĢtırmaları içermelidir (10). Hikaye, fizik
muayene, tam kan sayımı, biyokimyasal inceleme gibi laboratuvar yöntemleri, çekilen AC
5
grafisi hekime primer odağı göstermemesine rağmen, hastanın yaĢı, sigara kullanma öyküsü,
ailesel risk faktörleri ve kadında jinekolojik sistem öyküsü yönlendirici olabilir (17).
TANISAL DEĞERLENDĠRME
Tanıya yönelik son yıllarda kaydedilen geliĢmeler, hastaların baĢlangıç tanılarının
PBK olmasına rağmen, daha sonra primer odağın klinikte saptanabilmesine beĢ hastadan
dördünde olanak verebilecek düzeye ulaĢmıĢtır (4).
Primer odağı araĢtırmada, klinik bazı ipuçları da yardımcı olabilir.
Yayılma Paterni
Diyafragma üstünde tutulumlarda primer odak öncelikle akciğerde; diyafragma
altındakilerde pankreas, kolon, mide, KC gibi organlarda aranmalıdır (Tablo 2). Hastaların
%59‘unda birden fazla metastatik odak bulunduğu bildirilmiĢtir (16).
Tablo 2. Primeri bilinmeyen kanserlerde primer odağın dağılımı (%) (16)
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
Primer odak
Akciğer
Pankreas
Over
Böbrek
Kolorektal
Mide
Karaciğer
Prostat
Meme
Sürrenal
Tiroid
Mesane
Özofagus
Lenfoma
Safrakesesi ve yolları
Testis (germ hücreli)
Mezotelyoma
%
23
22
6.4
5.5
5.3
4.6
4.3
4.1
3.4
2.2
2.2
1.9
1.5
1.5
1.2
1
0.5
Hücre Tipi ve Hücrenin FarklılaĢma Derecesi
En sık rastlanan hücre tipi, adenokanserdir ve PBK‘lerin ortalama %40‘ında
adenokanser histopatolojik tanısı konulmaktadır (18). Bazı serilerde adenokarsinom oranı
6
%65‘e kadar yükselmektedir. Adenokarsinom tanısında, primer odak olarak öncelikle AC,
pankreas, meme, prostat, mide, KC ve kolon araĢtırılmalıdır. Ġkinci sırada; kötü diferansiye
veya indiferansiye kanserler gelmektedir. Bu grup da PBK‘nin yaklaĢık %40‘ını oluĢturur. Bu
tanıda lenfomalar ve germ hücreli tümörler hatırlanmalı ve ayırıcı tanı yapılmalıdır. Primeri
bilinmeyen kanserlerin yaklaĢık %15‘inde skumöz hücreli kanserler, %2-5‘inde malign
melanom veya sarkom saptanır. Nöroendokrin tümörler (NET) ise, çok daha nadirdir.
Hücrelerin diferansiyasyon derecesi de primer odağı belirlemede önemlidir. Ġyi ve orta
derecede diferansiye tümörlerde, epitelyal, lenfoepitelyal, lenfoid dokular ve germ hücreli
tümörler birbirinden ayırt edilebilir. Ġndiferansiye tümörlerin ayırıcı tanısı için, ek
immünohistokimyasal (ĠHK) incelemelere ihtiyaç vardır (19).
Tanısal Endoskopi
Endoskopik incelemeler daima spesifik semptom veya belirtileri araĢtırmaya yönelik
olmalıdır. Örneğin, solunum sistemi semptomları olan hastalara fiberoptik bronkoskopi,
dıĢkıda gizli kan pozitifliği yada abdominal bulguları olan hastalara ise gastroskopik ve
kolonoskopik incelenme yapılmalıdır (20).
Serum Tümör ĠĢaretçilerin Tanısal Değerleri
Serum beta-human koryonik gonadotropin (β-HCG), alfa-fetoprotein (AFP) ve prostat
spesifik antijen (PSA) düzeyleri, PBK‘i olan erkek hastalar da, tedavi edilebilir ekstragonadal
germ hücre tümörlerinin ve metastatik prostat kanserlerinin ayırıcı tanısı için istenmelidir.
Kemik metastazı olan PBK hastalarında yüksek serum tiroglobülün seviyeleri, gizli bir tiroid
kanserinin göstergesidir. Ġzole aksiller lenf nodu metastazı ve peritoneal papiller
adenokarsinoma tanısı olan hastalarda serumda Cancer antijen (CA) 15-3 ve CA 125
düzeylerine bakılması primer tümörü saptamada yardımcı olabilir (7).
EVRELEME
Klinikopatolojik Alt Kümeler
Tanısal yaklaĢımların ve optimal tedavinin planlanabilmesi amacıyla, PBK
hastalarının klinikopatolojik alt gruplara sınıflandırılması çok önemlidir (6) (Tablo 3).
7
Tablo 3. Farklı klinikopatolojik varlıkların klasifikasyonu (6)
Organ
Histoloji
Karaciğer (baĢlıca) ve/veya diğer
Adeno karsinom orta derece ya da kötü
organlar
diferansiye
Lenf düğümleri
Mediastinal/retroperitoneal (orta hat yerleĢimli) Undiferansiye ya da kötü diferansiye
karsinom
Aksiller
Adeno karsinom iyiden kötüye diferansiye
Servikal
Skuamöz hücreli karsinom
Ġnguinal
Undiferansiye karsinom, skuamöz hücreli
karsinom, karıĢık skuamöz hücreli/adeno
karsinom
Periton boĢluğu
Kadınlarda periton adenokarsinomatöz
Papiller ya da seröz adeno karsinom
(±psammoma cisimleri)
Diğer bilinmeyen orijinli malign asit
Müsin üreten adeno karsinom orta derece ya
da kötü diferansiye (±taĢlı yüzük hücreli)
Akciğerler
ÇeĢitli diferansiyasyonlarda adeno karsinom
Akciğer metastazı
Adeno karsinom orta derece ya da kötü
Plevral effüzyon
diferansiye
ÇeĢitli diferasyonlarda adenokarsinom
Kemikler (tek ya da çoklu)
ÇeĢitli diferasyonlarda adeno karsinom ya da
Beyin (tek ya da çoklu)
skuamöz hücreli karsinom
Kötü diferansiye karsinom nöroendokrin
özellikleri ile (baĢlıca),
Nöroendokrin tümörler
DüĢük derece nöroendokrin karsinomları,
küçük hücre anaplastik karsinomlar
Undiferansiye neoplazma, melanom
Malignan melanoma
özellikleri ile
8
PATOLOJĠK YAKLAġIM
IĢık Mikroskobu ile Değerlendirme
Ġlk
değerlendirme,
―morfolojik‖
değerlendirme
olup
ıĢık
mikroskobuyla
yapılmaktadır. Habis hücreler histolojik olarak kaynaklandıkları dokunun hücrelerine
benzeyebilir. Ġyi diferansiye bir yassı epitel hücreli karsinomda keratinizasyon görülebilir.
Aynı Ģekilde iyi diferansiye bir adenokarsinom guddesel yapı oluĢturabilir, hatta musin
salgılayabilir. Aynı durum sarkomlar için de geçerlidir. Ġyi diferansiye tümörler genellikle
yavaĢ büyür ve tedaviye direnç gösterirler (21) (Tablo 4).
Tablo 4. Primeri bilinmeyen metastatik kanserlerin morfolojik olarak dağılımı (21)
Sıra
Görülme sıklığı %
Morfoloji
1
Adenokarsinom
65
2
Az diferansiye karsinom veya adenokarsinom
20
3
Epidermoid karsinom
10
4
Az diferansiye neoplasm
5
Primeri bilinmeyen kanserli hastada biyopsi ile alınan dokunun ıĢık mikroskobu,
immünohistokimya (ĠHK), immunofenotiplendirme, karyotip ve moleküler analizler ile
dikkatle incelenmesi gerekmektedir. Öncelikle ilk biyopsi örneği tümör tanısının
doğrulanması ya da ek özel çalıĢmaların yapılması için yetersiz ise tekrar biyopsi alınması
zorunludur. Klinisyen, özellikle kaynak organ belli değilse, tümör örneğini değerlendirmede
deneyimli bir patolog ile yakın iĢ birliği içinde olmalıdır. Dokuyu;
a) rutin ıĢık mikroskobisi, histokimyasal ve immünokimyasal analiz,
b) DNA ve ribonükleik asit (RNA) izolasyonu veya yerinde genetik ve immünolojik
analiz için dondurma,
c) ultrastruktural analiz için özel fiksasyon iĢlemlerine tabii tutmak için planlar
yapılabilir (10).
Rutin
histolojik
analiz
doku
kaynağını
belirlemede
baĢarısız
olursa
(ör.,
adenokarsinomda guddesel oluĢumu, over veya tiroid kanserinde psammoma cisimciği veya
9
sarkomlarda iğsi yapı), özel histokimyasal çalıĢmalar yardımcı olabilir. Örneğin: müsin
pozitifliği kötü diferansiye adenokarsinomunun tanınmasında yardımcıdır. IĢık mikroskobu
incelemesi PBK‘lerin yaklaĢık %60‘ının iyi veya orta diferansiye adenokarsinom, %30‘unun
kötü diferansiye karsinom/adenokarsinom ve %5‘inin daha ileri sınıflama yapılamayan
malign tümör olduğunu gösterir. Kötü diferansiye tümörlerde ĠHK, sitogenetik ve moleküler
biyolojik çalıĢmalar sarkomları, germ hücreli karsinomları, lenfomaları, nöroendokrin
tümörleri ve tanının daha özel tedavi yaklaĢımını gerektirdiği diğer tümörleri belirlemede
(melanom dahil) son derece yararlı olabilir (10).
Adenokarsinom
Morfolojik birtakım özellikler, örneğin, taĢlı yüzük görünümü veya papiller yapılar
nonspesifik bulgulardır. Primer odak konusunda yanıltıcı olabilir. Ek ĠHK tetkikleri de
adenokarsinomlarda birkaç istisna hariç (prostat kanserinde prostat spesifik antijen, tiroid
kanserinde tiroglobülin vb. proteinler, meme kanserinde östrojen ve progesteron hormon
reseptör
proteinlerinin
tayini
gibi)
primer
tümörü
saptamada
spesifik
değildir.
Adenokarsinomu olan PBK‘lerin %3‘ünün prostat karsinomu olduğu da hatırlanmalıdır. (19).
Az Diferansiye Karsinom veya Az Diferansiye Neoplazm
Ġyi ve orta derecede diferansiye tümörlerde epitelyal kanserlerin, lenfoma, sarkom,
melanom veya germ hücreli tümörlerin ayırıcı tanısını yapmak patologlar için daha kolaydır.
Kötü diferansiye tümörlerde; epitelyal, hematopoyetik veya nöroektodermal orijini belirlemek
önemlidir; bunun için, ĠHK tanıda oldukça yararlıdır ve kullanılmalıdır. Genellikle bu
olgularda, daha yeterli değerlendirme için, ince iğne aspirasyon biyopsisinden ziyade cerrahi
biyopsi tercih edilmelidir.
Ġmmünohistokimyasal Değerlendirme
Ġmmünhistokimyasal analiz, hücre elemanlarına spesfik antikorlar standart tekniklerle
teĢhis edilemeyen tümörlerin tanımlanmasını mümkün kılar (10) (Tablo 5).
10
Tablo 5. Primeri bilinmeyen kanserli hastalardan alınan biyopsilerin olası patolojik
değerlendirmesi (10)
Değerlendirme/Bulgular
ĠĢaret Edilen Primer Yer veya Tümör
HĠSTOLOJĠ (HEMATOKSĠLEN VE EOZĠN BOYAMA)
Psammoma cisimciği, papiller görünüĢ
Over, tiroid
TaĢlı yüzük hücreleri
Mide
ĠMMÜNOHĠSTOLOJĠ
Lökosit ortak antijen
Lenfoid tümörler
Leu-M1
Hodgkin hastalığı
Epiteliyal membran antijen
Karsinom
Sitokeratin
Karsinom
CEA
Karsinom
HMB45
Melanom
Desmin
Sarkom
Tiroglobulin
Tiroid karsinomu
Kalsitonin
Tiroidin meduller karsinomu
Miyoglobin
Rabdomiyosarkom
PSA/prostatik asit fosfotaz
Prostat
Karaciğer, mide, germ hücre
AFP
Germ hücre
Plesental alkalen fosfataz
Lenfoid tümör
B, T hücre belirleyicileri
Nöroendokrin tümör, melanom
S-100 protein
Meme, ter bezi
Gross cystic fluid protein
Kaposi sarkomu, anjiosarkom
Faktör VIII
AKIM SĠTOMETRĠ
B, T hücre belirleyicileri
Lenfoid tumor
ULTRASTRUKTUR
Aktin-miyozin filamentler
Rabdomiyosarkom
Salgısal granüller
Nöroendokrin tümörler
Desmozom
Karsinom
Premelanozom
Melanom
SĠTOGENETĠK
Isokromozom 12p; 12q(-)
Germ hücre
t(11;22)
Ewing sarkomu, primitif nöroektodermal tümör
t(8;14)
Lenfoid tümör
3p(-)
Küçük hücreli akciğer karsinomu; renal hücreli
karsinom, mezoteliyoma
t(X;18)
Sinoviyal sarkom
t(12;16)
Miksoid liposarkom
t(12;22)
Parlak hücreli sarkom( yumuĢak kısımların
melanomu)
t(2;13)
Alveolar rabdomiyosarkom
1p(-)
Nöroblastom
RESEPTÖR ANALĠZĠ
Östrojen/progesteron reseptörü
Meme
MOLEKÜLER BĠYOLOJĠK ÇALIġMALAR
Ġmmünoglobulin, bcl-2, T-hücre reseptör gen
Lenfoid tumor
rearrangement
CEA: Carsinoembriyonik antijen, PSA: Prostat-spesfik antijen, AFP: α fetoprotein, Leu-M1: Anti-CD 15,
HMB: Human melanosit black 45, S-100: Hücre içi kalsiyum bağlayan protein.
11
Lenfoma tanısı için, lökosit ortak antijen (LCA, CD45) ile reaksiyon veren antikorlar
kullanılmalı ve LCA pozitif tümörler lenfoma olarak kabul edilmelidir. Bu hastalar, lenfoma
tanısı kesin olan hastalar gibi tedaviye cevap verirler. Agresif histolojiye sahip lenfomalı
hastaların yaklaĢık yarısı, kombine kemoterapi (KT) ile iyileĢtirilebilir.
Filament proteinlerinin özel tiplerinin immünohistokimyasal olarak saptanması
sarkom ve karsinomları tespit etmede yardımcıdır. Keratinin varlığı karsinoma iĢaret eder,
bütün epiteliyal tümörler bu proteini içerirler. Sitokeratinin (SK) spesfik tipleri kesin tanıya
fırsat verir. Örneğin; over kanserleri SK20(-)/SK7(+), kolorektal kanserler SK20(+)/SK7(-) ve
pankreatikobilier tümörler SK20(+)/SK7(+)‘dirler (10,22).
Bununla beraber bazı sarkomlar, mezoteliyoma ve germ hücreli tümörler de keratin
pozitiftir (10,22). Sarkomlar dezmin antikorlarına karĢı reaksiyon verebilirler. Sarkom alt
grupları miyoglobin (rabdomiyosarkom) veya faktör VIII (anjiosarkom veya Kaposi
sarkomu). Ekspresyonu ile tespit edilebilirler. Prostat, meme ve tiroid karsinomu sırasıyla
PSA, gross cystic fluid protein veya tiroglobulin eksprese ederler. AFP, β-HCG veya
plasental alkalen fosfatazın boyanma bulgusu germ hücre kaynağını ayırmakta yardımcıdır.
Hemen hemen bütün primer ve amelanotik tip dahil metastatik melanomlarda S-100 protein
vardır. Bununla beraber S-100 pozitifliği diğer nöroendokrin kaynaklı tümörlerde (ör., küçük
hücreli akciğer kanseri, karsinoid, nöroendokrin) de bulunur; melanomlar için daha spesfik bir
belirleyici Human melanosit black (HMB) 45 antijenidir (5,10,22) (Tablo 6).
Tablo 6. Sitokeratin7 ve sitokeratin20 immünhistokimya boyama tanı iliĢkisi (5)
SK Durumu
SK20(+)
SK7(+)
SK7(-)
GĠS adeno karsinom, TCC (2/3)
GĠS adeno karsinomları
Pankreas ve bilier sistem(1/3)
Kolorektal
Mide (1/4)
Mide (1/3)
Over (Müsinöz)
Merkel hücreli karsinom
Meme
Prostat
SK20(-)
AC (Adeno karsinom)
Mide (1/6)
Over (Seröz ve endometrioid)
Yassı epitel hücreli karsinom
Pankreas (2/3)
Germ hücreli karsinom
Mide (1/6)
HCC
Endometrium
RCC
Tiroid
Adrenokortikal karsinom
TCC (1/3)
Küçük hücreli karsinom (3/4)
Mezotelyoma (2/3)
Mezotelyoma (1/3)
Küçük hücreli karsinom (1/4)
SK: Sitokeratin, GĠS : Gastrointestinal sistem, TCC : Transizyonel cell carsinom, HCC : Hepatocelüler
carsinom, RCC : Renal cell carsinom.
12
Özellikle lenfoma, melanom, sarkom, nöroendokrin, nöroektodermal ve epitelyal
tümörlerin tanısı, morfolojik bulgulara ek olarak ĠHK yöntemiyle konabilmektedir (23).
Human koryonik gonadotropin (HCG) ve AFP‘nin ĠHK ile araĢtırılması germ hücreli
tümörlerde tanı koydurucudur. Human koryonik gonadotropin ve AFP sadece germ hücreli
tümörlere spesifik proteinler değildir. Alfa fetoprptein, hepatom ve hepatoselüler kanserlerde
de saptanabilir. Germ hücreli tümörlerin, sisplatinli kemoterapi protokolleriyle tam remisyon
sağlanabilen tümörler olması nedeniyle, indiferansiye tümörlerin ayırıcı tanısında hatırlanması
önemlidir. Ġmmünhistokimya dıĢında moleküler ve sitogenetik araĢtırmalar da yapılabilir
(16,18) (Tablo7).
Tablo 7. Primeri bilinmeyen kanserlerde tanıya yardımcı immünhistokimya
incelemeleri (18)
Ġmmünohistokimyasal incelemeler
Tümör tipi
Sitokreatin
LCA
Karsinom
+
-
S100
HMB45
-
Kromogranin Vimentin
Sinaptofizin
Dezmin
+
-
Lenfoma
-
+
-
-
-
Melanom
-
-
+
+
-
Sarkom
-
-
-
-
+
Nöroendokrin
+
-
-
+
-
LCA : Lökosit common antijen, HMB 45: Human melanosit black 45, S-100 : Hücre içi kalsiyum bağlayan
protein.
Elektron Mikroskopisi ile Değerlendirme
Her patoloji merkezinde bulunmadığı için, pratikte çok sık kullanılmamaktadır. Eğer
az diferansiye neoplazmda histopatoloji tam olarak belirlenememiĢse, elektron mikroskopu
(EM) kullanılmalıdır. Özellikle az diferansiye sarkomlarda, az diferansiye nöroendokrin
tümörlerde, agresif
lenfoma ve melanomda söz konusu tümörlere özgü ultrastrüktürel
özellikler saptanabilir. Örneğin, ―dezmozomların ve tonofilamentlerin‖ varlığı, skuamöz
hücreli kanserin, ―core‖ granüller, nöroendokrin tümörlerin karakteristik bulgularıdır (24).
Asiner ve mikroasiner alanlar adenokarsinomlarda, elektron yoğun sekresyon
granülleri nöroektodermal tümörlerde, premelanozomlar amelanotik melanomda görülür
(19,25,26). Metastatik adenokanserlerin %85‘inin primer odağının EM ile saptanabileceği,
13
geri kalan %15‘inde ise primere ait olasılık listesinin kısaltılabileceği bildirilmiĢtir (25). Az
diferansiye
tümörlerde,
hücrelerin
diferansiyasyonla
kazandıkları
özel
yapıları
geliĢtirememelerinden dolayı EM‘nin tanı değeri azalır. Ġmmünhistokimyanın geliĢmesi
EM‘ye duyulan ihtiyacı azaltmıĢtır.
Polimeraz Zincir Reaksiyonu ile Değerlendirme
Nazofarengeal karsinomda, polimeraz zincir reaksiyonu ile Epstein-Barr virüs
genomunun amplifikasyonunun dokuda saptanması, konvansiyonel yolla tanı konulamayan
hastalarda yardımcı olabilir. Orta hat germ hücre tümörlerinde 12p kromozomunun gösterge
olarak davrandığı ve bunun polimeraz zincir reaksiyonuyla gösterilebildiği bildirilmiĢtir (27).
Primeri Bilinmeyen Kanser Tanısında Histopatolojiden Sonra Yapılacaklar
Ayrıntılı, pahalı, hastanın yaĢam kalitesini olumsuz yönde etkileyecek tetkiklerden
kaçınmalıdır. En ayrıntılı tetkiklere rağmen, hastaların sadece %5-30‘unda primer odak
saptanabilmektedir. Primer odak çoğunlukla takip dönemlerinde kendini belli etmektedir.
BaĢlangıç döneminde önerilen en yararlı tetkikler; Anamnez, fizik muayene, baĢ boyun,
meme muayenesi, rektal ve pelvik muayene, rutin biyokimyasal tetkikler, idrar tahlili, dıĢkıda
gizli kan, akciğer grafisi, batın/pelvis bilgisayarlı tomografi (BT)‘sidir. Bunların dıĢında,
sadece bulgu veya yakınma olan bölgeye göre tetkik yapılmalıdır (1).
Tutulan Metastatik Bölgeye Göre Ġncelemeler
a) Servikal lenf bezinde skuamöz hücreli karsinom varlığında: Üst-orta servikal
bölgede lenf bezinde epidermoid karsinom metastazı varlığında, baĢ boyun muayenesi,
orofarenks, nazofarenks, hipofarenks, larenks ve özofagusun direkt endoskopik muayenesi
Ģarttır. Alt servikal veya supraklaviküler bölgeyi tutmuĢ epidermoid karsinom metastazı
varlığında, bronkoskopi gereklidir. BaĢ boyun tümörlerinde bu yöntemle %85-90 oranında
primer tümör saptanabilmektedir (28). Primer baĢ-boyun kökenli skuamöz hücreli kanserlerin
%2 ile %5‘i servikal lenfodenomegali ile baĢvurur. Bunların %10‘u bilateral servikal
lenfodenomegali Ģeklinde görülür.
b) Ġnguinal lenf bezinde skuamöz hücreli karsinom varlığında: Hemen hemen
tümünde perineal bölgenin primer tümörü saptanabilir. Kadınlarda özenli bir vulva, vajen ve
14
serviks muayenesi, erkeklerde ise penisin inspeksiyonu tanıda oldukça yararlıdır. Anorektal
bölge lezyonlarının saptanması için anoskopi gerekebilir (1).
