Renal Tübüler Hastalıklar

Renal Tübüler Hastalıklar
Doç. Dr. Aydın ECE
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tübüler fonksiyon

Ultrafiltrat elektrolit içeriği plazma ile aynı

İdrarın son sıvı ve elektrolit içeriğini tübüler
geri-emilim ve/veya sekresyon belirler

Solutler (Na, K vb.) büyük oranda proksimal
tübülüsten emilir ama solut ince ayarı distal
tübülüste gerçekleşir
06/11/13
A Ece
2
06/11/13
A Ece
3
Tübüler fonksiyon


HCO3 geri emilimi %85 proksimal tubul,
%15’i distal tubulden
Net asit atılımı distal tubul ve kollektor
tüplerden (amonyum yapımı ve fosfatla
birleşerek)
06/11/13
A Ece
4
Tübüler Hastalıklar





Renal tübüler asidozlar
Nefrojenik diabetes insipidus
Bartter/Gitelman sendromları
Diğer kalıtsal tübüler bozukluklar (Dent
hastalığı, Liddle sendromu)
Tubulo-interstisyel nefrit
06/11/13
A Ece
5
Pedigre
06/11/13
A Ece
6
Anyon Açıklığı (Anyon gap)
Serum Na+- (Cl-+ HCO3-) =
124 mEq/L (8-16 mEq/L)
06/11/13
A Ece
7
ANYON GAP’IN KAYNAĞI
• Elektriksel nötralite:
Na + K + Ca + Mg = Cl + HCO3 + Prot + Organik anyon + PO4 + SO4
•ANYON GAP= Na - Cl - HCO3 =
(Protein + Organik anyonlar + PO4 + SO4) - (K + Ca + Mg)
= ÖLÇÜLEMEYEN ANYONLAR - ÖLÇÜLEMEYEN
KATYONLAR
06/11/13
A Ece
8
06/11/13
A Ece
9
Sistinozis






Sistemik, sistin metabolizma defekti
Sistin lizozomlarda birikir (böbrek, KC,
göz ve beyinde)
İnsidansı:1/100.000-1/200.000 (bazı
ülkelerde yüksek)
En ağır formu:İnfantil veya nefropatik
sistinozis.
Daha hafif formu:adolesanlarda
Benign erişkin formu:böbrek tutulmaz
06/11/13
A Ece
10
Sistinozis



CTNS geninde mutasyon- proteini
sistinozin
Sistinozin lizozomal sistin taşıyıcısı
Nefropatik sistinoz kliniği:
– Belirgin tübüler disfonksiyon ve
– Fanconi sendromu:Poliüri, polidipsi,
büyüme geriliği, rikets
06/11/13
A Ece
11
Sistinozis kliniği







Hastalar açık renkli, sarışın
Ateş (dehidratasyon, terleme kaybı)
Fotofobi
İlerleyici tubulointerstisyel fibroz
BY
Retinopati, görme keskinliği azalmış
Hipotiroidi, hepatosplenomegali
Gecikmiş cinsel olgunlaşma
06/11/13
A Ece
12
06/11/13
A Ece
13
06/11/13
A Ece
14
Sistinozis tedavisi





Metabolik anormallikleri düzeltme ve
KBY tedavisi
Spesifik tedavi: Erken başlamaSisteamin (sistini sisteine çevirip
lizozomlardan çıkarır)
Sisteamin göz damlası
Büyüme geriliği için rhGH
Renal transplantasyon
06/11/13
A Ece
15
Lowe sendromu (Oculocerebrorenal
sendrom)





X’e bağlı geçen
Konjenital katarakt, mental retardasyon
ve Fanconi sendromu
OCRL1 gen mutasyonu ile
Golgi aparatında anormal vezikül
transportu
Klinik:Bebeklikte katarakt, gelişme
geriliği, hipotoni ve Fanconi sendromu
06/11/13
A Ece
16
Lowe sendromu
06/11/13
A Ece
17
Renal Tübüler Asidozlar (RTA)*