Primeri Bilinmeyen Kanser Tanısında Tümör Belirteçlerinin Yararları
Primeri bilinmeyen kanserli birçok hastada birden fazla tümör belirteci eksprese
edilebilmektedir. Bu nedenle, tümör belirteçlerinin özgüllüğü oldukça düĢüktür ve bunlar
yalnızca bazı tümörlerin tanısında yararlı oldukları için, rutin değerlendirme amacıyla
istenmesi önerilmemektedir. Ancak osteoblastik kemik metastazı olan erkek hastada PSA
(prostat kanseri), mediyastinal veya retroperitoneal kitlesi olan genç erkekte beta-HCG, AFP
(germ hücreli tümör), peritonitis karsinomatozası olan kadında CA-125 (epitelyal over
kanseri) tayini yapılmalıdır (1).
FONKSĠYONEL GÖRÜNTÜLEME
Primeri bilinmeyen kanserli hastaların tanısal değerlendirmesi için göğüs radyografisi,
bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme, ultrason, endoskopi ve nükleer tıp
görüntüleme testleri kullanılmaktadır.
Nükleer tıp muayeneleri arasında, nöroendokrin tümörlerinde geliĢmiĢ somatostatin
ekspresyonunun gözlemlenmesini baz alan foton emisyon tomografi (SPECT) ya da 111In
Octreoscan ile birleĢik SPECT/bilgisayarlı tomografi (BT) yaygın kabul görmüĢtür ve NET
değerlendirmesinde rutin olarak kullanılmaktadır. Özellikle 111In Octreoscan klinik okült
gastroenteropankreatik tümörler ve/veya nöroendokrin doğası metastazına sahip PBK‘lerin
tespitinde faydalı olabilir (29).
18-florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) ve, halihazırda, FDGPET/BT PBK‘lerin tespitinde önemli bir role sahiptir (30). Ġkibin üç yılında yayınlanmıĢ,
PBK‘li hastalarda primer tümör tespitinde FDG-PET doğruluğunu değerlendirmek için
tasarlanmıĢ bir meta-analiz, primer odağı %24.5‘ten %64.5‘e belirleme oranı, ve sırasıyla
%87 ile %71 sensitivite ve spesifisite göstermiĢtir (31). Avrupa Nükleer Tıp Derneği
(ENAM) kılavuz prosedürüne göre, PBK‘lerin tanısında PET/CT önerilmektedir (32). Dahası,
yalnız PET yerine PET/CT‘nin klinik kullanımı tanısal doğruluğu arttırmıĢtır.
Florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografib/bilgisayarlı tomografi genellikle üst
uyluktan kafatası tabanına kadar uygulanır, intrakranial ve kranial lezyonlarını yakalayıp
ayıramaz. Fakat, Capasso ve ark. tarafından yapılan bir çalıĢma, PBK‘li hastaların
15
değerlendirilmesinde tüm vücut FDG-PET/CT taramasında baĢ bölgesinin dahil edilmesinin
önemini vurgulamıĢtır (33).
Primeri bilinmeyen kanserli 461 hastayı içeren yedi çalıĢma (34-40), PBK‘in ilk
tespitinde FDG-PET ve FDG-PET/CT‘nin rolünü değerlendirmiĢtir. Bireysel çalıĢmaların
primer tümör teĢhis oranları hesaplanmıĢtır ve bu oran %33 ila %57 arasında saptanmıĢtır.
FDG PET‘in primer lezyonu bulma sensitivitesi %93(%88-100), spesifisite %:89(%67-%95)
olarak bulmuĢlardır (Tablo 8).
Tablo 8. Primeri bilinmeyen kanser tespitinde florodeoksiglikoz-pozitron emisyon
tomografi ya da Florodeoksiglikoz-pozitron emisyon tomografi/bilgisayarlı
tomografinin tanısal performansı (34-40)
Sıra Yazar/yıl
1
2
3
4
5
6
7
Hasta sayı
Nanni, 2005 (34)
Joshi, 2004(35)
Israel,2004 (36)
Gutzeit, 2005(37)
Fencl, 2007(38)
Nassenstein,2007(39)
Hu M., 2008(40)
21
63
36
45
190
39
67
Toplam
Sensitivite
Spesifisite %
%
100
89
55
78
93
67
88
89
94
86
100
95
92
91
Medyan
Medyan
461
93
Tümor tespit
oranı %
57
46
44
33
47
28
54
Medyan
89
45
Konvansiyonel tanısal yöntemler ile primer tümörü bulunamayan hastalarda FDG PET
%40 oranında primer lezyonu gösterebilmektedir (31,41-43). Güncel uluslararası uygulama
rehberlerinde PBK, FDG PET görüntüleme endikasyonları arasında yer almaktadır (44,45).
Histopatolojik
değerlendirme
için
biyopsinin
yönlendirilmesi,
uygun
tedavi
protokollerinin saptanmasına yardımcı olabilir. Kötü prognoza sahip PBK hastalarında ilk tanı
yöntemi olarak FDG PET/BT‘nin tercih edilmesi zaman alıcı, pahalı, gereksiz giriĢimsel tanı
iĢlemlerinden kaçınabilmemizi, daha doğru tedavi seçenekleri sunabilmemizi sağlayabilir
(46).
16
TEDAVĠ YAKLAġIMI
Genel Strateji
Primeri bilinmeyen kanserlerin uygun tedavisi için öncelikle hastaların prognoza göre
sınıflandırılması gerekmektedir. Primeri bilinmeyen kanser hastalarının yaklaĢık %15-20‘si
iyi prognozlu sınıfa dahildir ve potansiyel iyi sonuçlar sağlayabileceğimiz bu hastalarda
spesifik tedavi yaklaĢımlarına ihtiyaç duyulmaktadır. Aksine, PBK hastalarının büyük
çoğunluğu kötü prognoza sahiptir ve bu hastalar için tedaviler hala yetersizdir (47).
Prognostik Alt-Gruplar
Tedavi edilebilir ve iyileĢtirilebilir tümörlerin belirlenmesi önemlidir. Skuamöz hücre
karsinomlu hastalar, adenokarsinomlu veya sınıflandırılamayan karsinomlu hastalardan (4 ile
6 ay) biraz daha uzun ortalama yaĢama sahiptirler (9 ay). Eğer laboratuvar testleri anlamlı
olasılıkla lenfoma, germ hücreli tümör, sarkom, nöroendokrin tümör, meme veya prostat
kanseri gibi tümörlere iĢaret ediyorsa, hastalığa uygun tedavi verilmelidir. Lenfoma veya
germ hücreli tümörlü hastalar kombine kemoterapi ile iyileĢtirilebilir. Diğer malignansilerde
etkili palyatif kemoterapi (sarkom, meme veya nöroendokrin tümör için) veya hormonal
tedavi (meme veya prostat için) özellikle düĢünülmelidir. Tanı için çoğu kez elektron
mikroskobu gereksinmesine rağmen nöroendokrin tümörler (özellikle anaplastikse) sisplatin
bazlı kemoterapiye çoğu kez yanıt verirler (10).
Primeri öngörülebilen hastalar primeri öngörülemeyen hastalara göre daha iyi yaĢarlar.
Primeri bilinmeyen kanserli hastaların %40‘ı spesifik tedavi gruplarının bulunduğu birkaç
klinik sendromdan birine dahil edilir (10) (Tablo 9).
Ġyi Prognozlu Alt Kümeler
a. TanımlanmamıĢ GonaddıĢı Germ Hücreli Kanser Sendromu
b. Periton boĢluğunun papiller adenokarsinomu olan kadınlar.
c. Yalnızca aksiller lenf düğümleri içeren adenokarsinomu olan kadınlar.
d. Servikal lenf düğümleri içeren skuamöz hücre karsinomu.
e. Ġzole inguinal adenopati (skuamöz karsinom).
f. Kötü diferansiye nöroendokrin karsinomu.
g. Erkeklerde Kemik Metastazı.
h. Tek Küçük Metastaz Sahibi Cup Hastaları (48).
17
Tablo 9. Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda presentasyonun iĢaret ettiği özel
tedaviler (10)
Klinikopatolojik Özellikler
ġüphelenilen Primer Yer
Önerilen Tedavi
Skuamöz hücreli karsinom,
BaĢ ve boyun kanseri
Radikal boyun diseksiyonu;
servikal lenf nodu
radyoterapi ve/veya kemoterapi
Memeye radyoterapi veya
Karsinom, aksiler lenf nodları
Meme kanseri
(kadın)
mastektomi, sistemik adjuvan
tedavi
Debulking cerrahi, sisplatin
Peritoneal karsinomatozis
Over kanseri
temelli kemoterapi
(kadın)
Plevral efüzyon, östrojen
Metastatik meme kanseri için
Meme kanseri
sistemik tedavi
ve/veya progesteron reseptörü
pozitif adenokarsinom hücreleri
Kötü diferansiye kanser,
Sisplatin/Etoposid temelli
yaĢ<50, akciğer veya lenf
Germ hücreli tümör (gonad
nodları, yükselmiĢ serum bhCG
dıĢı)
kemoterapi (tartıĢmalı)
veya AFP düzeyleri
Kemik metastazları (erkek)
Androjen blokajı (löprolide ve
Prostat kanseri
Adenokarsinom, karaciğer
metastazı, yükselmiĢ CEA
flutamide)
Mümkün olan karaciğer
Gastrointestinal
lezyonlarının cerrahi
rezeksiyonu
Tümörün (uygunsa)
kolonoskopi ile reseksiyonu; 5fluoro-urasil/lökoverin
βhCG: β-human korionik gonadotropin; AFP: Alfa fetoprotein, CEA: Karsinoembriyonik antijen.
Kötü Prognozlu Alt Kümeler
a. Karaciğer ya da diğer organlara adenokarsinom metastatik.
b. Papiller-olmayan malignan asit (adenokarsinom).
c. Çoklu serebral metastaz (adeno ya da skuamöz karsinom).
d. Çoklu akciğer/plevral metastaz (adenokarsinom).
e. Çoklu metastatik kemik hastalığı (adenokarsinom) (48).
18
Ġyi Prognozlu Grupların Tedavisi
a. TanımlanmamıĢ gonaddıĢı germ hücreli kanser sendromu: Bu PBK alt kümesi
platin bazlı kombinasyon kemoterapi ile kötü prognoz germ hücre tümörlerine benzer Ģekilde
tedavi edilmelidir (49). Yapılan çalıĢmalarda bu gruba giren hastalarda, %15-25 tam yanıtın
olduğu %50‘den fazla yanıt ile %10-15 uzun süreli hastalıksız sağkalım rapor edilmiĢtir.
Kötü diferansiye PBK‘li hastaların bir grubu kemoterapiye yanıt verirler. Bu hastalar
Ģu özelliklerin bir veya daha fazlasını gösterirler:
1) YaĢ <50,
2) Orta hat yapılarının,
3) Akciğer parankimi veya lenf nodlarının tutulumu,
4) YükselmiĢ serum AFP veya βhCG düzeyi,
5) Hızlı büyüyen tümör varlığı,
6) Daha önce uygulanmıĢ radyoterapi veya kemoterapiye cevaplı tümör varlığı.
Platin bazlı kemoterapi (KT) bu özellikleri taĢıyan, özellikle tanı anında uygun
performans durumuna sahip, tümörlerin germ hücreli tümör gibi davrandığı öne sürülen
hastaların bir kısmında uzun süreli yaĢam sağlar. Eğer bütün kötü diferansiye karsinomlu
hastalar (kötü diferansiye adenokarsinom dahil) germ hücreli tümörler için düzenlenmiĢ
kemoterapi rejimleri (ör., sisplatin/etoposid veya vinblastin, çoğu kez bleomisinle de) ile
tedavi edilirse yaklaĢık %25‘i tam, %33‘ü parsiyel yanıt verir. Ġki siklus tedaviye cevap
vermeyen hastalarda tedaviye devam edilmemelidir. Altı hastadan biri 5 yıldan uzun süre
hastalıksız yaĢar. Kötü diferansiye karsinom veya adenokarsinomlu, kanıtlanmıĢ germ hücreli
tümör hastalarında tanımlanan 12. kromozom anormalliğini gösteren hastalar bu sitogenetik
anormalliğin olmadığı aynı Ģekilde baĢvuran hastalardan daha iyi platin bazlı KT‘ye yanıt
verirler (47).
b. Periton boĢluğunun papiller adenokarsinomu olan kadınlar: Bu hastalar
sitoredüktif agresif cerrahiyi takiben uygulanan platin bazlı kemoterapi ile FIGO Evre III over
kanseri gibi tedavi edilmelidir. Sağkalım FIGO Evre III over kanseri hastaları ile aynıdır (50).
Karın çevresinde artıĢ ve abdominal kitle veya ağrı ile gelen ve primer yeri belli olmayan, tüm
peritoneal boĢlukta adenokarsinom bulunan kadınlar da,
sisplatin bazlı KT‘den fayda
görebilirler. Bu sendrom primer peritoneal papiler seröz karsinom veya multifokal over dıĢı
seröz karsinom olarak adlandırılır. Meme kanseri veya bir gastrointestinal malignite bu
bulguları meydana getirebilirken, laparatomi sırasında normal görünümlü overleri olan
19
hastalarda bile peritoneal karsinomatozissaptanması, en yaygın olarak over kanserine atfedilir.
Özellikle patolojik incelemelerde psammoma cisimciği veya papiller bir dizilim fark edilirse
veya
CA-125
düzeyi
yükselmiĢse,
peritoneal
boĢlukta
primeri
tanımlanamayan
adenokarsinomu olan kadınlara sisplatin (veya karboplatin) ve Paklitaksel tedavisini takiben
maksimum sitoredüktif cerrahi uygulanmalıdır. Bu tip tedavide evreye spesfik cevap,
kanıtlanmıĢ over kanseri olan hastalar ile karĢılaĢtırılabilir görünmektedir. Bu Ģekilde gelen
hastaların yaklaĢık %10‘u tanıdan 2 yıl sonra hastalıksız kalabilirler (10).
c. Yalnızca aksiller lenf düğümleri içeren adenokarsinomu olan kadınlar: Bu
hastalarda, uygun tedavi yaklaĢımı, tek baĢına lenf nodu diseksiyonu veya mastektomi yada
memeye radyoterapi ile birlikte uygulanan lenf nodu diseksiyonu ve bunları takiben verilen
adjuvan KT Ģeklinde olmalıdır. Tedavi yönetimi, evre II ya da III meme kanserine benzerdir
(50). Rapor edilen 5 ve 10 yıllık genel sağkalım oranları, sırasıyla %75 ve %60‘tır (10).
d. Servikal lenf düğümü içeren skuamöz hücre karsinomu: Bu hastalar, lokal
olarak geliĢmiĢ baĢ ve boyun kanseri kılavuzlarına göre, lokorejiyonel yönetim ile tedavi
edilmelidirler. BeĢ yıllık sağkalım %35-%50 aralığındadır ve uzun süreli hastalıksız sağkalım
oranları bildirilmiĢtir (28).
e. Skuamöz hücre karsinomundan izole inguinal lenfadenopati: Lokal radyoterapi
ile ya da radyoterapi olmadan, inguinal lenf nodu diseksiyonu bu hasta alt grubu için tavsiye
edilen tedavidir. Uzun süreli sağ kalanlar rapor edilmiĢtir (52).
f. Kötü diferansiye nöroendokrin karsinomları: Bu gruptaki PBK hastaları platinbazlı ya da paklitaksel/karboplatin bazlı KT ile tedavi edilmelidir. ÇalıĢmalarda %25 oranında
tam yanıt ile %50-%75 ‗e varan yanıt oranları ve %10-%15 oranında uzun süreli sağ kalanlar
raporlanmıĢtır (47).
g. Erkeklerde kemik metastazı: Prostat karsinomu olasılığı yüksek olduğundan
özellikle lezyonlar osteoblastik ise serum PSA düzeyi ölçülmelidir. Ampirik hormonal tedavi
(ör., löprolide ve flutamide) özellikle düĢünülmelidir (10).
20
h. Tek küçük metastazı olan primeri bilinmeyen kanserli hastalar: Cerrahi
ve/veya radyoterapi tercih edilir. Bu durumdaki bazı hastalarda (örneğin, tek bir lenf bezi
varlığı) lokal tedavi ile uzun sağkalım elde edilebilir. Adjuvan KT‘nin bu olgulardaki yeri
belirsizdir. Melanotik veya amelanotik melanom olgularından bir grup da, tek bölgede lenf
gangliyonu metastazlarıyla baĢvurabilir ve PBK‘lerin arasında yer alabilir. Bu hastalar, evre II
melanomda olduğu gibi tedavi edilmektedir. Hastaların %50‘sinden fazlasının 2-10 yıl arası
yaĢadığı bildirilmiĢtir (1).
Kötü Prognozlu Grupların Tedavisi
Yaygın kemik, karaciğer ve akciğer metastazı olan veya 3 yada daha fazla organ
metastazı
gösteren
PBK hastalarının
büyük çoğunluğunda etkili
bir
KT rejimi
bulunamamıĢtır. Bazı yanıt bulgularına rağmen, 1, 2, ya da 3 yıl sağkalımda bazı küçük
farklar rapor edilmiĢ olsa da, medyan sağkalım hala 8-9 ay aralığındadır (47). Kullanılan KT
rejimleri platin ya da taksan/platin kombinasyonu içerir (6,19). Gemsitabin ya da irinotekan
ile kombine platin ile, platin ve taksan bazlı KT arasında benzer aktivite göstermiĢtir (53).
Alternatif olarak, en iyi destek tedavisi değerlendirilmelidir.
Bugün bulunabilen bir çok ajana rağmen, tekli ya da kombine olarak verilmiĢ rejimler
ile, kötü prognozlu PBK‘li hastaların en iyi destek bakımında sistemik KT‘yi uygun olarak
karĢılaĢtırılabilecek açık sonuçlar bulunmamaktadır. Aslında, yaygın PBK‘li hastalarda
medyan sağkalımın, seçilmeyen hastalarda 2 ile 4.5 ay ve klinik çalıĢmalara katılanlarda 6-12
ay olmak üzere oldukça kısa olduğu yaygın olarak kabul görmektedir. Fakat, prognoza göre
mevcut kabul edilmiĢ hasta sınıflandırması tedavi seçiminin belirlenmesinde mükemmel
olmaktan uzaktır. Örneğin, kötü prognozlu, özellikle iyi performans durumuna sahip olanlar,
sistemik kemoterapiden fayda sağlayabilirler (54).
Primeri bilinmeyen kanserlerin büyük çoğunluğunda gastrointestinal sistemde ya da
akciğerde primer tümör olabileceğini düĢündüren otopsi sonuçları baz alınarak, çalıĢmalar tek
ilaç
[(ör.
5-flourourasil(5-FU),
metotreksat,
doksorubisin,
mitomisin
C)]
ya
da
kombinasyonlar (5-FU, antrasiklin veya platin bazlı rejimler) ile ilk olarak bu malignitelerde
aktif ajanları test etmiĢtir (55). Genel olarak, bu rejimlerle, yalnızca çok az hasta 2 yıl ve
ötesinde sağ kalarak, yaklaĢık 6 aylık tüm sağkalım medyanı ile iliĢkili yaklaĢık %20‘lik bir
yanıt oranı vermiĢtir (54). Fakat, bu çalıĢmaların büyüklük olarak küçük, ve hasta seçiminde
heterojen oldukları dikkate alınmalıdır.
21
Son 15 yılda, geniĢ antitümör aktivite spektrumuna sahip yeni ilaçların tanıtılması,
yaygın PBK‘lere sahip hastaların sağkalım sonuçlarını geliĢtirmiĢtir. Bir çok çalıĢma, iki ya
da üçlü ilaç rejimlerini birinci basamak tedavisi olarak değerlendirmiĢtir. Ġlginç Ģekilde, eski
çalıĢmalara (2002‘den önce) katılan hastaların sağkalımları nadiren 2 yılı geçtiği halde (16),
yakın zamandaki beĢ çalıĢmaya katılan 396 hastanın uzun süreli takibinde 2 yıl, 5 yıl ve 10
yıllık sağkalım için sırasıyla %19, %11 ve %8 oranları bildirilmiĢtir (47,54). En iyi
sonuçların, Ģu anda en yaygın kullanılan ve tavsiye edilen rejim olan, %30 yanıt oranı ve
seçilen hastalarda 8-11 aylık medyan sağkalım sağlayan, platin ve taksan grubu ajanların
kombinasyonu ile alınması dikkate değerdir (54). Fakat, kombinasyon KT‘sinin tek ajan
platin tedavisine üstünlüğü hala kesin değildir (56).
Platinum bazlı olmayan kemoterapi ile ilgili bir baĢka konu, yakın zamanda Huebner
tarafından paklitaksel/karboplatin, gemsitabin/vinorelbin rejimi ile değerlendiren bir faz II
randomize çalıĢmada ele alınmıĢtır (48) (Tablo 10, 11). Bu çalıĢmanın sonuçları güçlü bir
Ģekilde PBK‘lerin birinci basamak tedavisinde platin ihmalini tartıĢmaktadır (medyan tüm
sağkalım 11‘e karĢı 7 ay) (57). Paklitaksel, karboplatin ve etoposid kombinasyonunu
gemsitabin ve irinotekan ile karĢılaĢtıran bir randomize faz III çalıĢmada, çeliĢkili sonuçlar
elde edilmiĢtir.
Tablo 10. Primeri bilinmeyen kanserle tedavisinde rastgele klinik çalıĢmalar (48)
Yazar/yıl
Faz
Dowell et al., 2001
II
Culine et al., 2003
II
Assersohn et al., 2003
II
Palmeri et al., 2006
II
Huebner et al., 2009)
II
Hainsworth et al., 2010
III
Kemoterapi
Rejimi
P-FU
Cb-E
Cp-G
Cp-Ir
PVI FU
PVI FU-Mit
Cp-G-Vi
Cp-G-P
P-Cb
Gem-Vi
P-Cb-E
Gem-Ir
Hst.Sayısı
34
80
88
66
92
198
CO
(%)
19
19
55
38
11.6
20
48.5
42.3
23.8
20
18
18
TS
(aylar)
8.4
6.5
8
6
6.6
4.7
9.6
13.6
11
7
7.4
8.5
P: Paklitaksel; FU: 5- Fluorourasil; Cb: Karboplatin; E: Etoposid; Cp: sisplatin; G: Gemsitabin; Ir: Ġrinotekan;
PVI FU: uzun süren venöz infüzyonu 5- fluorourasil; Mit: Mitomisin C, Vi: Vinorelbin; yok, bulunmuyor;
Hst.: hasta; YO: Yanıt oranı; TS: Tüm sağkalım.
22
Tablo 11. Primeri bilinmeyen kanserlerlerde platin ve nonplatinbazlı kemoterapi
rejimleri (48)
Yazar/yıl
Platin/taksan rejimleri
Briasoulis et al., 2000
Greco et al., 2000
Greco et al., 2000
Park et al., 2004
Berry et al., 2007
Pentheroudakis et al.,2008
Üçlü kemoterapi rejimleri
Greco et al., 2000
Greco et al., 2002
Greco et al., 2004
Schneider et al., 2007
Yeni sitotoksikler ile çiftler
Pouessel et al., 2004
Pittman et al., 2006
Briasoulis et al., 2008
Yonemori et al., 2009
Schuette et al., 2009
Moleküler-hedefli rejimler
Hainsworth et al., 2007
Hainsworth et al., 2009
Kemoterapi
Rejimi
Hst. Sayısı
YO
(%)
TS
(aylar)
2-yıl
sağkalım(%)
P-Cb
D-Cb
D-Cp
P-Cp
P-Cb (haftalık)
D-Cb
77
47
26
37
42
47
39
22
26
42
18
32
13
8
8
11
8.5
16.2
yok
yok
yok
11
17
yok
P-Cb-E
P-Cb-G
P-Cb-E
Cb-G-Cap
71
120
132
33
48
25
30
39.4
11
9
9.1
7.6
20
23
16
14.2
D-G
Cb-G
Ir-Ox
Cb-Ir
Cap-Ox
35
51
47
45
51
40
30.5
13
41.9
11.7
10
7.8
9.5
12.2
7.5
7
12
8
27
yok
Bev-Erl
P-Cb-Bev-Erl
51
60
10
53.3
7.4
12.6
yok
27
P: Paklitaksel; Cb: Karboplatin; D: Dosetaksel; Cp: sisplatin; E: Etoposid; G: Gemsitabin; Cap: Kapesitabin;
Ox: Oksaliplatin; Ir: Ġrinotekan; Bev: Bevacizumab; Erl: Erlotinib; yok, bulunmuyor; Hst.: hasta; YO: Yanıt
oranı; TS: Tüm sağkalım.
Progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım platin bazlı rejimle sırasyla 3.2 ve 5.3 ay,
platin içermeyen rejimle ise sırasıyla 7.4 ve 8.6 ay olarak saptanmıĢtır. Yanıt oranları ve 2 yıl
sağkalım oranları her iki grupta da benzerdi. Fakat, gemsitabin ve irinotekan kombinasyonu,
platinli rejime oranla düĢük oranda yüksek dereceli nötropeni, ateĢli nötropeni,
trombositopeni ve anemi ile daha az toksik olarak görülmüĢtür (58). Bu sonuçlar platin ve
platin olmayan bazlı KT‘nin karĢılaĢtırılabilir etkisi lehinde kanıt olabilirken, her iki rejimin
ılımlı etkisi daha yeni tedavi yaklaĢımlarına ihtiyaç olduğunun altını çizmektedir. Bu sonuç,
yakın zamanda sağkalım açısından birbirine belirgin bir fayda göstermeyen herhangi bir
tedavi grubu üzerinde 10 rastgele denemenin meta-analiz sonuçları ile de desteklenmiĢtir.
Dikkate alınabilir Ģekilde, yalnızca platin, taksanlar ya da her ikisinin birlikteliği sağkalımın
uzaması yönünde bazı trendler göstermiĢtir (59).
23
Moleküler Hedefli Terapiler
Yakın zamanda, standart kemoterapi ile moleküler hedefli ajanları birleĢtiren rejimler,
bir çok malignitenin tedavisinde denenmiĢtir ve bu PBK‘ler için tedaviyi optimize etme
konusunda büyük umutlar yaratmıĢtır. Bu yaklaĢım, bireysel tümör moleküler profilinde özel
terapilerin kullanımı için buluĢlardan birini temsil edebilir. PBK‘lerden çoğunun yüksek
seviyede EGFR1 ve VEGF açığa çıkardığı kanıtı baz alınarak, bu molekülleri hedefleyen
erlotinib ve bevacizumab gibi ilaçlar 1. ve 2. basamak tedavisi olarak değerlendirilmiĢtir
(60). Özellikle, yakın zamanda daha önceden tedavi edilmiĢ ya da edilmemiĢ hastalarda, bu
ajanların bir kombinasyonunu kullanan bir çalıĢma, hastaların %33 oranında 1 yıl sağ kalarak,
7.4 aylık bir ortanca genel sağkalım göstermiĢtir (61). Üstelik, 1. basamak tedavi olarak
bevacizumab ve erlotinib ile kombine halde kullanılan paklitaksel ve karboplatin ile hastaların
%27‘si 2 yıl sağ kalmıĢ ve 8 aylık progresyonsuz sağkalım ve 12.6 aylık bir ortanca sağkalım
vermiĢtir (62). Bu sonuçlar son derece umut verici olduğu halde, moleküler-hedefli ajanların
yalnız olarak ya da kemoterapi ile kombine halde verilmesinin ek muhtemel çalıĢmasının
gerekliliğini göstermektedirler.
Ġkinci Basamak Kemoterapi
Platin bazlı tedavide baĢarısız olan hastalarda, çeĢitli rejimlerle ikinci basamak KT‘nin
etkisiz olduğu rapor edilmiĢtir (62,63).
Hedefe yönelik tedavi (bevacizumab ve erlotinib) ile erken veriler önemli aktivite ve
kabul edilebilir tolerans göstermiĢtir (60).
TAKĠP
Hastalar olası primer tanısına ait genel takip prensiplerine göre izlenmelidir. Olası
primer öngörülemeyen grup için yetersiz veri nedeniyle takip standartları oluĢturulmamıĢtır.
Bu grupta, hastaya göre takip bireyselleĢtirilmelidir (5).
PROGNOZ
Primeri bilinmeyen kanserli hastalarda prognoz kötüdür. Medyan sağkalım 3-5 aydır.
Yüzde 25‘inden azı 1 yıl, %10‘dan azı 5 yıl yaĢama Ģansına kavuĢur. Ancak çok az sayıdaki
hasta grubunda kür elde edilebilir. PBK‘ler heterojen olduğundan, hastaların büyük
çoğunluğu tedavilere dirençlidir. Tedavilerle medyan sağkalım 5-8 aydır. Bu nedenle iyi
prognoz taĢıyan alt grupların belirlenebilmesi önem kazanır (5).
24
Hastanın performans durumunun iyi olması, kadın hasta olması, nöroendokrin tümör,
indiferansiye tümör, lenfadenomegali ile seyreden skuamöz hücreli baĢ-boyun tümörleri
(5 yıllık sağkalım %30-50), germ hücreli tümör, lenfoma histolojileri, daha az sayıda
metastatik organ tutulumu olması halinde prognoz daha iyidir (4). Kötü performans durumu,
erkek hasta, metastazlı organ sayısının ve metastatik lezyonların organın büyük bir kısmını
kapsaması, adenokarsinom histolojisi ve karaciğer tutulumu kötü prognoza iĢaret eder.
Adrenal bez tutulumunun da kötü prognostik değeri olduğu gösterilmiĢtir (47).
25
GEREÇ VE YÖNTEMLER
ÇalıĢmada, 1999-2010 yılları arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi (TÜTF)
Tibbî Onkoloji Kliniğine baĢvuran, 18 yaĢ ve üzeri yetiĢkin kanserli hastalar değerlendirildi.
TÜTF Tıbbî Onkoloji arĢiv kayıtları esas alındı. Herhangi bir kanser tanısıyla, 12 yılda
baĢvuran toplam 11742 hasta arasından 18 yaĢ üstü yetiĢkin 538 (%4.6) hastanın PBK olarak
kaydedildiği saptandı.
BaĢlangıçta PBK‘li olarak kaydedilen 538 hastanın dosyaları incelendiğinde çalıĢma
için 256 hasta seçildi. Ancak dosya içerikleri incelendiğinde bir kısmında primerin saptandığı
gözlendi. Primeri bilinmeyen hastaların bir kısmı da genel durum bozukluğu nedeniyle
sistemik tedaviye uygun bulunmadı. Toplamda 159 hasta dosya içeriğine göre çalıĢmadan
dıĢlandı.
Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tibbî Onkoloji Kliniğine ait protokol defterleri
taranarak yıllara göre PBK ön tanılı hastalar belirlendi. Bu hastalardan yapılan incelemeler
sonucu olası primerlerine göre sistemik tedavi baĢlanan hastalar dıĢında yer alanlar araĢtırma
kapsamı dıĢına çıkarıldı. ÇalıĢmamıza yalnız sistemik tedavi alan PBK‘li 97 (%0.8) hasta
alındı (Tablo 12).
ÇalıĢmanın örneklemi belirlendikten sonra
demografik değiĢkenler ve tümörün
karakteristiklerini belirleyen ölçütler belirlendi. Dosyalar bu çerçevede taranarak ham datalar
belirlendi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalına ait SPSS.19.010240642 lisans No‘lu veri analiz programına datalar yüklenerek değiĢkenler arası iliĢkiler
yorumlandı. UlaĢılan sonuçlar raporlanarak sunuldu.
26
Adı-soyadı, cinsiyet, yaĢ, sigara öyküsü (paket yılı), ilk semptom, performans
status[(PS (ECOG)], metastaz yeri, metastaz bölge sayısı, KC metastaz sayısı, histoloji, olası
primer, hemoglobin (Hb), lökosit sayısı, nötofil sayısı, trombosit sayısı, albümin, laktat
dehidrogenaz (LDH), alkali fosfataz (ALP), Karsinoembriyonic antijen (CEA), CA19.9,
CA15.3, CA125, CK7, CK20, Vimentin, Desmin, Laminin, uygulanan ampirik KT, KT en iyi
yanıt, progresyonsuz sağkalım (PSK), genel sağkalım (GSK), uygulanan ikinci KT, ikinci
PSK, ortaya çıktığı yer ve progresyon yerleri, hasta dosyalarındaki kayıtlardan belirlendi.
Tüm hasta grubunda, belirtilen prognostik faktörlerin dağılımları incelendi. ÇalıĢma,
Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak
planlandı. ÇalıĢma öncesinde, 08/06/2011 gün ve 12/6 karar sayılı Trakya Üniversitesi Tıp
Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1).
Tablo 12. 1999-2010 yıllarında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji
Kliniğine baĢvuran hastaların yıllara göre dağılımı
Sıra
Yıllar
Kanser tanılı
Primeri bilinmeyen
ÇalıĢmaya alınan primeri
hasta sayısı
kanserli hasta
bilinmeyen hasta *
1
1
1999
187
2
7
2
2000
404
23
2
3
2001
521
21
6
4
2002
519
20
5
5
2003
634
28
14
6
2004
734
41
15
7
2005
1087
58
8
8
2006
1250
66
14
9
2007
1369
78
12
10
2008
1577
67
9
11
2009
1672
84
4
12
2010
1789
50
97
TOPLAM
11742
538**
* 34Kadın ve 63 Erkek, **ÇalıĢmamızda kanserli hastalarda %4.8.
KANSER YANITININ DEĞERLENDĠRMESĠ VE TAKĠP
Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri
kullanıldı (64). En az 4 hafta süreyle tümörün tamamen kaybolması tam yanıt; ölçülebilir
lezyonların en büyük çaplarının toplamında %50'den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya
çıkmaması kısmi yanıt; ölçülebilir lezyonların çaplarında toplam %50'den az küçülme,
%25'den az büyüme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması stabil hastalık, lezyonun herhangi
27
bir çapında %25'den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak
değerlendirildi. Tam yanıt ve kısmi yanıtı her ikisi birden objektif yanıt olarak tanımlandı
(65).
ĠSTATĠSTĠKSEL YÖNTEMLER
Tümörün ilk patolojik tanısı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel GSK süresi
olarak hesaplandı. Tanı tarihinden tümörün progresyonuna kadar geçen süre veya yanıt
değerlendirilmesi yapılamadan hasta ölümüne kadar geçen süre progresyonsuz sağkalım
olarak değerlendirildi. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Histopatolojik,
klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. Cox-regresyon testi ile p değeri 0.15'in altında olan
faktörlerin bağımsız prognostik faktör olup olmadıkları belirlendi. P değeri 0.15'in altında
olan faktörlerin yineleme ile iliĢkili bağımsız değiĢken olup olmadığı çok değiĢkenli analizde
incelendi. Parametrik olmayan değiĢkenlerin birbiri ile iliĢkileri Ki-kare test ile araĢtırıldı.
Parametrik değiĢkenlerin gruplararası karĢılaĢtırılması student testi ile yapıldı. Ġstatistiksel
analizler SPSS.19.0-10240642 lisans No‘lu veri analiz programı kullanılarak yapıldı. p <0.05
değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
28
BULGULAR
DEMOGRAFĠK VERĠLER
ÇalıĢmaya alınan 97 hastanın 34‘ü kadın (%35.1), 63‘i erkek (%64.9) idi. ÇalıĢmaya
katılanların yaĢ ortalaması 56.6 ± 10 yıl, (22-80 yıl) idi ( ġekil 1).
ġekil 1. Cinsiyete göre hastaların dağılımı
Hastaları 50 yaĢa göre ikili grupladığımızda hastaların dağılımı, 50 yaĢ ve altı 28
(%28.9) hasta, 51 yaĢ ve üstü 69 (%71.1) hasta olarak saptandı (ġekil 2).
29
ġekil 2. Ġkili yaĢ gruplarına göre hastaların dağılımı
Hastaları 50 ve 60 yaĢa göre üçlü grupladığımızda, 50 yaĢ ve altı 28 (%28.9), 51-60
yaĢ aralığında 32 (%33), 61 yaĢ ve üzeri 37 (%38.1) olarak saptandı (ġekil 3).
ġekil 3. Üçlü yaĢ gruplarına göre hastaların dağılımı
Hastaların 40‘i (%41.2) hiç sigara kullanmamıĢtı. Geriye kalan 57 (%58.8) hastada
sigara kullanımı ortalama 21.7 ± 23.2 paket/yılı, (5-100 paket/yılı) idi (Tablo 13, ġekil 4).
Tablo 13. Sigara içme durumuna göre hastaların dağılımı
Sigara içme durumu
Sigara içen*
Sigara içmeyen
Sayı
57
40
%
58.8
41.2
*Ortalama 21.7 ± 23.2 paket/yılı, (5-100 paket/yılı).
30
ġekil 4. Sigara içme durumuna göre hastaların dağılımı
Hastaların en sık baĢvuru Ģikayeti karın ağrısı 24 (%24.7) idi. Diğer baĢvuru
Ģikayetleri sırasıyla kilo kaybı 17 (%17.5), bel ağrısı 16 (%16.5), halsizlik 16 (%16.5), karın
ĢiĢliği 14 (%14.4), nefes darlığı 9 (%9.3), ektremite ağrısı 7 (%7.2), iĢtahsızlık 6 (%6.2),
bulantı-kusma 6 (%6.2), baĢ ağrısı 5 (%5.2), nöbet 4 (%4.1), boyunda ĢiĢlik 4 (%4.1),
ekstremite güç kaybı 4 (%4.1), baĢ dönmesi 3 (%3.1), öksürük 3 (%3.1), gece terlemesi 2
(%2.1), ishal 2 (%2.1), yan ağrısı 2 (%2.1), bayılma 1 (%1), belde ĢiĢlik 1 (%1), çift görme 1
(%1), denge bozukluğu 1 (%1), ekstremitede ĢiĢlik 1 (%1), erken doyma 1 (%1), göğüs ağrısı
1 (%1), halüsinasyon 1 (%1), kanlı balgam 1 (%1), kanlı kusma 1 (%1), kasıkta kitle 1 (%1),
makroskopik hematüri 1 (%1), melanom 1 (%1), parotis ĢiĢliği 1 (%1), sırt ağrısı 1 (%1),
yutma güçlüğü 1 (%1) ve yüzde ĢiĢlik 1 (%1) olarak sıralanmıĢtır. ġekil 5‘te verilmiĢtir.
ġekil 5. Ġlk baĢvuru Ģikayetine göre hastaların dağılımı
31
En sık metastaz yeri KC 57 (%58.8) idi. Diğer metastaz yerleri sırasıyla, kemik 29
(%29.9), akciğer 24 (%24.7), lenf nodu 22 (%22.7), beyin 19 (%19.6), periton 19 (%19.6),
plevra 6
(%6.2), cilt 5 (%5.2), sürrenal 3 (%3.1), gastrointestinal 2 (%2.1), pankreas 2
(%2.1), böbrek 1 (%1), dalak 1 (%1), parotis 1 (%1) ve over 1 (%1) olarak saptandı. ġekil
6‘da verilmiĢtir.
ġekil 6. Metastaz yerlerine göre hastaların dağılımı
Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımı ortanca: 2 (1-5 metastaz bölgesi) idi.
En sık metastaz yeri kombinasyonu AC+KC 13 (%13.3) idi. Metastaz bölge sayısına göre, 36
(%37.1) hastada bir metastaz bölgesi, 40 (%41.2) hastada iki metastaz bölgesi, 15 (%15.5)
hastada üç metastaz bölgesi, 5 (%5.2) hastada dört metastaz bölgesi ve 1 (%1) hastada beĢ
metastaz bölgesi saptandı. ġekil 7‘de verilmiĢtir.
ġekil 7. Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımları
32
Karaciğere (KC) metastaz sayısı, ortanca 4 (1-6) idi; 20 (%20.6) hastada 1 KC
metastazı, 3 (%3.1) hastada 2 KC metastazı, 4 (%4.1) hastada 3 KC metastazı, 1 (% 1)
hastada 4 KC metastazı ve 28 (% 28.9) hastada > 5 KC metastazı saptandı. ġekil 8 ve Ģekil
9‘da verilmiĢtir.
KC : Karaciğer.
ġekil 8. Karaciğer metastaz sayısına göre hastaların dağılımları
KC : Karaciğer.
ġekil 9. Karaciğer metastazı olmayan hastalar dıĢlandığında karaciğer metastaz
sayısına göre hastaların dağılımları
Sadece 6 (%6.2) hastada histolojik tanı sağlanamadı. Bu hastaların radyolojik ve klinik
olarak malignite tanısı konarak tedavisi düzenlendi. Bu hastaların 4‘ü akciğer kanseri kabul
edilerek, diğer 2 hasta primer odak öngörüsü yapılmadan tedavi edildi. Kalan 91 hastanın
histolojik tanıları, adenokarsinom 61 (%62.9), sınıflandırılamayan malign epitelyal tümör 9
(%9.3), indiferansiye karsinom 6 (%6.2), yassı epitel hücreli karsinom 6 (%6.2), küçük
33
hücreli karsinom 4 (%4.1), nöroendokrin tümör (NET) 3 (%3.1), malign mezenkimal tümör 1
(%1) ve germ hücreli tümör 1 (%1) idi. ġekil 10‘da verilmiĢtir.
NET : Nöroendokrin tümör.
ġekil 10. Histolojik tanılarına göre hastaların dağılımı
Doksan yedi hastadan 24 (%24.7) hastada olası primer öngörülemedi. Otuz beĢ (%
36.1) hastada primer akciğer, 15 (%15.5) hastada primer pankreas, 6 (%6.2) hastada primer
hepatobiliyer, 5 (%5.2) hastada primer gastrointestinal, 5 (%5.2) hastada primer over, 3
(%3.1) hastada primer periton, 2 (%2.1) hastada primer baĢ boyun, 1 (%1) hastada primer
böbrek ve 1 (%1) hastada primer testis olarak öngörüldü. ġekil 11‘de verilmiĢtir.
ġekil 11. Olası primerlerine göre hastaların dağılımları
Hastaların, ortalama Hb:11.8 ± 2.3 g/dl, (3-18.4), lökosit sayısı: 9423 ± 3868 /mm3,
(2400-23800), nötrofil sayısı: 6846 ± 3362 /mm3, (600-17500), trombosit sayısı 296690 ±
34
138532 /mm3, (27200-710000) idi. Biyokimyasal değerleri ise, albümin 3.4 ± 0.7 g/dl (1.75.1), LDH: 414.4 ± 348.9, (113-2224), ALP: 205.9 ± 179.2, (41-939) idi (Tablo 14).
Tablo 14. Kan ve biyokimyasal değerlerin dağılımı*
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
Yapılan
inceleme
Hemoglobin
Lökosit
Nötrofil
Trombosit
Albümin
LDH
ALP
Ortanca
Ortalama
Aralık
12
9100
6500
283000
3,4
298
150
11.8 ± 2.3
9423 ± 3868
6846 ± 3362
296690 ± 138532
3.4 ± 0.7
414 ± 348.9
205.9 ± 179.2
3 - 18,4
2400 – 23800
600 – 17500
27200 – 710000
1.7 – 5.1
113 – 2224
41 – 939
LDH : Laktat dehidrogenaz, ALP : Alkali fosfataz.
*Hastaların tamamında bakılan değerler.
Alfa fetoprotein bakılan 72 (% 63.7) hastada, ortanca: 2.5, (ortalama 35.6 ± 142.3,
aralık 0.32-1000), CEA bakılan 80 (% 71.7) hastada, ortanca: 5.4 (ortalama 151.6 ± 352.5,
aralık 0.29-2068), CA125 bakılan 51 (% 46) hastada, ortanca: 11.7, (ortalama 380 ± 780,
aralık 1.56-4396), CA153 bakılan 53 (% 48.7) hastada, ortanca: 53.1 (ortalama 94.5 ± 96.9,
aralık 7.9-415.8), CA 199 bakılan 84 (% 75.2) hastada, ortanca: 37.4 (ortalama 267.3 ± 434.3,
aralık 0.60-1955), HCG bakılan 11 (% 9.7) hastada, ortanca:1, (ortalama 15.3 ± 2.5, aralık
0.1-63.5), FPSA bakılan 41 (% 36.3) hastada, ortanca: 0.2, (ortalama 0.3 ± 0.3, aralık 0.051.5), TPSA 46 bakılan (% 40.7) hastada, ortanca: 0.8 (ortalama 1.4 ± 1.8, aralık 0.1-9.4), idi
(Tablo 15).
Tablo 15. Tümör markerlerine göre hastaların dağılımı
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
Tümör marker
AFP
CEA
CA 125
CA 15.3
CA 19.9
HCG
FPSA
TPSA
Sayı
72
80
51
53
84
11
41
45
%
63.7
71.7
46
48.7
75.2
9.7
36.3
40.7
Ortanca
2.2
5.4
11.7
53.1
37.4
1
0.2
0.8
AFP : Alfa feto protein, CEA : Carsinoembriyonik antijen, CA125 : Cancer antijen 125, CA15.3 : Cancer
antijen 15.3, CA19.9 : Cancer antijen 19.9, HCG : Human Chorionic Gonadotropin, FPSA : Free prostat
spesific antijen, TPSA : Total prostat spesific antijen.