Proksimal RTA (Tip II): HCO3 geri-emilimi
bozuk
Distal RTA (Tip I): H+ atılımı bozuk
Hiperpotasemik RTA (Tip IV):
Hipoaldosteronizmle birlikte
*Normal anyon gap’lı metabolik asidoz yapar,
kalıtsal ve edinsel (primer, sekonder) tipleri
vardır
*Bazı yazarlar karbonik anhidraz eksikliğine tip
III diyor
06/11/13
A Ece
18
Proksimal RTA

Normal anyon açıklı metabolik asidoz

İdrar pH’ı <5.5

Fosfatüri, glikozüri, ürikozüri, artmış
idrar Na ve K’u
06/11/13
A Ece
19
Proksimal (Tip II) RTA

Proksimal tubul HCO3 geri emilimi bozuk

İzole kalıtsal (OD, OR) veya edinsel
(Nadir)

En sık Fanconi sendromu ile birlikte

Fanconi sendromu (proteinüri, glikozüri,
fosfatüri, aminoasidüri ve proksimal RTA)
06/11/13
A Ece
20
Fanconi Sendromu

OD ve OR primer Fanconi sendromları
mevcut

Sekonder Fanconi sendromu:Bir çok
kalıtsal ve edinsel hastalıkla birlikte
06/11/13
A Ece
21
Proksimal (Tip II) RTA

İzole (sporadik, herediter)
Fanconi sendromu (Primer, sekonder)

Primer herediter (sistinozis, Lowe

sendromu, galaktozemi, tirozinemi,
fruktozemi, Wilson hastalığı, mitokondriyal
hastalıklar, Dent hastalığı)
06/11/13
A Ece
22
Sekonder Fanconi sendromları





Ağır metal zehirlenmesi
Tarihi geçmiş tetrasiklin kullanımı
Gentamisin
İfosfamid
Siklosporin/ takrolimus
06/11/13
A Ece
23
Proksimal RTA/ Fanconi kliniği





İlk yılda büyüme geriliği
Poliüri, dehidratasyon (Na kaybı)
İştahsızlık, kusma, konstipasyon, hipotoni
Primer Fanconi’de P kaybına bağlı rikets
Altta yatan sistemik hastalık bulguları
06/11/13
A Ece
24
06/11/13
A Ece
25
Distal Tip RTA (Tip I)



Patogenez: Distal asidifikasyon
bozukluğu (H+ atılamaz)
Primer veya hastalıklara sekonder
H+/ATPaz veya HCO3/Cl anyon
değiştirici veya aldosteron yolunda
bozukluk
06/11/13
A Ece
26
Distal (Tip I) RTA
Primer (sporadik, herediter)
 Sekonder:
-İnterstisyel nefritler
– Obstrüktif üropati
– Vezikoüreteral reflü
– Piyelonefrit
– Transplant rejeksiyonu
– Orak hücre nefropatisi
– Ehler-Danlos sendromu
– Lupus nefriti
– Nefrokalsinozis
A Ece
06/11/13
– Medüller sünger böbrek

Toksin ve ilaçlar
 Amfoterisin B
 Lityum
 Toluen
 Sisplatin
27
Distal Tip RTA (Tip I)




Ağır asidoza rağmen idrar pH’ı<5.5
olmaz
NaHCO3 kaybı
Hiperkloremi ve
hipokalemi
Nefrokalsinozis ve hiperkalsiüri ayırt
edici özelliğidir
Kemik hastalığı
06/11/13
A Ece
28
Distal Tip RTA- Klinik





Metabolik asidoz ve büyüme geriliği
Nefrokalsinozis ve hiperkalsiüri
Fosfatüri ve masif HCO3 kaybı
genellikle yok
kalıtsal 3 formu vardır
OR formu sensörinöral sağırlıkla
birliktedir
06/11/13
A Ece
29
06/11/13
A Ece
30
Nefrokalsinozis
06/11/13
A Ece
31
Hiperkalemik (Tip IV) RTA

Primer

Sekonder
– Hipoaldosteronizm (Addison, konjenital adrenal
– Sporadik
hiperplazi, uzamış heparinizasyon)
– Herediter – Psödohipoaldosteronizm
– Tıkayıcı üropati
– Piyelonefrit
– İnterstisyel nefrit
– Diabetes mellitus
– Orak hücre anemisi
– Trimetoprim-sulfametoksazol kullanımı
– ACE inhibitörleri
– Siklosporin
06/11/13
A Ece
32
Hiperpotasemik (Tip IV) RTA