35
Ġmmunhistokimya (ĠHK) boya en sık CD3, 64 (%66) hastada bakılmıĢ, 29 pozitif, 35
(%36.1) negatif olarak değerlendirilmiĢti. Diğer ĠHK boyamalar sırasıyla; CK20 hastaların 33
(%34)‘ünde bakılmıĢtı, pozitif 10 (%10.3), negatif 23 (%23.7), CK7 hastaların 32 (%33)‘ünde
bakılmıĢtı, pozitif 26 (%26.8), negatif 6 (%6.2), KERATĠN hastaların 30 (%30.9)‘unda
bakılmıĢtı, pozitif 26 (%26.8), negatif 4 (%4.1), VĠMENTĠN hastaların 17 (%17.5)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 3 (%3.1), negatif 14 (%14.4), CEA hastaların 16 (%16.5)‘inde bakılmıĢtı,
pozitif 10 (%10.3), negatif 6 (%6.2), TTF1 hastaların 16 (%16.5)‘inda bakılmıĢtı, pozitif 3
(%3.1), negatif 13 (%13.4), LCA hastaların 15 (%15.5)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 4 (%4.1),
negatif 11 (%11.3), KROMOGRANĠN hastaların 12 (%12.4)‘ünde bakılmıĢtı, pozitif 6
(%6.2), negatif 6 (%6.2), SĠNAPTOFĠZĠN hastaların 11 (%11.3)‘ünde bakılmıĢtı, pozitif 8
(%8.2), negatif 3 (%3.1), S100 hastaların 10 (%10.3)‘ünde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif
9 (%9.3), HMB45 hastaların 9 (%9.3)‘ünde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 8 (%8.2), PAS
hastaların 8 (%8.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 5 (%5.2), negatif 3 (%3.1), PSA hastaların 6
(%6.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 6 (%6.2), AKTĠN hastaların 5 (%5.2)‘sinde
bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 5 (%5.2), CA19.9 hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı,
pozitif 3 (%3.1), negatif 2 (%2.1), DESMĠN hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 1
(%1), negatif 4 (%4.1), EMA hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 3 (%3.1), negatif 2
(%2.1), MÜSĠN hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 3 (%3.1), negatif 2 (%2.1),
PANKREATĠN hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 5 (%5.2), negatif 0 (%0), PLAP
hastaların 5 (%5.2)‘sinde bakılmıĢtı, pozitif 2 (%2.1), negatif 3 (%3.1), AFP hastaların 4
(%4.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 3 (%3.1), B72.3
hastaların 4 (%4.1)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 3 (%3.1), negatif 1 (%1), CD34 hastaların 4 (%4.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif
0 (%0), negatif 4 (%4.1), HEPPAR hastaların 4 (%4.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif
4 (%4.1), CA125 hastaların 3 (%3.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 3 (%3.1), CD117
hastaların 3 (%3.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 2 (%2.1), MELAN-A hastaların 3
(%3.1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 3 (%3.1), NSE hastaların 3 (%3.1)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 2 (%2.1), P63 hastaların 3 (%3.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 2
(%2.1), negatif 1 (%1), TĠROGLOBÜLĠN hastaların 3 (%3.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0),
negatif 3 (%3.1), CD5 hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1),
CD15 hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), CD20 hastaların 2
(%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), CD31 hastaların 2 (%2.1)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), CD138 hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı,
pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), CDX2 hastaların 2 (%2.1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0),
36
negatif 2 (%2.1), CK5 hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 1 (%1),
GFAB2 hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), HCGĠHK
hastaların 2 (%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2 (%2.1), KALRETĠN hastaların 2
(%2.1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 2
(%2.1), MEZOTELCELL hastaların 2
(%2.1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 1 (%1), BCL2 hastaların 1 (%1)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 0 (%0), CD10 hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0
(%0), negatif 1 (%1), CD21 hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1),
CD30 hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1), CD45 hastaların 1
(%1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1), CD68 hastaların 1 (%1)‘nde bakılmıĢtı,
pozitif 1 (%1), negatif 0 (%0), CD99 hastaların 1 (%1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif
1 (%1), CK19 hastaların 1 (%1)‘nde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1), ECADHERĠN
hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1), F8 hastaların 1 (%1)‘inde
bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1), ER hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0
(%0), negatif 1 (%1), KALCĠTONĠN hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0),
negatif 1 (%), KĠ67 hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 1 (%1), negatif 0 (%0),
RODAMĠN hastaların 1 (%1)‘inde bakılmıĢtı, pozitif 0 (%0), negatif 1 (%1) olarak dağılmıĢ
idi (Tablo 16). Ġmmünhistokimya boyamalar 11 hastada karĢılaĢtırılabilir sayılarda bakılmıĢ
idi. En sık bakılan ĠHK boyama CD3, 64 hastada (poz.:29,neg.:35) bakıldı. Diğer 10 ĠHK
boyama sırasıyla CK20 33 hastada (poz.:10,neg.:23), CK7 32 hastada (poz.:26,neg.:6),
KERATĠN 30 hastada (poz.:26,neg.:4), VĠMENTĠN 17 hastada (poz.:3,neg.:14), CEA
16hastada
(poz.:10,neg.:6),
TTF1
16
hastada
(poz.:3,neg.:13),
LCA
15
hastada
(poz.:4,neg.:11), KROMOGRANĠN 12 hastada (poz.:6,neg.:6), SĠNAPTOFĠZĠN 11 hastada
(poz.:8,neg.:3) ve PAS 8 hastada (poz.:5,neg.:3) bakılmıĢtı (ġekil 12).
CD3: Cluster diferention3, CK20: Cytokeratin20, CK7: Cytokeratin7, CEA: Carcinoebryonic antigen,
TTF1: Tiroid translater faktör1, LCA : Leucocyte common antigen, PAS: Periyodik asit schif.
ġekil 12. KarĢılaĢtırılabilir immünhistokimya durumuna göre hastaların dağılımı
37
Tablo 16. Ġmmünhistokimya sonuçlarına göre hastaların dağılımı
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
Ġmmünhistokimya Boyası
CD3
Sitokeratin20
Sitokeratin7
Keratin
Vimentin
Carsinoembriyonic antijen
Tiroid translater faktör1
Lökosit common antijen
Kromogranin
Sinaptofizin
S100
Humanmelanosit black45
Periyodik asit schif
Prostatspesifik antijen
Aktin
CA19.9
Desmin
EMA
Müsin
Pankreatin
PLAP
Alfa fetoprotein
B72.3
CD34
Heppar
CA125
CD117
Melan-A
Nöron spesifik enolaz
P63
Tiroglobülin
CD5
CD15
CD20
CD31
CD138
Sayı
64
33
32
30
17
16
16
15
12
11
10
9
8
6
5
5
5
5
5
5
5
4
4
4
4
3
3
3
3
3
3
2
2
2
2
2
%
66
34
33
30,9
17,5
16,5
16,5
15,5
12,4
11,3
10,3
9,3
8,2
6,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
5,2
4,1
4,1
4,1
4,1
3,1
3,1
3,1
3,1
3,1
3,1
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
Pozitif
29
10
26
26
3
10
3
4
6
8
1
1
5
0
0
3
1
3
3
5
2
1
3
0
0
0
1
0
1
2
0
0
0
0
0
0
%
29,9
10,3
26,8
26,8
3,1
10,3
3,1
4,1
6,2
8,2
1
1
5,2
0
0
3,1
1
3,1
3,1
5,2
2,1
1
3,1
0
0
0
1
0
1
2,1
0
0
0
0
0
0
Negatif
35
23
6
4
14
6
13
11
6
3
9
8
3
6
5
2
4
2
2
0
3
3
1
4
4
3
2
3
2
1
3
2
2
2
2
2
%
36,1
23,7
6,2
4,1
14,4
6,2
13,4
11,3
6,2
3,1
9,3
8,2
3,1
6,2
5,2
2,1
4,1
2,1
2,1
0
3,1
3,1
1
4,1
4,1
3,1
2,1
3,1
2,1
1
3,1
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
CD3 : Cluster of differentiation3, S-100 : Kalsiyum bağlayıcı protein, CA19.9 : Cancer antijen19.9, EMA :
Epithelial membran antijen, PLAP : Placental alkaline phosphatase, B72.3 : Behavior of tumor associated
glycoprotein (TAG 72), CD34 : Cluster of differentiation34, CA125 : Cancer antijen125, CD117 : Cluster of
differentiation117, P63 : CD5 : Cluster of differentiation5, CD15 : Cluster of differentiation15, CD20 : Cluster
of differentiation20, CD31 : Cluster of differentiation31, CD138 : Cluster of differentiation138, CDX2 : Caudal
type homebox2, GFAB : Glial fibriler asidik protein, BCL-2 : B-cell lymphoma-2, CD10 : Cluster of
differentiation10(common ALL antijen), CD21: Cluster of differentiation21, CD30 : Cluster of
differentiation30, CD45 : Cluster of differentiation45, CD68 : Cluster of differentiation68, CD99 : Cluster of
differentiation99, Ki67 (MIB-1): Mindbomb homolog-1.
38
Tablo 16 (devam). Ġmmünhistok imya sonuçlarına göre hastaların dağılımı
Sıra
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
ĠHK BOYASI
CDX2
Sitokeratin5
GFAB
Human chorionic gonadotropin
Kalretin
Mezotel cell
BCL-2
CD10
CD21
CD30
CD45
CD68
CD99
Sitokeratin19
Ecadherin
Faktör 8
Estrogen reseptörü
Kalsitonin
Ki67
Rodamin
Sayı
2
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
%
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
2,1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Pozitif
0
1
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
%
0
1
0
0
0
1
1
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
0
1
0
Negatif
2
1
2
2
2
1
0
1
1
1
1
0
1
1
1
1
1
1
0
1
%
2,1
1
2,1
2,1
2,1
1
0
1
1
1
1
0
1
1
1
1
1
1
0
1
CD3 : Cluster of differentiation3, S-100 : Kalsiyum bağlayıcı protein, CA19.9 : Cancer antijen19.9, EMA :
Epithelial membran antijen, PLAP : Placental alkaline phosphatase, B72.3 : Behavior of tumor associated
glycoprotein (TAG 72), CD34 : Cluster of differentiation34, CA125 : Cancer antijen125, CD117 : Cluster of
differentiation117, P63 : CD5 : Cluster of differentiation5, CD15 : Cluster of differentiation15, CD20 : Cluster
of differentiation20, CD31 : Cluster of differentiation31, CD138 : Cluster of differentiation138, CDX2 : Caudal
type homebox2, GFAB : Glial fibriler asidik protein, BCL-2 : B-cell lymphoma-2, CD10 : Cluster of
differentiation10(common ALL antijen), CD21: Cluster of differentiation21, CD30 : Cluster of
differentiation30, CD45 : Cluster of differentiation45, CD68 : Cluster of differentiation68, CD99 : Cluster of
differentiation99, Ki67 (MIB-1): Mindbomb homolog-1.
En sık birinci basamak kemoterapi (KT) Platin(P)/5-Flourourasil(5-FU) 19 (%19.6)
idi. Geriye kalan 78 (%80.4) hastanın KT dağılımı, P/Etoposide (E) 16 (%16.5),
P/Paklitaksel(Pk) 13 (%13.4), 5-Flourourasil 9 (%9.3), Gemsitabine (G) 9 (% 9.3),
P/Dosetaksel (D) 8 (% 8.2), P/G 8 (%8.2), P 5 (%5.2), Karboplatin/Epirubisin/5Florourasil 2
(%2.1), P/Vn 2 (%2.1), Bleomisin/Etoposid/Platin 1 (%1), E 1 (%1), FOLFĠRĠ-B 1 (%1),
P/Siklofosfamid 1 (%1), Kapesitabine(Kb) 1 (%1), P/Epirubisin 1 (%1) idi (Tablo 17).
39
Tablo 17. Birinci basamak kemoterapilerine göre hastaların dağılımları
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Birinci basamak kemoterapi
Platin/5-Flourourasil*
Platin/Etoposid
Platin/Paklitaksel**
5-Florourasil***
Gemsitabin
Platin/Dosetaksel+
Platin/Gemsitabin++
Platin
Karboplatin/Epirubisin/5-Flourourasil
Platin/Vinorelbin
Bleomisin/Etoposid/Platin
Etoposid
FOLFĠRĠ-B
Platin/Siklofosfamid
Kapesitabine
Platine/Epirubisin
Sayı
19
16
13
9
9
8
8
5
2
2
1
1
1
1
1
1
%
19.6
16.5
13.4
9.3
9.3
8.2
7.2
5.2
2.1
2.1
1
1
1
1
1
1
*Onaltı hastada sisplatin/5-FU, 3 hastada Kp/5-FU tedavisi uygulandı, **Sekiz hastada Kp/Pk, 3 hastada
sisplatin/Pk tedavisi uygulandı, ***Dört hastada 5-Flourourasilin oral formu olan Tegafur urasil kullanıldı,
+Dört hastada sisplatin/D, 4 hastada Kp/D teavisi uygulandı, ++Yedi hastada sisplatin/G, 1 hastada Kp/G
tedavisi uygulandı.
Hastaların 1. Seçim KT ortanca kür sayısı: 3, (1-27) idi.
Birinci basamak KT‘ye yanıtların dağılımı; tam yanıt 3 (%3.1), parsiyel yanıt 8 (%
8.2), stabil hastalık 33 (% 34) progresyon 53 (%54.7) idi (ġekil 13).
ġekil 13. Birinci seçim kemoterapi yanıtlarına göre hastaların dağılımı
40
Ġkinci basamak KT verilemeyen hasta sayısı 76 (%78.4) idi. Yirmibir (%21.6) hastaya
ikinci seçim KT verildi. En sık ikinci seçim KT tipi G 4 (%4.1) idi. Geriye kalan 17 (%17.5)
hastanın KT dağılımı; Tegafururasil 3 (%3.1), D 2 (%2.1), Kp/Pk 2 (%2.1), CHOP 1(%1),
Dosetaksel/Lipozomal Doksorubicin/Ġfosfamid/Kp 1 (%1), Doksorubisin/E 1 (%1), Kp 1
(%1), Kp/5-FU 1 (%1), Kp/E 1 (%1), Kp/G 1 (%1), Kp/Vn 1(%1), P/D 1 (%1) idi. Yalnız bir
hasta 4 basamak KT aldı (Tablo 18).
Tablo 18. Ġkinci seçim kemoterapilerine göre hastaların dağılımları
Sıra
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Ġkinci seçim kemoterapi
Gemsitabine
Tegafururasil
Docetaksel
Platin/Paklitaksel
CHOP*
Dosetaksel/Lipozomal Doksorubicin/Ġfosfamid/Karboplatin
Doksorubisin/Etoposid
Platin
Platin/5Florourasil
Platin/Etoposid
Platin/Gemsitabin
Platin/Vinorelbin
Platin/Docetaksel
Sayı
4
3
2
3
1
1
1
1
1
1
1
1
1
%
4.1
3.1
2.1
3.1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
*CHOP: Siklofosfamid+Doksorubisin+Vincristin+Prednizolon.
Son takipleri itibarıyla 97 hastadan 4‘ü (%4.1) hastalıklı sağ idi, 93 (%95.9) hasta
eksitus olmuĢ idi (Tablo 19).
Tablo 19. Son takiplerine göre genel sağkalım durumu
Hastanın durumu
Hastanın yaĢam süresi
Sayı
%
YaĢıyor
4
4.1
Eksitus
93
95.9
En düĢük
En yüksek
Ortalama
Standart sapma
1
140
12.4
±18.1
Tam yanıtlı 3 hastanın tanıları adenokarsinom (periton, Kp/Pk), yassı epitel hücreli
karsinom (baĢ boyun, P), ve germhücreli tümör (testis, BEP) idi. Metastaz bölge sayısı
41
sırasıyla (3-1-1) idi. Hastaların üçünde de KC metastazı yoktu. Son takiplerinde sırasıyla;
adenokarsinom tanılı hasta 14 ayda progresyon göstermiĢ ve 27. ayda eksitus olmuĢtur, germ
hücreli tümör tanılı hasta 58 ay progresyonsuz sağ ve en uzun yaĢayan yassı epitel hücre tanılı
hasta 68 aydır progresyonsuz sağ idi. Sağ kalan 3. hasta adenokarsinom (periton, Kp/Pk),
metastaz yeri AC, KT ilk yanıtı stabil ve progresyonsuz sağkalımı 21 ay idi. Sağ kalan
dördüncü hasta olası primer atanamayan, küçük hücreli karsinom (P/E) tanılı hastanın ilk KT
yanıtı stabil olarak saptandı ve progresyonsuz sağkalımı 140 ay idi.
Kemoterapiye
yanıt açısından, olası primer
öngörülenler ile olası primer
öngörülemeyenler istatistiksel anlamlı fark saptanmadı (p:0.08). Primer öngörülenlerle
öngörülemeyenler karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 6 aya karĢı 4 ay bulundu (p:0.08).
Olası over, testis ve primer periton tümörleri diğer tümörlerle karĢılaĢtırıldığında ortanca
sağkalım 11 aya karĢı 6 ay bulundu (p:0.036).
Bu kemosensitif tümörler olası primer öngörülen tümörlerden çıkarıldığında ortanca
sağkalım olası primer öngörülenlerde 6 ay, olası primer öngörülmeyenlerde 4 ay bulundu
(p:0.12).
SĠTOKERATĠN7/SĠTOKERATĠN20
ĠMMUNHĠSTOKĠMYA
POZĠTĠFLĠĞĠ
ĠLE OLASI PRĠMER ĠLĠġKĠSĠ
Sitokeratin7 ve SK20 bakılan 34 hasta, hastalar SK7 ve SK20 durumuna göre Tablo
21‘deki gibi gruplandırıldığında, SK7(+)‘liği ile olası primeri AC olarak öngörülen hastaların
iliĢkisi değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulundu (p:0.017) (Tablo 20).
Tablo 20. Sitokeratin7/sitokeratin20 pozitifliği ile olası primer akciğer olarak
öngörülenlerin iliĢkisi*
SK7/SK20 değeri
AC ile diğerleri
p değeri
Toplam
Diğerleri
AC
SK7
Pozitif
11
7
18
SK7
Negatif
0
2
2
SK20
Pozitif
0
8
7
SK20
Negatif
2
4
6
13
21
34
Toplam
SK7 : Sitokeratin7, SK20 : Sitokeratin20, AC : Akciğer.
*Ki kare.
42
0.017
Sitokeratin7 ve SK20 bakılan 34 hasta, hastalar SK7 ve SK20 durumuna göre Tablo
21‘deki gibi gruplandırıldığında, SK7 pozitiflliği ile olası primeri GĠS olarak öngörülen
hastaların iliĢkisi değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulunmadı (p:0.764)
(Tablo 21).
Tablo 21. Sitokeratin7/sitokeratin20 pozitifliği ile olası primer gastrointestinal sistem
olarak öngörülenlerin iliĢkisi*
SK7/CK20 değeri
GĠS ile diğerleri
GĠS
p değeri
Toplam
Diğerleri
SK7
Pozitif
5
13
18
SK7
Negatif
1
1
2
SK20
Pozitif
3
5
8
SK20
Negatif
1
5
6
10
24
34
Toplam
0.764
SK7 : Sitokeratin7, SK20 : Sitokeratin20, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare.
Sitokeratin7 ve SK20 bakılan 34 hasta, hastalar SK7 ve SK20 durumuna göre Tablo
22‘deki gibi gruplandırıldığında, SK7 pozitifliği olası primer akciğer ile SK7(+)/SK20(+)‘liği
primeri öngörülemeyen gruplarda daha sıktı. Bu sıklık istatistiksel olarak anlamlı olma
eğiliminde idi (p:0.083) (Tablo 22).
Tablo 22. Sitokeratin7/sitokeratin20 pozitifliği ile sınıflandırılmıĢ olası primer
öngörülenlerin ĠliĢkisi*
SK7 değeri
Diğer olası primer sınıflama
Atanamadı AC
GĠS**
Diğer***
Toplam
SK7+
2
11
0
5
18
SK20+
1
0
0
1
2
SK7+/SK20+
5
0
1
2
8
SK7-/SK20-
2
2
1
1
6
10
13
2
9
34
Toplam
p
değeri
0.083
SK7 : Sitokeratin7, SK20 : Sitokeratin20, AC: Akciğer, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare, **Gastrointestinal sistem+hepatobiliyer+pankreas, ***BaĢboyun+böbrek+over+periton+testis.
43
Sitokeratin7 bakılan 32 hastanın 26‘sının sonucu SK7 (+) idi. Sitokeratin7 (+)
hastaların 11‘i AC Ca tanılı idi. Sitokeratin (+) olan hastalar diğerleriyle karĢılaĢtırıldığında,
sadece SK7 (+) olan hastaların AC Ca‘li hastalar ve tüm diğer hastaların iliĢkisi
değerlendirildiğinde, AC Ca öngörüsünde bulunulan hastalarda SK7 (+)‘liği istatistiksel
olarak anlamlı bulunmadı (p:0.242) (Tablo 23).
Tablo 23. Sitokeratin7 pozitifliği ile olası primer akciğer öngörülenlerin iliĢkisi*
SK7 değeri
AC ile diğerleri
p değeri
Toplam
Diğerleri
AC
SK7 Pozitif
11
15
26
SK7 Negatif
1
5
6
12
20
32
Toplam
0.242
SK7 : Sitokeratin7, AC : Akciğer.
*Ki kare.
Sitokeratin7 bakılan 32 hastanın 26‘sının sonucu SK7 (+) idi. Sitokeratin7 (+)
hastaların 8‘i olası primeri GĠS tanılı idi. Sitokeratin7 (+)‘liği ile olası primer GĠS olarak
öngörülenlerin iliĢkisi değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p:0.9)
(Tablo 24).
Tablo 24. Sitokeratin7 pozitifliği ile olası primer gastrointestinal sistem öngörülenlerin
ĠliĢkisi*
GĠS ile diğerleri
SK7 değeri
GĠS
p değeri
Toplam
Diğerleri
SK7 Pozitif
8
18
26
SK7 Negatif
2
4
6
10
22
32
Toplam
0.9
SK7 : Sitokeratin7, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare.
Sitokeratin7 bakılan 32 hastanın 26‘sının sonucu SK7 (+) idi. Sitokeratin7 (+)
hastaların 9‘unda olası primer öngörülemedi, 11‘nin olası primeri AC, 7‘sinin olası primeri
GĠS olarak öngörülmüĢ idi. Sitokeratin (+)‘liği, sınıflandırılmıĢ olası primerlerin iliĢkisi
44
değerlendirildiğinde, SK7 (+)‘liği ile istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulunamadı (p:0.517)
(Tablo 25).
Tablo 25. Sitokeratin7 pozitifliği ile sınıflandırılmıĢ olası primer öngörülenlerin iliĢkisi*
Diğer olası primer sınıflama
SK7 değeri
Primer
Diğer*** Toplam
GĠS**
AC
p
değeri
Öngörülemeyen
SK7+
7
11
7
1
26
Diğer
2
1
2
1
6
Toplam
9
12
9
2
32
0.517
SK7 : Sitokeratin7, AC : Akciğer, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare, **Gastrointestinal sistem+Hepatobiliyer sistem+pankreas, ***BaĢboyun+böbrek+over+periton+testis.
Sitokeratin20 bakılan 33 hastanın 10‘unun sonucu SK20 (+) idi. Sitokeratin20 (+)
hastaların hiçbiri olası primeri AC olan grupta değil idi. Sitokeratin20 (+)‘liği ile olası primer
AC olarak atananların iliĢkisi değerlendirildiğinde, AC Ca öngörüsünde bulunulan hastalarda
SK20 (+)‘liği istatistiksel olarak anlamlı düĢük bulundu (p:0.002) (Tablo 26).
Tablo 26. Sitokeratin20 pozitifliği ile olası primer akciğer öngörülenlerin iliĢkisi*
AC ile diğerleri
SK20 değeri
p değeri
Toplam
Diğerleri
AC
SK20 Pozitif
0
10
10
Diğer
13
10
23
Toplam
13
20
33
0.002
SK20 : Sitokeratin20, AC : Akciğer.
*Ki kare.
Sitokeratin20 bakılan 33 hastanın 10‘unun sonucu SK20 (+) idi. Sitokeratin20 (+)
hastaların 4‘ü olası primeri GĠS olan grupta idi. Sitokeratin20 (+)‘liği ile olası primer GĠS
olarak öngörülenlerin iliĢkisi değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulunmadı
(p:0.424) (Tablo 27).
45
Tablo 27. Sitokeratin20 pozitifliği ile olası primer gastrointestinal sistem öngörülenlerin
iliĢkisi*
SK20 değeri
GĠS ile diğerleri
GĠS
p değeri
Toplam
Diğerleri
SK20 Pozitif
4
6
10
Diğer
6
17
23
10
23
33
Toplam
0.424
SK20 : Sitokeratin20, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare.
Sitokeratin20 bakılan 33 hastanın 10‘u SK20 (+) idi. Sitokeratin20 (+) hastaların 6‘sı
olası primer öngörülemeyen kümede yer aldı. Olası primer AC olarak öngörülen hasta grubu
0 idi. 1‘inin olası primeri GĠS, 3‘ünün olası primeri diğer olarak öngörülmüĢ idi.
Sitokeratin20 (+)‘liği, kümelendirilmiĢ olası primerlerin iliĢkisi değerlendirildiğinde, SK20
(+)‘liği ile istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulundu (p:0.009) (Tablo 28).
Tablo 28. Sitokeratin20 pozitifliği ile sınıflandırılmıĢ olası primer öngörülenlerin
ĠliĢkisi*
SK20 değeri
Diğer olası primer sınıflama
Atanamadı
GĠS**
AC
Diğer***
Toplam
SK20+
6
0
1
3
10
Diğer
3
13
1
6
23
Toplam
9
13
2
9
33
p
değeri
0.009
SK20 : Sitokeratin20, AC: Akciğer, GĠS : Gastrointestinal sistem.
*Ki kare, **Gastrointestinal sistem+Hepatobiliyer sistem+pankreas, ***BaĢboyun+böbrek+over+periton+testis.
Kliniğimizde PBK hastaları SK7 (+)‘liğine dikkat ederek tedavi etmiĢiz.
HĠSTOLOJĠK TANI ĠLE KEMOTERAPĠYE YANIT ĠLĠġKĠSĠ
Histolojisi bilinmeyen 6 hastanın KT‘ye yanıtı; 3‘ünün progresyon, 2‘sinin stabil ve
1‘inin parsiyel yanıt olarak gözlendi. Histolojik tanı tablodaki gibi sınıflandırıldığında,
histoloji ile KT‘ye yanıt arasında istatistiksel olarak anlamlı iliĢki bulunmadı (p:0.292) (Tablo
29 ).
46
Tablo 29. Histolojik tanı ile kemoterapi yanıtları arasındaki iliĢkisi*
KT yanıt durumu
Histoloji
Histoloji bilinmiyor
Adenokarsinom
Küçük hücreli
Malign epitelyal tümör
Yassı epitel hücreli kar.
Ġndiferansiye karsinm
Diğer**
Toplam
tam
yanıt
parsiyel
yanıt
stabil
hastalık
progres
yon
Toplam
p
değeri
0
1
0
0
1
0
1
3
1
4
0
2
0
0
1
8
2
22
3
1
1
2
2
33
3
34
1
6
4
4
1
53
6
61
4
9
6
6
5
97
0.292
KT : Kemoterapi,.
*Ki-kare, **Germhücreli+NET (Nöröendokrin tümör)+Mezenkimal.
HĠSTOLOJĠK TANI ĠLE SAĞKALIM ĠLĠġKĠSĠ
Histolojik tanısı adenokarsinom olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 7 ay
(4.4-9.5, SH:1.3), küçük hücreli karsinom olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 3 ay
(0.0-17.7, SH:7.5), malign epitelyal tümör olan hastaların genel sağkalım süre ortancası 3 ay
(1.5-4.4, SH: 0.7), yassı epitel hücreli karsinom olan hastaların genel sağkalım süre ortancası
3 ay (1.4-4.6, SH:0.8), indiferansiye karsinom olan hastaların genel sağkalım süre ortancası 3
ay (0.6-5.4, SH:1.2) ve diğer olarak belirlenen (bilinmiyor+germhücreli+NET+mezenkimal)
hastaların genel sağkalım süre ortancası 6 ay (1.6-10.3, SH:2.2) idi. Histolojik tanı ile ortanca
genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.206) (Tablo
30).
Tablo 30. Histolojik tanıya göre genel sağkalım analizi*
Ortanca Genel Sağkalım Süresi
Histoloji
% 95 Güven Aralığı
Standart
Hata
Tahmin
En DüĢük
P değeri
En Yüksek
Bilinmiyor
Adenokarsinom
4,0
3,0
0,0
10.0
7,0
1,3
4,4
9,5
Küçükhücreli karsinom
3,0
7,5
0,0
17,7
Malign epitelyal tumor
3,0
0,7
1,5
4,4
Yassı epitel hücreli karsinom
3,0
0,8
1,4
4,6
Ġndiferansiye karsinom
3,0
1,2
0,6
5,4
Diğer**
8,0
2,1
3,7
12,3
* Kaplan- Meier/Log Rank (Mantel Cox),** Germhücreli+NET (Nöröendokrin tümör)+Mezenkimal.
47
0.206
Histolojisi bilinmeyen hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım süresi 4 ay (0.010.0, SH: 3.0) idi. Histolojik tanısı adenokarsinom olan hastaların ortanca progresyonsuz
sağkalım süresi 5 ay (3.3-6.7, SH:0.8), küçük hücreli karsinom olan hastaların ortanca
progresyonsuz sağkalım süresi 2 ay (0.0-16.7, SH:7.5), malign epitelyal tümör olan hastaların
progresyonsuz sağkalım süre ortancası 1 ay (0.3-1.7, SH: 0.4), yassı epitel hücreli karsinom
olan hastaların progresyonsuz sağkalım süre ortancası 3 ay (1.8-4.2, SH:0.6), indiferansiye
karsinom olan hastaların progresyonsuz sağkalım süre ortancası 3 ay (1.8-4.1, SH:0.5) ve
diğer olarak belirlenen (germhücreli+NET+mezenkimal) hastaların progresyonsuz sağkalım
süre ortancası 7 ay (0.5-13.4, SH:3.3) idi. Histolojik tanı ile hastaların ortanca progresyonsuz
sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0.131) (Tablo 31).
Tablo 31. Histolojik tanıya göre progresyonsuz sağkalım analizi*
Ortanca Progresyonsuz Sağkalım Süresi
Histoloji
Standart % 95 Güven Aralığı
P
Hata
değeri
En DüĢük En Yüksek
Tahmin
Histoloji bilinmiyor
4.0
3.0
0.0
10.0
Adenokarsinom
5.0
0.8
3.3
6.7
Küçük hücreli karsinom
2.0
7.5
0.0
16.7
Malign epitelyal tumor
Yassı epitel hücreli karsinom
Ġndiferansiye tümör
Diğer**
1.0
0.4
0.3
1.7
3.0
0.6
1.8
4.2
3.0
0.5
1.8
4.1
7.0
3.3
0.5
13.4
0.131
*Kaplan- Meier/Log Rank (Mantel Cox), ** Germhücreli+NET (Nöröendokrin tümör)+Mezenkimal.
SAĞKALIM ANALĠZLERĠ
Kadınların genel sağkalım ortanca süresi
5 ay (2.9-7.1, Standart Hata(SH):1.1),
erkeklerin genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (4.3-7.7, SH:0.9) idi. Erkek ve kadınların genel
sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.999) (ġekil 14).
48
ġekil 14. Cinsiyete göre genel sağkalım analizi
Kadınların progresyonsuz sağkalım ortanca süresi 4 ay (2.1-5.9, SH:1.0) erkeklerin
proresyonsuz geçen ortanca süresi 5
ay (2.8-7.2, SH:1.1) idi. Erkek ve kadınların
proresyonsuz geçen süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.894).
50 yaĢ altı hastaların genel sağkalım ortanca süresi 7 ay (3.3-10.7, SH:1.9), 50 yaĢ üstü
hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (4.1-7.9, SH:1.0) idi. 50 yaĢ altı ve üstü
hastaların
genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu
(p=0.142) (ġekil 15).
49
ġekil 15. Elli yaĢa göre genel sağkalım analizi
Elli yaĢ altı hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım (PSK) süresi 5 ay (2.4-7.6, SH:
1.3), 50 yaĢ üstü hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 3 ay (1.4-4.6, SH:0.8) idi. 50
yaĢ altı ve üstü hastaların progresyonsuz geçen süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık yoktu (p=0.178).
Sigara içen hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (1.4-10.6, SH:2.4), sigara
içmeyen hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (4.2-7.8, SH:0.9) idi. Sigara içen ve
içmeyen hastaların genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu
(p=0.426) (ġekil 16).
50
ġekil 16. Sigara içme durumuna göre genel sağkalım analizi
Sigara içen hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 5 ay (2.5-7.5, SH:1.3) ,
sigara içmeyen hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 4 ay (2.3-5.7, SH:0.9) idi.
Sigara içen ve içmeyen hastaların progresyonsuz geçen süreleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık yoktu (p=0.518).
Akciğer metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay(4.4-7.6, SH:0.8),
akciğer metastazı olmayan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (0.0-15.6, SH:) idi.
Akciğer metastazı olan ve olmayan hastaların genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.492) (ġekil 17).
51
ġekil 17. Akciğer metastazına göre genel sağkalım analizi
Akciğer metastazı olan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 5 ay (0.2-9.8,
SH:2.4), akciğer metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 4 ay (2.65.4, SH:0.7) idi. Akciğer metastazı olan ve olmayan hastaların progresyonsuz geçen süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.340).
Beyin metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 15 ay (0.0-32.1, SH:8.7),
beyin metastazı olmayan hastaların hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (4.2-7.8,
SH:0.9) idi. Beyin metastazı olan ve olmayan hastaların genel sağkalım süreleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.138) (ġekil 18).
52
ġekil 18. Beyin metastazına göre genel sağkalım analizi
Beyin metastazı olan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 7 ay (1.3-12.7,
SH:2.9), beyin metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 4 ay (3.0-5.0,
SH:0.5) idi. Beyin metastazı olan ve olmayan hastaların progresyonsuz geçen süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı (p=0.362) farklılık yoktu (ġekil 19).
53
ġekil 19. Beyin metastazına göre progresyonsuz sağkalım analizi
Karaciğer metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 4 ay (2.4-5.6,
SH:0.8), KC metastazı olmayan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 10 ay (2.3-17.7,
SH:4.0) idi. Karaciğer metastazı olan grubun sağkalım süresi
KC metastazı olmayan
hastalardan istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.001) (ġekil 20).
54
ġekil 20. Karaciğer metastazı varlığına göre genel sağkalım analizi
Karaciğer metastazı olan hastaların proresygonsuz geçen ortanca süresi 3 ay (1.9-4.1,
SH:0.6), KC metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 7 ay (5.2-8.8,
SH:0.9) idi. Karaciğer metastazı olan grubun progresyonsuz geçen süresi diğer hastalardan
istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.002) (ġekil 21).
55
ġekil 21. Karaciğer metastazı varlığına göre progresyonsuz sağkalım analizi
Karaciğer metastazı olmayan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 10.0 ay (4.717.3, SH:3.2), KC metastaz sayısı(MS) 1 olan hastaların 5.0 ay (3.2-6.8, SH:), KC de MS 2 ve
üstü olanların 4.0 ay (2.6-5.4, SH:0.7) idi. Karaciğer metastaz sayısına göre hastaların genel
sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.337). Karaciğerde 1
metastaz, 2 ve üstü metastaz olanların karaciğerde hiç metastaz olmayanlara göre sağkalım
süreleri istatistiksel anlamlı olarak daha düĢüktü (p= 0.002) (ġekil 22).
56
ġekil 22. Karaciğer metastaz sayısına göre genel sağkalım analizi 1
Karaciğer metastazı olmayan hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım (PSK) süresi
7.0 ay (5.2-8.8, SH:0.9), KC MS 1 olan hastaların 3.0 ay (1.2-4.8, SH:0.9), KC MS 2 ve üstü
olanların 3.0 ay (2.0-4.0, SH:0.5) idi. Karaciğerde metastaz sayısına göre hastaların
proresyonsuz geçen süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.337).
Karaciğerde 1 metastaz, 2 ve üstü metastaz olanların karaciğerde hiç metastaz olmayanlara
göre proresyonsuz geçen süreleri istatistiksel anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.007) (ġekil
23).
57
ġekil 23. Karaciğer metastaz sayısına göre progresyonsuz sağkalım analizi 1
Karaciğer MS 1 olan hastaların ortanca genel
sağkalım süresi
5.0 ay (3.2-6.8,
SH:0.9), KC MS 2-3-4 olanların 5.0 ay (0.8-9.2, SH:2.1), KC MS 5 ve üstü olanların 3.0 ay
(1.5-4.5, SH:0.8) idi. Karaciğer metastaz sayısına göre hastaların genel sağkalım süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.337) (ġekil 24).
58
ġekil 24. Karaciğer metastaz sayısına göre genel sağkalım analizi 2
Karaciğer MS 1 olan hastaların ortanca progresyonsuz geçen süresi 3.0 ay (1.2-4.8,
SH:0.9), KC MS 2-3-4 olanların 3.0 ay (1.2-4.8, SH:0.9), KC MS 5 ve üstü olanların 3.0 ay
(1.6-4.4, SH:0.7) idi. Karaciğerde metastaz sayısına göre hastaların progresyonsuz geçen
süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.373).
Kemik metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (3.9-8.1, SH:1.1),
kemik metastazı olmayan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (3.7-8.3, SH:1.2) idi.
Kemik metastazı olan ve olmayan hastaların sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık yoktu (p=0.522) (ġekil 25).
59
ġekil 25. Kemik metastazına göre genel sağkalım analizi
Kemik metastazı olan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 4 ay (1.9-6.1,
SH:1.1), kemik metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 4 ay (2.55.5, SH:0.8) idi. Kemik metastazı olan ve olmayan hastaların progresyonsuz geçen süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.522).
Lenf nodu metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 5 ay (1.2-8.8,
SH:2.0), lenf nodu metastazı olmayan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay (3.7-8.3,
SH:1.2) idi. Lenf nodu metastazı olan ve olmayan hastaların genel sağkalım süreleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.598) (ġekil 26).
60
ġekil 26. Lenf nodu metastazına göre genel sağkalım analizi
Lenf nodu metastazı olan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 3 ay (0.3-5.7,
SH:1.4), lenf nodu metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen süre ortancası 5 ay
(3.4-6.6, SH:0.8) idi. Lenf nodu metastazı olan ve olmayan hastaların progresyonsuz geçen
süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.630).
Periton metastazı olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 4 ay (2.6-5.4, SH:0.7),
periton metastazı olmayan hastaların genel sağkalım süre ortancası 6 ay (4.4-7.6, SH:0.8) idi.
Periton metastazı olan ve olmayan hastaların genel sağkalım süreleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.833) (ġekil 27).
61
ġekil 27. Periton metastazına göre genel sağkalım analizi
Periton metastazı olan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 3 ay (2.2-3.8,
SH:0.4), periton metastazı olmayan hastaların progresyonsuz geçen ortanca süresi 5 ay (3.36.7, SH:0.9) idi. Periton metastazı olan ve olmayan hastaların progresyonsuz geçen süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.654).
Metastaz sayısı 1 olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 7.0 ay (3.5-10.5,
SH:1.8), MS 2 olanların 4.0 ay (2.5-5.5, SH:0.8), MS 3 ve daha yüksek olanların 11.0 ay (3.218.8, SH:4.0) idi. Metastaz sayısına göre hastaların genel
istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.692) (ġekil 28).
62
sağkalım süreleri arasında
ġekil 28. Metastaz sayısına göre genel sağkalım analizi
Metastaz sayısı 1 olan hastaların ortanca progresyonsuz geçen süresi 5.0 ay (2.8-7.2,
SH:1.1), MS 2 olanların 3.0 ay (1.6-4.4, SH:0.7), MS 3 ve olanların 7.0 ay (0.0-14.5, SH:3.8)
idi. Metastaz sayısına göre hastaların progresyonsuz sağkalım süreleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.799).
Kemoterapi sonucunda tam/parsiyel yanıt alınan hastaların ortanca genel sağkalım
süresi 18.0 ay (8.3-27.7, SH:5.0), stabil hastalık yanıtı olanların 17.0 ay (9.5-24.5, SH:3.8),
progresyona girenlerin hastaların 3.0 ay (2.4-3.6, SH:0.3) idi. Kemoterapi yanıtı progresyon
olan hastaların genel sağkalım süresi kemoterapiden yanıt alınan ve stabil hastalık yanıtı
olanlardan istatistiksel anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.0001). Kemoterapi sonrası
kemoterapiden yanıt alınan ve stabil hastalık yanıtlı olan hastaların genel sağkalım süreleri
arasında istatistiksel anlamlı olarak farklılık yoktu (p=0.238) (ġekil 29).
63
ġekil 29. Kemoterapi yanıtına göre genel sağkalım analizi
Albumin değeri≤ 3,80 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 4.0 ay (2.6-5.4,
SH:0.7), albümin değeri >3.80 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 14.0 ay (7.420.6, SH:3.4) idi. Albumin değeri ≤ 3,80 olan grubun sağkalım süresi albümin değeri >3.80
olan hastalardan istatistiksel anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.010) (ġekil 30).
64
ġekil 30. Albümin 3.80 g/dl değerine göre genel sağkalım analizi
Hemoglobin değeri ≤ 13 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 5 ay (3.4-6.6,
SH:0.8), Hb değeri >13 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 8 ay (0.2-15.8, SH:4.0)
idi. Hemoglobin değeri ≤ 13 olan grubun sağkalım süresi Hb değeri >13 olan hastalardan
istatistiksel anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.019) (ġekil 31).
65
ġekil 31. Hemoglobin 13 g/dl değerine göre genel sağkalım analizi
Lökosit değeri < 4600+>10200 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 7 ay (4.89.2, SH:1.1), lökosit değeri >4600-10200> olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 4 ay
(2.1-5.9, SH:1.0) idi. Lökosit seviyesine göre hastların sağkalım süreleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.145) (ġekil 32).
66
ġekil 32. Lökosit normal ile normal dıĢı değere göre genel sağkalım analizi
Trombosit değeri < 150 000+>450 000 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi
6 ay (4.7-7.3, SH:0.6), trombosit değeri >150 000-450 000> olan hastaların genel sağkalım
ortanca süresi 7 ay (0.0-15.0, SH:4.1) idi. Trombosit seviyesine göre hastaların sağkalım
süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.998 ) (ġekil 33).
67
ġekil 33. Trombosit normal ile normal dıĢı değere göre genel sağkalım analizi
Laktat dehidrogenaz değeri < 560 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 6 ay
(3.7-8.3, SH: 1.2), LDH değeri > 560 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 4 ay (2.55.5, SH:0.7) idi. LDH değeri < 560 olan grubun sağkalım süresi LDH değeri < 560 olan
hastalardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.029) (ġekil 34).
68
LDH: Laktat dehidrogenaz.
ġekil 34. Laktat dehidrogenaz 560 ünite/l değerine göre genel sağkalım analizi
Alkali fosfataz değeri <92 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 10 ay (0.719.2, SH: 4.7), ALP değeri ≥92 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 5 ay (3.4-6.6,
SH:0.8) idi. Alkali fosfataz değeri < 92 olan grubun sağkalım süresi ALP değeri ≥92 olan
hastalardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.006) (Tablo 32).
Tablo 32. Alkali fosfataz değerine göre genel sağkalım analizi*
Ortanca Genel Sağkalım Süresi
ALP Değeri
Tahmin
< 92
≥ 92
10.0
5.0
Standart % 95 Güven Aralığı
Hata
En DüĢük En Yüksek
4.7
0.7
19.2
0.8
3.4
6.6
ALP :Alkali fosfataz.
*Kaplan- Meier/Log Rank (Mantel Cox).
69
p
0.004
Alkali fosfataz değeri <92 olan hastaların progresyonsuz sağkalım ortanca süresi 7 ay
(3.8-10.1, SH:1.6), ALP değeri ≥92 olan hastaların genel sağkalım ortanca süresi 3 ay (1.94.0, SH:0.5) idi. Alkali fosfataz değeri < 92 olan grubun progresyonsuz sağkalım süresi ALP
değeri ≥92 olan hastalardan istatistiksel anlamlı olarak daha yüksekti (p=0.004) (ġekil 33).
Tablo 33. Alkali fosfataz değerine göre progresyonsuz sağkalım analizi*
Ortanca Progresyonsuz Sağkalım Süresi
ALP Değeri
Tahmin
< 92
≥ 92
7.0
3.0
Standart % 95 Güven Aralığı
Hata
En DüĢük En Yüksek
1.6
3.8
10.1
0.5
1.9
4.0
p
0.004
ALP : Alkali fosfataz.
*Kaplan- Meier/Log Rank (Mantel Cox).
Cox-regresyon testi ile P=0.15 ve altında olan faktörler çok değiĢkenli analize alındı.
Progresyonsuz sağkalımla iliĢkili bağımsız prognostik faktörlerin karaciğerde metastaz varlığı
ve KT‘ye yanıt olduğu belirlendi. (Tablo 34).
Tablo 34. Progresyonsuz sağkalımla iliĢkili çok değiĢkeli analiz tablosu*
DeğiĢkenler
B
SH
p
Odds
%95 GA Odds
En DüĢük
En Yüksek
YaĢ
0.334
0.242
0.167
1.396
0.869
2.241
Beyinde Metastaz
-0.200
0.277
0.471
0.819
0.476
1.410
Karaciğerde Metastaz
0.469
0.239
0.050
1.599
1.000
2.556
Kemoterapiye Yanıt
0.716
0.174
0.0001 2.046
1.456
2.875
Albümin
-0.164
0.260
0.527
0.849
0.510
1.412
Laktat Dehidrogenaz
0.190
0.283
0.502
1.209
0.695
2.104
Lökosit
0.292
0.227
0.197
1.339
0.859
2.088
Hemoglobin
-0.238
0.258
0.356
0.789
0.476
1.306
B : Sabit değer (Regresyon katsayısı/eğimin derecesi), SH: Standart hata, GA : Güven aralığı.
*Cox-regresyon.
ÇalıĢmaya katılan hastaların klinik ve patolojik özellikleri ve tedavi sonuçları tablo
olarak aĢağıda sunulmuĢtur (Tablo 35).
70
Tablo 35. Örneklemin klinik ve patolojik özellikleri ve tedavi sonuçları
Sıra
Ġsim
Met. yerleri
Olası
Primer
KT kür
KT Protokolu
sayısı
Ted. Yanıtı
Ġkinci seçim KT
1
A.K.
AC
AC
P/D
6
Stabil hastalık
2
A.B.
LAP
AC
P/E
1
Progresyon
3
A.C.
LAP
baĢ boyun
P
2
Tam yanıt
4
A.S.
KC, kemik
AC
P/G
6
Stabil hastalık
5
A.M.
beyin
AC
Kp/Pk
3
Progresyon
6
A.T.
KC, periton
GĠS
P/Pk
2
Progresyon
7
A.A.
periton
over
P/Pk
1
Progresyon
8
A.D.
periton
over
Kp/Pk
1
Progresyon
9
B.K.
KC
atanamadı
Kp/5-FU
1
Progresyon
10
B.Ç.
AC, KC
HB, GĠS
P/E
1
Progresyon
11
B.A.
KC
HB
P/E
3
Stabil hastalık
12
C.A.
KC
pankreas
G
1
Progresyon
13
C.Y.
AC, periton
periton
Kp/Pk
4
Tam yanıt
14
C.Y.
pankreas
Tegafururasil/Folinikasit
1
Progresyon
15
Ç.M.
AC, beyin
AC
P+E
3
Parsiyel yanıt
16
D.A.
KC
atanamadı
P
1
Progresyon
17
E.D.
periton
atanamadı
P/5-FU
3
Progresyon
18
E.T.
kemik
AC
P/Pk
2
Stabil hastalık
19
F.Ö.
GĠS
Kp/Epirubisin/5-FU
2
Progresyon
20
F.B.
AC, KC
atanamadı
P/E
2
Progresyon
Tegafururasil
21
F.B.
beyin, sürrenal
AC
Kp/D
12
Stabil hastalık
G
22
F.G.
KC
atanamadı
P/5-FU
3
Progresyon
23
F.K.
KC
pankreas
P/E
2
Stabil hastalık
Tegafururasil
24
G.T.
KC
pankreas
G
4
Stabil hastalık
G
25
G.A.
KC, periton
kolorektal
P
1
Progresyon
26
H.E.
cilt, LAP
atanamadı
E
18
Stabil hastalık
27
H.H.
KC, LAP
pankreas
G
2
Progresyon
28
H.B.
KC
atanamadı
P
2
Stabil hastalık
29
H.K.
beyin
AC
Kp/D
4
Stabil hastalık
30
H.D.
LAP
AC, GĠS
P/5-FU
12
Stabil hastalık
31
H.S.
böbrek
P/5-FU
1
Progresyon
32
H.E.T.
boyun
AC
P/D
6
Parsiyel yanıt
33
H.S.E.
AC, LAP
atanamadı
P/5-FU
2
Progresyon
34
Ġ.A.
KC, LAP
atanamadı
FOLFĠRĠ-B
1
Progresyon
KC, dalak,
batın
AC, KC,
periton
AC, beyin,
böbrek
Kp/Pk
Kp/Pk
G
Doksorubisin/Etoposid
Kp/G
KT : Kemoterapi, AC: Akciğer, GĠS: Gastrointestinal system, HB: Hepatobiliyer, LAP: Lenfadenopati, KC:
Karaciğer, D: Dosetaksel, E: Etoposide, FA: Folinik asit, FUFA: 5-Florourasil/Folinik asit, FOLFOX 4: 5Florourasil/Folinikasit/Oxaliplatin, SF: Siklofosfamid, 5-FU: 5-Florourasil, G: Gemsitabin, Kp: Karboplatin, Pk:
Paklitaksel, P: Sisplatin, UFT: Tegafururasil, Vn: Vinerelbin.
71
Tablo 35 (devam). Örneklemin klinik ve patolojik özellikleri ve tedavi sonuçları
Olası
KT kür
Sıra
Ġsim
Met. yerleri
35
Ġ.B.
kemik
AC, GĠS
P/E
3
Stabil hastalık
36
Ġ.D.
KC
atanamadı
P/5-FU
6
Stabil hastalık
37
K.A.
AC
atanamadı
Kp/5-FU
2
Progresyon
38
L.Ç.
atanamadı
G
5
Progresyon
39
M.Ç.
kemik, LAP
AC
P/E
4
Stabil hastalık
40
M.A.
AC, KC
pankreas
P/G
3
Parsiyel yanıt
41
M.A.A
kemik
AC
P
8
Progresyon
42
M.A.
AC
P/E
2
Stabil hastalık
43
M.Ç.
Tegafururasil+Folinikasit
1
Progresyon
44
M.E.C.
AC
P/G
1
Progresyon
45
M.K.
kemik, LAP
AC
P/D
12
Stabil hastalık
46
M.Y.
beyin, kemik
AC
Kp/Pk
4
Stabil hastalık
47
M.G.
KC, kemik
AC
P+Vn
2
Stabil hastalık
48
M.S.
kemik, LAP
atanamadı
FUFA
1
Stabil hastalık
49
M.A.
AC
atanamadı
P/E
1
Stabil hastalık
50
M.A.
periton
AC, GĠS
P/5-FU
2
Progresyon
51
M.E.
Kemik, KC
pankreas
G
1
Progresyon
52
M.K.
AC, kemik
AC
P+Vn
2
Progresyon
53
M.G.
AC
Kp/Pk
5
Stabil hastalık
54
M.K.
kemik
pankreas
G
1
Progresyon
55
N.ġ.
kemik
AC
P/G
2
Progresyon
56
N.Ç.
KC
atanamadı
Tegafururasil/Folinikasit
2
Progresyon
57
N.D.
KC
atanamadı
ECU-FU
2
Progresyon
58
N.A.
AC
Kp/G
6
Stabil hastalık
59
N.Y.
kemik, beyin
AC
P/Epirubisin
1
Progresyon
60
N.A.
KC
pankreas
P/5-FU
3
Progresyon
61
N.A.
KC
atanamadı
P/5-FU
1
Progresyon
62
N.A.
AC, KC
pankreas
P/5-FU
2
Progresyon
63
N.Ö.
beyin
atanamadı
P/E
8
Progresyon
64
N.D.
parotis, LAP
baĢboyun
P/5-FU
3
Parsiyel yanıt
65
N.Y.
kemik
atanamadı
P/5-FU
3
Stabil hastalık
66
N.Ġ.
AC, KC
kolorektal
5FU
3
Stabil hastalık
67
O.G.
kemik
pankreas
Tegafururasil/Folinikasit
1
Progresyon
kemik, KC,
LAP
kemik, KC,
sürrenal
AC, KC
beyin,kemik,
sürrenal
AC, kemik,
beyin, KC
Primer
KC,k
olorektal
periton,
plevra
KT Protokolu
sayısı
Ted. Yanıtı
Ġkinci seçim KT
G
Kp/Vn
D
PEF
KT : Kemoterapi, AC: Akciğer, GĠS: Gastrointestinal system, HB: Hepatobiliyer, LAP: Lenfadenopati, KC:
Karaciğer, D: Dosetaksel, E: Etoposide, FA: Folinik asit, FUFA: 5-Florourasil/Folinik asit, FOLFOX 4: 5Florourasil/Folinikasit/Oxaliplatin, SF: Siklofosfamid, 5-FU: 5-Florourasil, G: Gemsitabin, Kp: Karboplatin, Pk:
Paklitaksel, P: Sisplatin, UFT: Tegafururasil, Vn: Vinerelbin.
72
Tablo 35 (devam). Örneklemin klinik ve patolojik özellikleri ve tedavi sonuçları
Olası
KT kür
Sıra
Ġsim
Met. yerleri
68
O.Y.
beyin
AC
P/E
4
KISMÎ YANIT
69
R.C.
LAP(sağ kasık)
AC
P/E
1
Progresyon
70
R.G.
periton
KC
P/5-FU
3
Progresyon
71
R.K.
LAP
Kp/D
1
Progresyon
72
R.U.
beyin, KC
P/E
1
Stabil hastalık
Kp/D
1
Parsiyel yanıt
Primer
AC, baĢ
boyun
AC
over,
KT Protokolu
sayısı
Ted. Yanıtı
73
R.K.
periton
74
R.M.
AC, KC
pankreas
P+E
3
Parsiyel yanıt
75
S.A.
AC, periton
periton
Kp/Pk
27
Stabil hastalık
76
S.Ö.
LAP, kemik,
atanamadı
P/E
4
Stabil hastalık
77
S.D.
beyin
kolorektal
Kapesitapin
3
Progresyon
78
S.G.
plevra
AC, plevra
Kp/Pk
9
Stabil hastalık
79
S.S.
kemik, KC
AC
5-FU
3
Progresyon
80
S.E.
KC, kemik
P/G
5
Progresyon
81
S.Ç.
AC, KC
atanamadı
P/5-FU
1
Progresyon
82
ġ.Ç.
retroperiton
testis
Bleomisin/Etoposid/sisplatin 4
Tam yanıt
83
ġ.K.
kemik
atanamadı
P/5-FU
2
Progresyon
84
ġ.A.
KC, periton
pankreas
G
1
Progresyon
85
ġ.H.
kemik, beyin
AC
P/D
6
Stabil hastalık
86
ġ.A.
beyin
AC
P/E
11
Stabil hastalık
87
ġ.H.
periton
over
Sisplatin/siklofosfamid
1
Progresyon
88
ġ.G.
beyin
AC
Kp/E
3
Progresyon
89
T.Ö.
kemik
atanamadı
P/G
8
Progresyon
90
T.G.
periton
over
FUFA
8
Progresyon
91
T.Ö.
KC
atanamadı
P/5-FU
3
Progresyon
92
T.K.
periton
Kp/Pk
4
Stabil hastalık
93
U.K.
AC
G
11
Parsiyel yanıt
94
V.D.
atanamadı
P/5-FU
1
Progresyon
95
V.H.
AC
P/G
10
Stabil hastalık
96
Y.G.
kemik
pankreas
FUFA
2
Progresyon
97
Z.Y.
KC, kemik
pankreas
GTP
4
Stabil hastalık
AC, beyin,
LAP
KC
beyin, kemik,
KC
periton
HB,
pankreas
GĠS, HB,
over
Ġkinci seçim KT
Tegafururasil
Dosetaksel/Doksorubisin/
Ġfosfamid/Kp
CHOP
D
Kp+E
Kp/5-FU
P/D
Kp/Pk
KT : Kemoterapi, AC: Akciğer, GĠS: Gastrointestinal system, HB: Hepatobiliyer, LAP: Lenfadenopati, KC:
Karaciğer, D: Dosetaksel, E: Etoposide, FA: Folinik asit, FUFA: 5-Florourasil/Folinik asit, FOLFOX 4: 5Florourasil/Folinikasit/Oxaliplatin, SF: Siklofosfamid, 5-FU: 5-Florourasil, G: Gemsitabin, Kp: Karboplatin, Pk:
Paklitaksel, P: Sisplatin, UFT: Tegafururasil, Vn: Vinerelbin.
73
TARTIġMA
Primeri bilinmeyen kanserler en sık görülen kanserler sarasında 7. - 8. sırada (1) yer
almasına rağmen ölüme neden olan kanserler arasında 4. Sıradadır (5,66,67). Primerin ortaya
çıkmadan metastazların ortaya çıktığı bu agresif tümörler aynı zamanda sıklıkla sistemik
tedavilere dirençlidir (6,10,11,16,54,55). Bir baĢlık altındaki hemen hemen en heterojen
kanser grubunu oluĢturmaktadır (4, 47). Agresif seyir, tedavilere direnç, alternatif tedavilerin
yetersizliği ve yaygın çeĢitlilik bu alanda Ģiddetle yeni çalıĢmalara ihtiyaç doğurmaktadır.
Bununla birlikte klinik prezantasyon, patolojik tip ve metastaz paterni gibi özelliklerin yaygın
heterojenite göstermesi nedeniyle prospektif klinik çalıĢmalar sınırlı sayıdadır. Prospektif
çalıĢmaların sınırlı olduğu diğer tümörler gibi primeri bilinmeyen kanserlerde de retrospektif
çalıĢmalar önem kazanmaktadır. Yoğun hasta sayısına sahip kliniğimizin PBK‘li hasta sayısı
da literatüre katkı sağlayabilecek veriler elde etmek için yeterli olabilecek düzeydedir.
ÇalıĢmamızda PBK oranı %2,1 bulundu. Literatürle en düĢük oran olarak %2, en
yüksek olarak %7.8 uyumlu idi (6,68). Primeri bilinmeyen kanserli hasta sayımız literatürle
uyumlu olmakla birlikte oranımız alt sınıra yakındır, bu durum primeri bilinmeyen kanserlerin
coğrafi durumla sıklığının değiĢmesine bağlı olabilir.
Hastaların ortalama yaĢı 56±10 yaĢ bulundu. Primeri bilinmeyen kanserler en sık 6.
dekatta görülmektedir ki bulgularımız literatürle benzer çıkmıĢtır (48). YaĢla prognoz
arasındaki iliĢki açık değildir (24). Bizim çalıĢmamızda yaĢla prognoz arasında iliĢki ortaya
çıkmamıĢtır.
Literatürde kadın erkek oranı benzer olmasına rağmen çalıĢmamızda erkek oranı %65
yüksekti (69). Bu durum bizim çalıĢmamızda sigara içme oranının erkeklerde kadınlardan
74
yüksek olmasına bağlı olabilir. Kadınların ortanca genel sağkalım süresi ile erkeklerin ortanca
genel sağkalım süreleri arasında anlamlı (p=0,999) farklılık yoktu. Kadınların ortanca
progresyonsuz sağkalım süresi ile erkeklerin ortanca proresyonsuz geçen süresi arasında
anlamlı (p=0,894) farklılık yoktu. Kadın cinsiyet olası prognostik faktör olarak
bildirilmektedir (4,47,70,71).
Sigara içen hastaların ortanca genel sağkalım süresi ile sigara içmeyen hastaların
sağkalım sonuçları benzer bulundu. Sigara da çoğu çalıĢmada prognostik faktör olarak ortaya
çıkmamıĢtır, ancak, bir kısım çalıĢmada sigara kullanımı olası prognostik faktörler arasında
bildirilmektedir (4,47). Sigaranın prognostik faktör olarak ortaya çıkmaması zaten agressif
olan bu tümörlerin seyrine sigaranın ek katkısının olmaması Ģeklinde açıklanabilir. Sigara
öyküsü de cinsiyet gibi olası prognostik faktördür. OluĢan verile,r prognostik olup olmadığı
konusuna açıklık getirmemektedir. Diğer yanda baĢ boyun bölgesinde yassı hücreli lenf nodu
metastazları ya da olası primer akciğerlerde sigaranın prognostik faktör olması muhtemeldir
(47). Bununla ilgili bizim hasta sayımız istatistiksel değerlendirme için yeterli değildi.
Literatürde de bu konuya yönelik çalıĢma bulunamadı.
ÇalıĢmamızda hastaların en sık baĢvuru Ģikayetleri arasında karın ağrısı, kilo kaybı,
bel ağrısı, halsizlik, karın ĢiĢliği, ve nefes darlığı yer almaktaydı. ġikayetler metastazların
sıklıkla ortaya çıktığı bölgeler ile uyumlu idi. Karakteristik yakınma, literatürde olduğu gibi
çalıĢmamızda da ortaya çıkmamıĢtır (47,48).
ÇalıĢmamızda hastaların metastaz yerine göre dağılımı sırasıyla, karaciğer, kemik,
akciğer, lenf nodu, beyin, periton, plevra, cilt, sürrenal, gastrointestinal, pankreas, böbrek,
dalak, parotis ve over olarak saptanmıĢtır. Metastaz bölgeleri literatürde bildirilen odaklara
oldukça benzerlik göstermektedir. ÇalıĢmamıza sadece kemoterapi verilen hastalar
alındığından özellikle beyin metastazlı ve buna bağlı genel durumu bozukluğu ile kemoterapi
verilmeyen hastaların çalıĢma dıĢı bırakılması metastatik odak sıralamamızı etkilemiĢ olabilir.
En sık metastaz yerleri genelde literatürde bildirilen sıklığa benzer bulunmuĢtur (6).
Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımı ortanca 2 idi, bir metastaz bölgesi
olan hasta oranı %37, birden çok metastaz bölgesi olan hasta oranı % 63 ile literatürle uyumlu
idi (6). Metastatik bölge sayısı sağkalım sonuçları ile iliĢkili bulunmadı. ÇeĢitli yayınlarda
birden fazla ya da ikiden fazla odakta metastaz varlığı sağkalımla iliĢkili bulunmasına rağmen
metastaz bölge sayısı ile sağkalım arasında iliĢki olmadığını gösteren yayınlar da vardır
(4,6,47). Benzer sayıda hastalarla yapılmıĢ çalıĢmalarda ortaya çıkan bu çeliĢkili sonuçlar
PBK‘lerin yaygın heterojenitesinden kaynaklanıyor olabilir. Histolojik heterojeniteye klnik
75
prezentasyon ve tedavi heterojenitesinin eklenmesi çeliĢkili sonuçların en olası açıklamasını
oluĢturmaktadır.
Karaciğere (KC) metastaz sayısı, ortanca 4 idi. Karaciğer metastazı olmayan, KC MS
1 olan ve KC MS>2 olarak sınıflandırıldığında, KC metastazı olmayan hastaların ortanca
genel sağkalım süresi 10.0 ay, KC MS‘sı 1 olan hastaların ortanca sağkalım süresi 5 ay ve
KC de MS 2 ve üstü olanların ortanca sağkalım süresi 4.0 ay idi (p=0.002). Karaciğer
metastazı olmayan hastalar dıĢında karaciğere metastaz sayısına göre hastaların genel
sağkalım süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0.337). Karaciğer
metastazı olmayan hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım süresi,
KC MS 1 olan
hastaların ortanca progresyonsuz sağkalım süresi ve KC MS 2 ve üstü olanların ortanca
progresyonsuz sağkalım süresi karĢılaĢtırıldığında, KC‘de metastaz sayısına göre hastaların
ortanca progresyonsuz geçen süreleri arasında anlamlı farklılık yoktu (p= 337). Karaciğerde 1
metastaz, 2 ve üstü metastaz olanların karaciğerde hiç metastaz olmayanlara göre
proresyonsuz geçen süreleri anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0,007). Karaciğer MS 1 olan
hastaların ortanca genel sağkalım süresi, KC MS 2-3-4 olanların ortanca sağkalım süresi ve
KC MS 5 ve üstü olanların ortanca sağkalım süreleri karĢılaĢtırıldığında, KC MS‘na göre
hastaların genel sağkalım süreleri arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,337). Karaciğer MS 1
olan hastaların ortanca proresyonsuz geçen süresi ve KC
MS 2-3-4 olanların
ortanca
progresyonsuz sağkalım süresi ve KC MS 5 ve üstü olanların ortanca progresyonsuz
sağkalım süreleri karĢılaĢtırıldığında, KC‘de MS‘na göre hastaların ortanca progresyonsuz
geçen süreleri arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,373). Bir çok konuda çeliĢkili sonuca
rağmen PBK‘li hastalarda yapılan çalıĢmaları büyük çoğunluğu KC metastazı varlığının
prognostik faktör olduğunu göstermektedir (6,25,47). ÇalıĢmamaızda ek olarak karaciğer
metastaz sayısı ile sağkalım iliĢkisine bakıldı. Karaciğer metastaz sayısı ile sağkalım
sonuçaları arsında iliĢki ortaya çıkmadı ve bu sonuçlar literatürle uyumlu idi (6,25,47).
ÇalıĢmamızda metaztaz bölge sayısının prognostik faktör olarak ortaya çıkmaması
yanı sıra karaciğer metastaz sayısından ziyade karaciğer metastaz varlığının prognostik faktör
olarak ortaya çıkması metaztaz sayı ve yükünden ziyade metastaz varlığı (özellikle karaciğer)
ve kontrol edilemez progresyonun primeri bilinmeyen tümörlerde önemli belirleyici olduğunu
düĢündürmektedir.
Histolojik tanı sağlanamayan hasta sayısı 6 idi. Bu hastalara radyolojik ve klinik
olarak malignite tanısı konarak tedavileri düzenlendi. Bu hastaların 2/3‘si akciğer kanseri
kabul edilerek, kalan hastalar primer odak öngörüsü yapılmadan tedavi edildi. Diğer
76
hastaların histolojik tanıları, adenokarsinom %63, malign epitelyal tümör %10, indiferansiye
karsinom %6, yassıepitel hücreli karsinom %6, küçük hücreli %4, nöroendokrin tümör NET
%3, mezenkimal %1 ve germ hücreli tümör %1 idi. Bulgularımız büyük serilerde bildirilen
sonuçlarla belirgin Ģekilde örtüĢmektedir (6,25,47,72,73). Malign epitelyal tümör tanısı ek
patolojik çalıĢmalara imkan vermeyen
küçük biyopsi materyallerine bağlı olarak
tiplendirilemeyen grubu oluĢturmaktadır. Histolojik alt gruplar kemoterapiye yanıt ve
sağkalım sonuçları ile iliĢkili bulunmadı. Bu sonuç literatürle uyumsuz idi (4,6,72-74). Bunun
temel nedeni hasta sayılarının az olması olabilir.
Olası primeri öngörülemeyen hasta oranı %25 idi. hastada. Olası primer öngörülen
hastaların %36‘sında AC, %16‘sında pankreas, %6.2‘sinde HB, %5.2‘sinde GĠS, %5.2‘sinde
over, %3.1‘inde periton, %2.1‘inde baĢboyun, %1‘inde böbrek ve %1‘inde testis olarak
öngörüldü. Akciğer ve pankreasın en sık olası primer öngörülmesi literatürle uyumlu idi
(4,6,72,73). Akciğer kanseri varsayılan hastalar literatüre oranla fazla bulunmuĢtur
(%36‘karĢın %20-25) (54). Bununla beraber SK7 pozitifliğinin primer akciğer kanseri
öngörüsüyle örtüĢmesi sonuçlarımızın tutarlı olduğunu iĢaret etmektedir (5,47,75). Olası
primer öngörülen testis, over ve primer periton gibi kemosensitif grubun sağkalım sonuçları
diğer gruplardan belirgin olarak yüksekti (GSK için p=0.036, PSK için p=0.037). Olası primer
öngörülemeyenlerle, kemosensitif grup çıkarıldığında primeri öngörülen gruplar arasında
sağkalım sonuçları açısından fark saptanmadı (p=0.12). Bu bulgu gerçek primer öngörülen
odaklar olsa bile primeri bilinmeyen olarak ortaya çıkan kanserin kaynak aldığı dokunun
primer ile ortaya çıkan metastatik hastalıktan farklı seyir ve tedavi yanıt özelliklerine sahip
olduğu görüĢünü desteklemektedir. Bu durumda, primeri bilinmeyen kanserlerde primeri
saptamak için ekstrem çalıĢmalardan ziyade bu karakterde ortaya çıkan kanserlerin
patogenezleri üzerine gidilmesi gerektiğini düĢündürmektedir. Bu önermenin olası primer
öngörüsü yapılan hastalarda, gerçek primerin ön görülenle uyumlu olduğunu gösteren otopsi
çalıĢmaları ile desteklenmeye ihtiyacı vardır. Diğer yandan kemosensitif grubun idendifiye
edilmesi sağkalım sonuçlarını belirgin olarak arttırmaktadır. Bu bulgu PBK‘li hastaların
tedavisinde en önemli tespitlerdendir ve kliniğimizin sonuçları da bu bulgularla paralellik
göstermiĢtir.
Alkali fosfataz değeri <92 olan hastaların genel sağkalım süre ortancası 10 ay ALP
değeri ≥92
olan hastaların genel sağkalım süre ortancası 5 ay idi (p=0.006). Ortanca
progresyonsuz sağkalım sürelerinde de benzer iliĢki gözlendi. Literatürde de benzer iliĢkiyi
gösteren çalıĢmalar vardır (10). Alkalen fosfatazla sağkalım sonuçları arasındaki iliĢki KC
77
metastazının indirekt göstergesi ya da agressif gidiĢli pankreas ve hepatobiliyer kanserlerin
indirek göstergesi olabilir (6,47,75). Nitekim çok değiĢkenli analizde alkalen fosfataz
yüksekliği anlamlılığını kaybetmiĢtir.
Hemoglobin değeri ≤ 13 olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi, Hb değeri >13
olan hastaların ortanca genel sağkalım süresinden anlamlı (p=0,019) olarak daha düĢüktü.
Hemoglobin düzeyi çok sayıda çalıĢmada prognostik faktör olarak ortaya çıkmamıĢtır.
Anemi kanser hastalarında sıklıkla ileri evre hastalığın bir bulgusu olarak ortaya çıkmaktadır.
ÇalıĢmamızdaki gibi yüksek düzeyde hemoglobinin prognozla iliĢkili gözükmesi ölçülebilir
hastalık dıĢındaki mikroskopik hastalığın sınırlı olduğunu iĢaret ediyor olabilir. Bununla
birlikte çok değiĢkenli analizde hemoglobinle sağkalım arasındaki iliĢki kaybolmuĢtur. Bu
durum aneminin bağımsız bir prognostik faktör olmadığının yanı sıra hasta sayısının azlığına
bağlanabilir. Anemi ile prognoz arasındaki iliĢki baĢka çalıĢmalarla irdelenmesi gereken bir
bulgu olarak ortaya çıkmıĢtır.
Lökopeni ve lökositozu olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi ile lökosit değeri
normal olan hastaların sağkalım süreleri arasında anlamlı
farklılık yoktu (p=0.145).
Literatürde de prognostik faktörler arasında lökositoz yada lökopeni prognostik faktörler
olarak
bildirilmemektedir.
Trombositopeni
ve
trombositoz
da
prognozla
iliĢkili
bulunmamamıĢtır. Hb düzeyinin lökosit ve trombosit düzeylerine göre prognozla daha iliĢkili
görülmesi trombosit ve lökosit sayılarının kanser hastalarında çok daha fazla değiĢkenden
etkilenmesi ile açıklanabilir.
Albumin değeri≤ 3,80 olan hastaların ortanca sağkalım süresi, albümin değeri >3.80
olan hastaların ortanca genel sağkalım sürelerinden anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0,010).
Albumin düzeyi de hemoglobin gibi kanser yaygınlığı ve yükü ile iliĢkisi güçlü olan bir
parametredir. Bu nedenle albumin de ölçülebilir ve mikroskopik hastalık yükünün indirekt bir
göstergesi olabilir. Nitekim çok değiĢkenli analizde sağkalım sonuçları ile iliĢkisi
kaybolmuĢtur. Literatürde sıklıkla prognostik faktör olarak ortaya çıkması genel PBK‘lı hasta
populasyon çalıĢmalarından elde edilen sonuçlara bağlı olabilir (4,6,47). Bizim çalıĢmamızda
genel durumu iyi olan sistemik tedavisi verilen hastalar çalıĢmaya alınmıĢtır ki, daha iyi
performansta olmaları albumini düĢüren ve kansere eĢlik eden diğer faktörleri daha az
oranda bulundurduklarını akla getirmektedir. Dolayısı ile daha az komorbit durum ile
prognozun iyileĢmesi, albuminin çok değiĢkenli analizde anlamını kaybetmesini açıklayabilir
(47).
78
Laktat dehidrogenaz değeri < 560 olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi, LDH
değeri > 560 olan hastaların ortanca genel sağkalım süre ortancasından anlamlı (p=0,029)
olarak daha yüksekti. LDH düzeyinin pronozla iliĢkili olduğu çok sayıda çalıĢma ile
gösterilmiĢtir (4-6,47,71). Hem hücre yükünün hem de hücre döngüsünün hassas bir
göstergesi olması ile bu durum kolaylıkla açıklanabilir. Bununla beraber çok değiĢkenli
analizde anlamını kaybetmiĢtir. Literatürde de normal olup olmaması ile prognoz arasındaki
iliĢki daha kuvvetle vurgulanmaktadır (5).
ÇalıĢmamızda hastaların 1. Seçim KT ortanca kür sayısı: 3, (1-27) idi. ÇalıĢmamızda
%80 platin bazlı tedavi aldı. Platinlere sırasıyla, %32 5-FU, % 22 taksan, % 18 Etoposid, %
18 Gemsitabin, %2 epirubisin eklendiği saptandı. Platin verilmeyen hastalar ek ajan KT %9.3
5-FU, %9.3 gemsitabin, ve sadece 1 (%1.4) hastada kapesitabin tedavisi verildi. Tedavi
tercihlerimiz primer odak seçimine göre değiĢkenlik göstermiĢtir ve literatürde bildirilen
tercih oranlarına benzerdir (5,6,47,48).
Birinci basamak KT‘ye tam yanıtlı/parsiyel yanıtlı toplam yanıt oranı %11.3, stabil
hastalık oranı % 34 ve progresyon %54.7 idi. DüĢük tam yanıtlı ve parsiyel yanıt oranları
literatür ile benzerlik göstermektedir (47). Kemoterapiye yanıt ile sağkalım sonuçları arasında
güçlü bir iliĢki saptandı. Kemoterapi sonucunda tam/parsiyel yanıt alınan hastaların ortanca
genel sağkalım süresi ve stabil hastalık yanıtı olanların ortanca genel sağkalım süresi ve
progresyona giren hastaların ortanca genel sağkalım süreleri karĢılaĢtırıldığında, KT yanıtı
progresyon olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi kemoterapiden yanıt alınan ve
stabil hastalık yanıtı olanlardan anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.0001). Çok değiĢkenli
analizde de bu iliĢki devam etti (p=0.0001). Kemoterapi sonrası KT‘ye yanıtlı hastalarla ve
stabil hastalıklı hastaların genel sağkalım süreleri arasında anlamlı olarak farklılık yoktu
(GSK p=0.238, PSK p=0.254).
Tam yanıtlı 3 hastanın tanıları sırasıyla adeno karsinom, yassı epitel hücreli karsinom
ve germ hücreli tümör idi. Metastaz bölge sayısı sırasıyla 3 metastaz bölgesi, 1 metastaz
bölgesi ve 1 metastaz bölgesi idi. Üç hastada da KC metastazı yoktu. Olası primerleri sıralı
baĢboyun, periton ve testis olarak öngörülmüĢ idi. Tedavide Kp/Pk, BEP ve P verilmiĢti.
Primer öngörülenlerle öngörülemeyenler karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 6 aya
karĢı 4 ay bulundu (p:0.08). Aradaki iliĢki anlamlı olmaya eğilimli idi. Diğer yandan olası
over, testis ve primer periton tümörleri
gibi kemosensitif tümörler diğer tümörlerle
karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 11 aya karĢı 6 ay bulundu (p:0.036). Bu kemosensitif
tümörler olası primeri öngörülen tümörlerden çıkarıldığında sağkalım farkı olası primer
79
öngörülenlerde 6 ay, olası primer öngörülmeyenlerde 4 ay bulundu (p:0.12). ÇalıĢmamız
olumlu prognostik grubun ayırt edilmesinin önemini bu açıdan bir kez daha ortaya koymuĢtur.
Olumlu prognostik grupta olan hasta olumsuz prognostik grupta olanlardan farklı olarak
primeri hedeflenerek planlanan tedaviden oldukça fayda görmüĢtür. Dolayısıyla PBK‘ler
sınıflandırılırken bu gruplamanın önemle dikkate alınması ve tedavinin planlanması hatta
çalıĢmalarında bu ayrıma göre yönetilmesi uygun gözükmektedir. Olumsuz grupta primer
araĢtırma çabası yerine ortak patogenez ve hedefler belirlemek, olumlu prognostik grupta
primerin gerektirdiği optimal tedavi stratejilerinden görülen fayda yüzünden primer
araĢtırmanın önemi üzerinde durmak makul bir yaklaĢım olacaktır.
Akciğer metastazı olan hastaların ortanca genel sağkalım süresi ile akciğer metastazı
olmayan hastaların ortanca genel sağkalım süresi arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,492).
Akciğer metastazı olan hastaların ortanca proresyonsuz geçen süresi ile akciğer metastazı
olmayan hastaların ortanca proresyonsuz geçen süresi arasında anlamlı farklılık yoktu
(p=0,340). Bulgularımız literatürle benzerlik göstermektedir (4,8,47).
Beyin metastazı olan hastaların
ortanca genel sağkalım süresi 15 ay (0.0-32.1,
SH:8.7), beyin metastazı olmayan hastaların ortanca genel sağkalım süresi 6 ay (4.2-7.8,
SH:0.9) idi. Beyin metastazı olan ve olmayan hastaların genel sağkalım süreleri arasında
anlamlı farklılık yoktu (p=0,138). Beyin metastazı olan hastaların ortanca proresyonsuz geçen
süresi 7 ay (1.3-12.7, SH:2.9), beyin metastazı olmayan hastaların ortanca proresyonsuz geçen
süresi 4 ay (3.0-5.0, SH:0.5) idi. Beyin metastazı olan ve olmayan hastaların ortanca
proresyonsuz geçen süreleri arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0.362). Ġstatistiksel fark
olmamasına rağmen beyin metastazlı hastaların sağkalım sonuçları rakamsal olararak dikkat
çekici Ģekilde uzun gözükmektedir. Çok sayıda çalıĢmada beyin metastazı ve özellikle çok
sayıda metastaz durumunda prognozun oldukça kötü olduğu gösterilmiĢtir (76-78). Bizim
çalıĢmamızdaki aksi sonuç çalıĢmaya alınan beyin metastazlı hastalar radyoterapi sonrası
genel durumu iyi olan yada iyileĢen hastalardan oluĢmasındandır. Bu grup hastalar
radyoterapiden fayda gören beyin metastazları radyosensitif hastalardır ki radyosensivite ve
kemosensivite birbirini predikte edebilen bulgulardır. Dolayısıyla çalıĢmamızın istatistiksel
anlamlılıktan yoksun ancak dikkat cekici bir bulgusu olarak ortaya çıkmıĢtır. Beyin metastazlı
hastalarda öncelikli radyoterapi yanıtın test edilmesi ve fayda gören hastalarda kemoterapinin
daha fazla katkı sağlayabileceği akla gelmelidir.
Kemik metastazı ve periton metastazı ile sağkalım sonuçları arasında iliĢki
bulunamadı. Literatürde de benzer sonuçlar verilmesine rağmen özellikle daha kötü prognozla
80
iliĢkili olmasını beklediğimiz periton tutulumlu (over ve primer periton maligniteleri dıĢında)
hastalarda sağkalım sonuçlarının farklı çıkmaması hasta sayısına bağlı olabilir (6,47).
Lenf nodu metastazı ile sağkalım sonuçları arasında bir iĢliki saptanmadı. Bununla
birlikte izole lenf nodu metastazlarının daha iyi prognozlu olduğu açık bir literatür verisidir
(5,6,47). Bizim çalıĢmamamızda da bu özellikteki tek hasta en uzun süre yaĢayan ve halen sağ
olan bir hastadır.
ÇalıĢmamızda ortanca genel sağkalım 6 ay idi. Prospektif klinik çalıĢmalarda sağkalım
süresi 10 ay kadar bildirilmesine rağmen seçilmemiĢ hastalardan oluĢan retrospektif serilerde
2-3 ay kadar düĢük bildirimler vardır (6,8,47,48). ÇalıĢmamıza sadece sistemik tedaviye
uygun hastalar seçilmiĢtir ve literatüre yakın veriler elde edilmiĢtir. Literatürde genel
sağkalım en az 3.5 ay en çok 12 ay olarak bildirilmiĢtir (10,47,67).
Sitokeratin7 ve SK20 bakılan adeno kanserli hastalarda, SK7 (+)‘liği ile olası primeri
AC olarak öngörülen hastaların iliĢkisi değerlendirildiğinde, istatistiksel olarak anlamlı iliĢki
bulundu (p:0.017). SK20 bakılan 33 hastanın 10‘unun sonucu SK20 (+) idi. SK20 (+)
hastaların hiçbiri olası primeri AC olan kümede değil idi. SK20 (+)‘liği ile olası primer AC
olarak öngörülenlerin iliĢkisi değerlendirildiğinde, AC Ca öngörüsünde bulunulan hastalarda
SK20 (+)‘liği anlamlı olarak düĢük bulundu (p:0.002). Özellikle AC adeno kanserlerinde
pozitif olan SK7 (+)‘liği kliniğimizde primeri bilinmeyen tümörlerde literatüre uygun Ģekilde
kullanılmıĢtır. Primer akciğer kanseri olduğu varsayılan hastalarda sigara içme oranının da
anlamlı olarak yüksek saptanması patolojik, klinik ve demografik özelliklerin primeri
öngörmede uygun Ģekilde kullanıldığını göstermektedir. Aynı Ģekilde müsinöz akciğer adeno
kanserli hastalar dıĢında akciğer adeno kanserlerinde negatif olan SK20‘nin akciğer kanseri
olduğu öngörülen hastalarda anlamlı olarak düĢük bulunması bu tespitimizi doğrulamaktadır.
Sitokeratin7 (+)‘liği ile olası primeri GĠS olarak öngörülen hastaların iliĢkisi
değerlendirildiğinde, anlamlı iliĢki
bulunmadı (p:0.764). Benzer Ģekilde SK20 ile olası
primeri, GĠS kaynaklı tümörlerle de iliĢkili değildi (p=0.424). Gastrointestinal sistem
tümörlerininde sıklıkla SK20 (+) olmasına rağmen ortaya çıkan bu sonuç, SK20‘nin SK7‘ye
göre daha çok tümör tipinde pozitiflik göstermesi ve GĠS tümörlerinin azımsanmayacak
oranda (en sık gözükenlerde bile %30‘a varabilen negatiflik saptanabilmektedir) negatif
olabilmesi ile iliĢkili düĢünülmektedir. SK7 (+)/SK20 (+) adeno kanserli hastalar ile olası
primer iliĢkisi değerlendirildiğinde, anlamlı olmaya eğilimli bir iliĢki saptandı (p:0.083). Bu
durum SK7 (+)‘liğinin olası primer akciğer ile iliĢki göstermesinin bir yansıması olarak ortaya
çıkmıĢ olabilir.
81
ÇalıĢmamızın bulgularının yorumunu sınırlı kılan çeĢitli faktörler vardır. En önemli
faktör çalıĢmamamızın retrospektif dosya taraması olmasıdır. ArĢiv ve dosya kayıtlarına
primeri belli gibi kaydedilen ama primeri bilinmeyen kanserli hastalarımızın olduğu açıktır.
Bu hastaların 10.000 üzerindeki dosyadan ayırt edilmesi oldukça zor olduğundan bu hastalar
çalıĢmaya alınamamıĢtır ve çalıĢmamız gerçek primeri bilinmeyen kanserli hasta sayısından
oluĢmadığından verileri tam yansıtmayabilir. Hasta sayımız literatürdeki bir çok çalıĢmanın
hasta sayısından az olmamakla birlikte daha az sıklıkta görülen alt gruplar için istatistiksel
değerlendirmeye yeterli olmamıĢtır ya da sonuçların değerlendirilmesini etkilemiĢ olabilir.
Diğer bir zayıf nokta patolojik değerlendirmelerin standardizasyonudur. Bazı
hastaların
raporları
baĢka
merkezlerce
düzenlenmiĢtir
ve
SK
gibi
parametreler
değerlendirilmemiĢtir. Eski preparatlardaki veriler de güncel patolojik ve klinik uygulamalar
için yetersiz kalmıĢtır.
ÇalıĢmamızda kemoterapiye yanıt ve sağkalım sonuçları araĢtırılmakla birlikte
kemoterapi kombinasyonlarına göre ek yanıt ve sağkalım verileri araĢtırılmamıĢtır. Hasta alt
gruplarında farklı kemoterapi seçeneklerinin tercih edilmiĢ olması değerlendirme gruplarında
hasta sayısını belirgin düĢürmüĢtür. Ortaya çıkacak istatistik sonuçlarının az sayıda hastalara
bağlı olması yorum ve önermelerin gücünü ciddi Ģekilde azaltacağından bu değerlendirmeden
kaçınılmıĢtır.
Yukarıdaki zayıf noktalarla birlikte çalıĢmamızda önemli sonuçlar ortaya çıkmıĢtır.
Kliniğimiz primeri öngörmede gösterdiği yaklaĢım patolojik ve demografik özelliklerle
uyumlu
ve
evrensel
standartlardadır.
Sağkalım
sonuçlarımız
literatürle
benzerlik
göstermektedir. Bu sonuçlar bu güne kadar olan primeri bilinmeyen kanserlere
yaklaĢımımızın doğruluğunu teyit etmiĢtir.
Ġyi prognostik ve kemosensitif grubun tanımlanmasının önemi literatüre benzer Ģekilde
ortaya konmuĢtur. Optimal tedavi ile bu hasta gruplarında kür sağlanması dahi söz konusu
olabilir. En göze çarpan bulgulardan biri ise kötü prognostik gruptaki hastaların primerinin
öngörülerek
tedavi
edilmesi,
primeri
öngörülemeyen
gruba
göre
sonuçları
değiĢtirmemektedir. Bu bulgu özellikle primeri saptama konusundaki dirençli arzuları olan
hekim/klinikler açısından ve gereksiz maliyetten kaçınmak için somut bir dayanak
oluĢturmaktadır. Diğer göze çarpan bulgu ise beyin metastazlı hastaların sistemik tedaviye
seçimidir; çalıĢmamızda literatüre zıt olarak istatistiksel anlamlılığa ulaĢmasa da beyin
metastazlı hastaların, sağkalım sonuçlarının daha iyi olması radyoterapiden fayda gören beyin
metastazlı hastaların sistemik tedaviden de fayda görme ihtimalinin yüksek olduğu Ģeklinde
82
yorumlanabilir. Radyoterapiye olan sensivite kemoterapiye olan sensivitenin göstergesi
olabilir.
Çok değiĢkenli analizde kemosensivite dıĢında sadece karaciğer metastaz varlığının
sağkalımla iliĢkili olması ve literatürde de buna paralel bulgular mevcut olduğundan
çalıĢmalarda değerlendirme ve hedeflemelerin bu durum göz önünde bulundurularak
yapılması gerektiğini düĢündürmektedir.
Bu çalıĢmadan edindiğimiz diğer deneyim de primeri bilinmeyen kanserler klinik,
patolojik ve tedaviye yanıt açısından son derece heterojen bir gruptur. Bu alanda yapılan
çalıĢmaların daha az heterojen alt gruplara indirgenerek yapılması daha doğru sonuçlar
verecektir. Az sayıda ortaya çıkan gruplarda çok merkezli çalıĢmalar bu hastaların primeri
bilinmeyen ana grubun içinde değerlendirilmesinden daha yararlı sonuçlar doğuracaktır.
Primeri bilinmeyen kanserlerde çok sayıda sınırlayıcı etmene rağmen veriler
retrospektif çalıĢmalardan elde edilmiĢtir. ÇalıĢmamızda literatüre ek katkı sağlayacak yeni
bir veriye ulaĢılamamasına rağmen kliniğimizin bu alandaki pratiğinin evrensel yaklaĢımlara
paralel olduğu saptanmıĢtır.
83
SONUÇLAR
Primeri bilinmeyen tümörlerin klinik, patolojik ve demografi ve tedavi sonuçlarının
retrospektif analizini incelediğimiz çalıĢmamızda:
1999-2010 yılları arasında, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Kliniği
arĢiv kayıtları esas alınarak, herhangi bir kanser tanısıyla 12 yılda baĢvuran 18 yaĢ ve üzeri
yetiĢkin kanserli 11742 hastadan, PBK tanılı 256 (%2.1) hasta saptandı. Yalnızca 97 (%0.8)
hastaya sistemik tedavi verildi.
ÇalıĢmamızda ilk Ģu sonuçlara ulaĢıldı;
1. Primeri bilinmeyen kanser hastalarımızda erkek oranı kadınlardan yüksek saptandı.
2. Sigara içme oranı erkeklerde anlamlı olarak yüksekti (p=0.001). Olası primeri AC
olarak öngörülen hastalar ile sigara içme durumu arasında anlamlı iliĢki saptandı
(p=0.002).
3. ÇalıĢmamızda hastaların en sık metastaz yeri karaciğer idi. En sık metastaz yeri
kombinasyonu AC+KC idi.
4. Metastaz bölge sayısına göre hastaların dağılımı ortanca 2 idi.
5. Karaciğer MS ortanca 4 idi.
6. En sık histolojik tanı %63 ile adenokarsinomdu. Histolojik tanı ile sağkalım süreleri
arasında anlamlı fark bulunmadı.
7. En sık olası primer %36 ile AC öngörüldü.
84
8. Tek değiĢkenli analizde; ALP (p=0.006), Hb (p=0.019), albümin (p=0.010), LDH
(p=0.029) genel sağkalım süresini istatistiksel olarak anlamlı düzeyde etkilediği
belirlendi.
9. Kemoterapi yanıtı progresyon olan hastalar ile tam/parsiyel ve stabil hastalık yanıtı
olanların ortanca genel sağkalım süresi arasında anlamlı (p=0.010) iliĢki bulundu.
10. Karaciğer metastazı olan hastaların genel sağkalım süreleri KC metastazı olmayan
hastalardan istatistiksel olarak anlamlı olarak daha düĢüktü (p=0.002).
11. Çok değiĢkenli analizde yalnızca KC metastazı varlığı(p=0.050) ile KT‘ye yanıtın
(p=0.0001) genel sağkalımı etkileyen bağımsız prognostik faktörler olduğu belirlendi.
12. ÇalıĢmamızda ortanca genel sağkalım 6 ay idi.
13. Olası over, testis ve primer periton tümörleri
gibi kemosensitif tümörle diğer
tümörlerle karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 11 aya karĢı 6 ay bulundu. Bu
kemosensitif tümörler olası primeri öngörülen tümörlerden çıkarıldığında ortanca
sağkalım, olası primeri öngörülenlerde 6 ay, olası primeri öngörülmeyenlerde 4 ay
bulundu.
14. SK7 (+)‘liği ile olası primeri AC olarak öngörülen hastalar arasında anlamlı iliĢki
bulundu. Akciğer Ca öngörüsünde bulunulan hastalarda SK20 (+)‘liği anlamlı olarak
düĢük (p:0.002) bulundu.
15. ÇalıĢmamızda, literatüre ek katkı sağlayacak yeni bir veriye ulaĢılamamasına rağmen,
kliniğimizin bu alandaki pratiğinin evrensel yaklaĢımlara paralel olduğu saptanmıĢtır.
85
ÖZET
ÇalıĢmamızda primeri bilinmeyen kanser oranı %2.1 bulundu. Sigara içen hastaların
oranı %59 idi. Olası primer akciğer ile sigara kullanma arasında anlamlı (p=0.020) iliĢki
bulundu. Olası primer ile sigara kullanma arasında anlamlı (p=0.006) iliĢki bulundu.
Hastaların en sık metastaz yeri karaciğer idi. Ortanca metastaz bölge sayısı 2 idi.
Ortanca karaciğer metastaz sayısı 4, karaciğer metastazı olan hastaların sağkalım sonuçları,
karaciğer metastazı olmayan diğer hastaların sağkalım sonuçlarından belirgin Ģekilde kötü
bulundu (p=0.001). En sık histolojik tanı %63 ile adenokarsinomdu. En sık olası primer %36
ile akciğer öngörüldü.
ÇalıĢmamızda ortanca genel sağkalım 6 ay idi. Sağkalım sonuçları açısından olası
primer öngörülenlerle öngörülemeyenler karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 6 aya karĢı 4 ay
bulundu (p=0.08). Olası over, testis ve primer periton tümörleri gibi kemosensitif grup diğer
tümörlerle karĢılaĢtırıldığında ortanca sağkalım 11 aya karĢı 6 ay bulundu (p=0.036).
Sitokeratin7 pozitifliği ile olası primeri akciğer olarak öngörülen hastalar arasında anlamlı
iliĢki bulundu. Akciğer kanseri öngörüsünde bulunulan hastalarda sitokeratin20 pozitifliği
anlamlı olarak düĢük bulundu (p:0.002).
Alkali fosfataz, hemoglobin, albümin, laktat dehidrogenaz, kemoterapi yanıtı ve
karaciğer metastazı tek değiĢkenli analizde sağkalımla iliĢkili bulundu, fakat çok değiĢkenli
analizde sadece karaciğer metastazı varlığı ve kemoterapiye yanıt sağkalımla iliĢkili bulundu.
Olası primerin öngörülmesi ile öngörülememesinin sağkalımı etkilemediği görüldü,
kemosensitif grubun identifiye edilmesi sağkalım sonuçlarını iyileĢtirmektedir.
Anahtar Kelimeler: Primeri bilinmeyen kanser, prognoz, kemoterapi, sağkalım
86
RETROSPECTIVE ANALYSIS OF THE CLINICAL, PATHOLOGICAL,
DEMOGRAPHIC FEATURES OF TUMORS UNKNOWN PRIMARY
SITES AND TREATMENT OUTCOMES
SUMMARY
In our study the rate of cancer with an unknown primary site was found to be 2.1%.
59% of the patients included in the study were smokers. A significant relationship was found
between smoking and the lung as a potential primary site (p = 0.020). A significant
relationship was also found between smoking and the potential primary site (p = 0.006).
The liver was the most frequent site of metastasis in most patients. While the median
number of metastasis sites was 2, the median number of liver metastasis observed was 4.
Survival rates were remarkably worse among patients with liver metastasis compared to those
patients without liver metastasis (p = 0,001). The most frequent histologic diagnosis was
adenocarcinoma (63%). The most potential primary site was the lung with a rate of 36%.
In our study the median survival rate was 6 months. When those sites assigned and
those not assigned as primary were compared in terms of survival time the median period was
found to be 6 months against 4 months (p=0.08). When the chemosensitive group including
potential tumors of the ovary, testis and periton was compared with the other tumors the
median survival rate was
found to be 11 months against 6 months (p=0.036). When
chemosensitive tumors were excluded from potential primary tumors the difference in median
survival time was found to be 6 months among those with a potential primary site and 4
months among those whose potential primary site was unknown (p =0,12). Positive
87
serokeratin 20 was found to be significantly lower in patients with potential lung cancer (p
=0,002).
According to results of univariate analysis survival rates are associated with alkaline
phosphatase, hemoglobin, lactate dehidrogenase response to chemotherapy and liver
metastasis. However in multivariate analysis survival rates were found to be only associated
with liver metastasis and response to chemotherapy. It was found that the survival rate was
not affected by those assigned and those not assigned as potential primary sites. Identification
of the chemosensitive group will help in improving the rates of survival.
Key words : Cancer of unknown primary, prognosis, chemotherapy, survival
88
s
KAYNAKLAR
1. Serdengeçti S, Özgüroğlu M. Primeri Bilinmeyen Metastatik Kanserler. Aydıner A, Topuz
E (Editörler). Onkoloji El Kitabı‘nda. Ġstanbul: Turgut Yayıncılık A.ġ; 2006. s.477-91.
2. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of Unknown Primary Site, In: Devita VT, Hellman S,
Rosenberg SA(Eds.). Devita, Hellman & Rosenberg‘s Cancer: Principles & Practice of
Oncology. 7. Edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p.2213-6.
3. Hillen HF. Unknown primary tumours. Postgrad Med J 2000;76(893):690–3.
4. Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Hess KR, Raber MN, Lenzi R, Frost P. Unknown
primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. J
Clin Oncol 1994;12(6):1272–80.
5. Pavlidis N, Fizazi K. Cancer of unknown Primary(CUP).
Oncology/Hematology 2005;54(3):243-50.
Critical Reviews in
6. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J, Greco FA. Diagnostic and therapotic management
of cancer of an unknown primary. Europan Journal of Cancer 2003;39(14):1990-2005.
7. Naresh KN. Dometastatic tumours from an unknown primary reflect angiogenic in
competence of the tumour at the primary site? A hypothesis. Med Hypotheses
2002;59(3):357-60.
8. Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary origin. Oncologist 1997;2(3):142-52.
9. Dennis JL, Oien KA, Hunting the primary: novel strategies for defining the origin of
tumours, J Pathol 2005;205(2):236–47.
10. Harrison TR, Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL et al. (Çeviri
Y.Sağlıker). Harrison Ġç Hastalıkları Prensipleri. Ġstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri; 2004.
s.628-32.
89
11. Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, Witteveen AT, Peterse JL, van't Veer LJ. Gene
expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases. Proc Natl
Acad Sci USA 2003;100(26): 15901–5.
12. Dennis JL, Vass JK, Wit EC, Keith WN, Oien KA. Identification from public data of
molecular markers of adenocarcinoma characteristic of the site of origin. Cancer Res
2002;62(21):5999–6005.
13. Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N. Switching benchmarks in cancer of
unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007;43(14):2026–36.
14. Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in
primary solid tumors. Nat Genet 2003;33(1):49–54.
15. Gevaert O, Daemen A, De Moor B, Libbrecht L. A taxonomy of epithelial human cancer
and their metastases, BMC Med Genomics 2009;2(69):1-16.
16. Khong HT, Lipkowitz S. Carcinoma of unknown primary. In: Abraham J, Allegra CJ
(Eds.). Bethesda Handbook of Clinical Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams &
Wilkins; 2001. p.387-96
17. Demirkazık A. Primeri Bilinmeyen Metastatik Kanserler. Ġliçin G, Biberoğlu K,
Süleymanlar G, Ünal S. Ġç Hastalıkları‘nda. 2. Baskı. GüneĢ Kitabevi Ankara: 2003;
s.2092-6.
18. Oken MM. Metastatic cancer of unknown origin. In: Roland T Skeel (Ed.). Handbook of
Cancer Chemotherapy. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003.p.53945.
19. Hammar SP. Metastatic adenocarcinoma of unknown primary origin. Hum Pathol
1998;29(12):1393-402.
20. Casciato DA, Tabbarah HJ. Metastases on unknown origin. In: Haskell CM (Ed.). Cancer
treatment. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1990. p.798–881.
21. Dinçol K.Onkoloji. Büyüköztürk K (Editör). Ġç Hastalıkları‘nda. Ġstanbul: Nobel Tıp
Kitabevleri; 2007. s.197-227.
22. Tot T. Cytokeratins 20 and 7 as biomarkers: usefulness in discriminating primary from
metastatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 2002;38(6):758–63.
23. Ruddon RW, Norton SE. Use of biological markers in the diagnosis of cancer of unknown
primary tumor. Semin Oncol 1993;20(3):251-60.
24. Hainsworth JD, Johnson DH, Greco FA. Poorly differentiated nouroendocrine carcinoma
of unknown primary site. A newly recognized clinicopathologic entity. Ann Intern Med
1988;109(5):384-71.
25. Herrera GA, Reimann BE. Electron microscopy in determining originof metastatic
adenocarcinomas. South Med J 1984;77(12):1557-66.
90
26. Mackay B, Ordonez NG. The role of the pathologist in the evaluation of differentiated
tumors. Semin Oncol 1982;9(4):396-415.
27. Bosl GL, Ilson DH, Rodriquez E, Motzer RJ, Reuter VE, Chaganti R S. Clinical relevance
of the i(12p) marker chromosome in germ cell tumors. J Natl Cancer Inst 1994;86(5):34955.
28. Grau C, Johansen LV, Jakobsen J, Geertsen P, Andersen E, Jensen BB. Cervical lymph
node metastases from unknown primary tumors. Radiother Oncol 2000;55(2):121-9.
29. Hillel PG, van Beek EJ, Taylor C, Lorenz E, Bax ND, Prakash V et al. The clinical impact
of a combined gamma camera/CT imaging system on somatostatin receptor imaging of
neuroendocrine tumours, Clin Radiol 2006;61(7):579–87.
30. Rusthoven KE, Koshy M, Paulino AC. The role of fluorodeoxyglucose positron emission
tomography in cervical lymph node metastases from an unknown primary tumor, Cancer
2004;101(11):2641–9.
31. Delgado-Bolton RC, Fernandez-Perez C, Gonzalez-Mate A, Carreras JL. Metaanalysis of
the performance of 18F-FDG PET in primary tumor detection in unknown primary tumors,
J Nucl Med 2003;44(8):1301–14.
32. Boellaard R, O'Doherty MJ, Weber WA, Mottaghy FM, Lonsdale MN, Stroobants SG at
al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: version
1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(1):181–200.
33. Capasso E, Salvatore B, Falco TD, Caprio MG, Mainolfi C, Storto G at al. Is 18F-FDG
PET/CT acquisition from the upper thigh to the vertex of skull useful in oncological
patients? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008;35(2):139.
34. Nanni C, Rubello D, Castellucci P, Farsad M, Franchi R, Toso S at al. Role of 18F-FDG
PET-CT imaging for the detection of an unknown primary tumour: preliminary results in
21 patients, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32(5):589–592.
35. Joshi U, van der Hoeven JJ, Comans EF, Herder GJ, Teule GJ, Hoekstra OS. In search of
an unknown primary tumour presenting with extracervical metastases: the diagnostic
performance of FDG-PET. Br J Radiol 2004;77(924):1000–6.
36. Israel O, Mor M, Guralnik L, Hermoni N, Gaitini D, Bar-Shalom R et al. Is 18F-FDG
PET/CT useful for imaging and management of patients with suspected occult recurrence
of cancer? J Nucl Med 2004;45(12):2045–51.
37. Gutzeit A, Antoch G, Kuhl H, Egelhof T, Fischer M, Hauth E at al. Unknown primary
tumors: detection with dual-modality PET/CT—initial experience, Radiology 2005;234(1):
227–34.
38. Fencl P, Belohlavek O, Skopalova M, Jaruskova M, Kantorova I, Simonova K. Prognostic
and diagnostic accuracy of [18F]FDG-PET/CT in 190 patients with carcinoma of unknown
primary, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(11):1783–92.
91
39. Nassenstein K, Veit-Haibach P, Stergar H, Gutzeit A, Freudenberg L, Kuehl H et al.
Cervical lymph node metastases of unknown origin: primary tumor detection with wholebody positron
emission
tomography/computed
tomography,
Acta
Radiol
2007;48(10):1101–8.
40. Hu M, Li MH, Kong L, Liu NB, Yang GR, Yu JM. (18)F-FDG PET-CT in etecting the
primary tumor in patients with metastatic cancers of unknown primary origin, Zhonghua
Zhong Liu Za Zhi 2008;30(9): 699–701
41. Demir H, Berk F, Raderer M, Plowman PN, Lassen U, Daugaard G at al. The role of
nuclear medicine in the diagnosis of cancer of unknown origin, Q J Nucl Med Mol
Imaging 2004;48(2):164–73.
42. Bohuslavizki KH, Klutmann S, Kroger S, Sonnemann U, Buchert R, Werner JA, et al.
FDG PET detection of unknown primary tumors. J Nucl Med 2000;41(9):816-22.
43. Alberini JL, Belhocine T, Hustinx R, Daenen F, Rigo P. Whole-body positron emission
tomography using fluorodeoxyglucose in patients with metastases of unknown primary
tumours (CUP syndro me). Nucl Med Commun 2003;24(10):1081-6.
44. Bombardieri E, Aktolun C, Baum RP, Bishof Delaloye A, Buscombe J, Chatal JF et al.
FDG-PET Procedure Guidelines For Tumour Imaging. Eur J Nucl Med Mol Imaging
2003;30(12):115-24.
45. Delbeke D, Coleman RE, Guiberteau MJ, Brown ML, Royal HD, Siegel BA et al.
Procedure guideline for tumor imaging with 18-F-FDG PET/CT 1.0. J Nucl Med
2006;47(5):885-95.
46. Demir H, Halaç M, Sağer S, Mut SS, Sönmezoğlu K, Uslu Ġ. Primeri Bilinmeyen
TümörMetastazı Bulunan Hastalarda Primerin Saptanmasında PET/BT Görüntülemenin
Rolü. Turk J Nucl Med 2008;17(2): 49-55.
47. Greco FA, Hainsworth JD. Cancer of unknown primary site. In: DeVita VT, Hellman S,
Rosenberg SA (Eds.). Cancer: principles and practice of oncology, vol. 56, 8th ed.
Philadelphia: J.B. Lippincott Co.; 2008. p. 2363–83.
48. Natoli C, Ramazzotti V, Nappi O, Giacomini P, Palmeri S, Salvatore M. et al. Unknown
primary tumors. Biochimica et Biophysica Acta 2011;1816(1): 13–24.
49. Greco FA, Vaughn WK, Hainsworth JD. Advanced poorly differentiated carcinoma of
unknown primary site:recognition of a treatable syndrome. Ann Intern Med
1986;104(4):547–53.
50. Ransom DT, Patel SR, Keeney GL, Malkasian GD, Edmonson JH. Papillary serous
carcinoma of the peritoneum. A review of 33 cases treated with platin-based
chemotherapy. Cancer 1990;66(6):1091–4.
51. Ellerbroek N, Holmes F, Singletary E, Evans H, Oswald M, McNeese M. Treatment of
patients with isolated axillary nodal metastases from an occult primary carcinoma
consistent with breast origin. Cancer 1990;66(7):1461–7.
92
52. Guarischi A, Keane TJ, Elhakim T. Metastatic inguinal nodes from an unknown primary
neoplasm. A review of 56 cases. Cancer 1987;59(3):572–7.
53. Culine S, Lortholary A, Voight JJ. Bugat R, Theodore C, Priou F et al. Cisplatin in
combination with either gemcitabine or irinotecan in carcinomas of unknown primary site:
results of a randomized phase II study—trial for the French Study Group on Carcinomas of
Unknown Primary. J Clin Oncol 2003;21(18):3479–82.
54. Greco FA, Pavlidis N. Treatment for patients with unknown primary carcinoma and
unfavorable prognostic factors. Semin Oncol 2009;36(1):65–74.
55. Pentheroudakis G, Greco FA, Pavlidis N. Molecular assignment of tissue of origin in
cancer of unknown primary may not predict response to therapy or outcome: a systematic
literature review. Cancer Treat Rev 2009;35(3):221–7.
56. Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot A, Penel N, Negrier S, Culine S et al. A randomized
trial of cisplatin with or without gemcitabine in patients with carcinoma of an unknown
primary and without poor prognostic factors: results of the GEFCAPI02 trial. Ann Oncol
2008;19(9): vii248.
57. Huebner G, Link H, Kohne CH, Stahl M, Kretzschmar A, Steinbach S et al. Paclitaxel and
carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated
carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial, Br J Cancer
2009;100(1):44–9.
58. Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, Shipley D, Thompson DS, Farley C at al. Paclitaxel/
carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients
with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology
Research Consortium Trial. Cancer J 2010;16(1):70–5.
59. Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioannidis JB, Pavlidis N.
Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary
site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009;35(7):570–3.
60. Chabner BA, Lynch TJ Jr, Longo DL (Çeviri: B.Dönmez). Harrison Onkoloji El Kitabı.
Ġstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri;2009:67-75
61. Hainsworth JD, Spigel DR, Farley C, Thompson DS, Shipley DL, Greco FA. Phase II trial
of bevacizumab and erlotinib in carcinomas of unknown primary site: the Minnie Pearl
Cancer Research Network. J Clin Oncol 2007;25(13):1747–52.
62. Hainsworth JD, Spigel DR, Thompson DS, Murphy PB, Lane CM, Waterhouse DM et al.
Paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab/erlotinib in the first-line treatment of patients with
carcinoma of unknown primary site. Oncologist 2009:14(12):1189–97.
63. Hainsworth JD, Burris HA, Calvert SW, Willcutt NT, Scullin DC Jr, Bramham J et al.
Gemcitabine in the second-line therapy of patients with carcinoma of unknown primary
site: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. Cancer Invest
2001;19(4):335–9. .
93
64. Miller AB, Hogestraeten B, Staquet M, Winkler A. Reporting results of cancer
treatment.Cancer 1981;47(1):207-14.
65. Çiçin Ġ. Hormon Reseptörü Negatif Ve Her-2 Negatif Meme Kanserli Hastalarla Hormon
Reseptörü Negatif Ve Her-2 Pozitif Meme Kanserli Hastaların Demografik, Patolojik Ve
Klinik Özelliklerinin KarĢılaĢtırılması (Tez) Edirne: Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi;
2008.
66. Van der Gaast A, Verweij J, Hop WC, Stoter G, Planting AST. Simple prognostic model to
predict survival in patients with undifferentiated carcinoma of unknown primary site. J
Clin Oncol 1995;13(7):1720.
67. Seve P, Ray-Coquard I, Trillet-Lenoir V, Sawyer M, Hanson J. Low serum albumin levels
and liver metastasis are powerful prognostic markers for survival in patients with
carcinomas of unknown primary site. Cancer 2006;107(11):2698-705.
68. Krementz ET, Cerise EJ, Foster DS, Morgan Jr LR. Metastases of undetermined source.
Curr Probl Cancer 1979;4(5):4–37.
69. Muir C. Cancer of unknown primary site. Cancer 1995;75(1):353-6.
70. van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hillen HF. Epidemiology of
unknown primary tumours; incidence and population-based survival of 1285 patients in
Southeast Netherlands, 1984–1992. Eur J Cancer 2002;38(3):409–13.
71. Pasterz R, Savaraj N, Burgess M. Prognostic factors in metastatic carcinoma of unknown
primary. J Clin Oncol 1986;4(11):1652–7.
72. Gauri RV, James LA, Renato L. Diagnostic Strategies for Unknown Primary Cancer,
Cancer 2004;100(9):1776-85
73. Hainsworth JD, Johnson DH, Greco FA. Cisplatin-based combination chemotherapy in the
treatment of poorly differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of
unknown primary site: results of a 12 year experience at a single institution. J Clin Oncol
1992;10(6):912-22.
74. Lenzi R, Hess KR, Abbruzzese MC, Raber MN, Ordonez NG, Abbruzzese JL. Poorly
differentiated carcinoma and poorly differentiated adenocarcinoma of unknown primary
origin: favorable subsets of patients with unknown primary cancer? J Clin Oncol
1997;15(5):2056-66.
75. Vang R, Gown AM, Wu LS, Barry TS, Wheeler DT, Yemelyanova A et al.
Immunohistochemical expression of CDX2 in primary ovarian mucinous tumors and
metastatic mucinous carcinomas involving the ovary: comparison with CK20 and
correlation with coordinate expression of CK7, Mod Pathol 2006;19(11):1421–8.
76. Le Chevalier T, Smith FB, Caille P, Costans JP, Rouesse JG. Sites of primary
malignancies in patients presenting with cerebral metastases. A review of 120 cases.
Cancer 1985;56(4):880-2.
94
77. Nguyen LN, Maor MH, Oswald MJ. Brain metastases as the only manifestation of an
undetected primary tumor. Cancer 1998;83(10):2181-4.
78. Wen PY, Loefler JS. Management of brain metastases. Oncology 1999;13(7):941-54.
95
EKLER
96
Ek 1
s
97