Patogenez:
– Aldosteron yapım azlığı (Addison hastalığı
veya KAH)
– Aldosterona yetersiz böbrek cevabı
(psödohipoaldosteronizm)*
– Aldosteron H+ATPaz üzerine direkt etkiliH+ atılamaz ve asidoz oluşur
– Hiperkalemi:Kolektör tüplerden K+ atılamaz
*Çocuklarda kronik obstrüktif üropatide ciddi
hiperkalemi
06/11/13
A Ece
33
06/11/13
A Ece
34
Tip IV RTA- Klinik





Hayatın ilk yıllarında büyüme geriliği
Poliüri ve dehidratasyon (tuz kaybı)
İdrar asit veya alkali olabilir
Hiperkalemik, normal anyon gap’lı
metabolik asidoz
İdrar Na’u çok yüksek, idrar K’u çok
düşük
06/11/13
A Ece
35
RTA tedavisi




Tüm RTA’larda bikarbonat replasmanı
Proksimal RTA’da 20 mEq/kg/24 saat
gibi yüksek dozlar
Distal RTA’da 2-4 mEq/kg/24 saat
Fanconi’de fosfat da verilmeli
06/11/13
A Ece
36
Bulgular
RTA Tip 1
RTA Tip 2
RTA Tip 3
AG Asidoz
İdrar pH
İdrar
HCO3%
Serum K
Fanconi
Taş/Nefrokls
Asit Eks/gün
NH4 atılımı
Evet
>5.5
<%10
Evet
<5.5
>%15
Evet
<5.5
<%10
Düşük
Yok
Var
Düşük
Yüksek
(pH’a göre)
<4 mmol/kg
Düşük
Var
Yok
Normal
Normal
Yüksek
Yok
Yok
Düşük
Düşük
>4 mmol/kg
<4 mmol/kg
HCO3
ihtiyacı/gün
06/11/13
A Ece
37
Meduller sünger böbrek





Çocuklarda nadir, sporadik bir hastalık
Kollektör tüplerin terminal kısımlarında
kistik genişlemeler var
Ultrasonda nefrokalsinozis görülür
Normal böbrek fonksiyonları erişkin
dönemde devam eder
Komplikasyon: Nefrolitiyaz, piyelonefrit,
hipostenüri
06/11/13
A Ece
38
06/11/13
A Ece
39
Nefrojenik Diabetes İnsipidus (NDİ)



ADH var ancak kollektör tüpler cevapsız
X’e bağlı resesif (en sık), OR de olabilir
(Klinik aynı)
Sekonder (edinsel NDİ’ler): ABY ve
KBY, kistik hastalık, interstisyel nefrit,
nefrokalsinozis, toksik nefropati
(hipopotasemi, hiperkalsemi, lityum,
amfoterisin B)
06/11/13
A Ece
40
06/11/13
A Ece
41
NDI-Patogenez




ADH reseptörü vazopressin 2 (AVPR2)
kollektör tübül hücresi bazolateral
membranında
Reseptör bağlanınca önceden oluşan
aquaporin 2 tubulus lumen tarafına hareket
eder ve hücreyi suya geçirgen kılar
AVPR2 gen defekti X’e bağlı formda
AQP2 gen mutasyonu OR formda bulunur
06/11/13
A Ece
42
06/11/13
A Ece
43
NDI-Patogenez

Primer NDI formları defektif aquaporin
ekspresyonuna bağlı

Daha sık sekonder NDI: Solüt diürezi,
tübüler hasar sonucu medulla
hipertonisitesi kaybı ile
06/11/13
A Ece
44
NDI- Klinik





Konjenital NDI: YD döneminde masif
poliüri, volüm kaybı, hipernatremi ve ateş
İrritabilite, ağlama, konstipasyon, kilo
kaybı
Tekrarlayan hipernatremi atakları
Gelişme geriliği ve mental retardasyon
Enürezis
Çok su içtiğinden iştahsız ve az besin alır
06/11/13
A Ece
45
NDI- Tanı, tedavi







Serum ozmolalitesi 290 mOsm/kg üstünde
iken idrar ozmolalitesi 290 mOsm/kg altında
Susuzluk testi
Kanda ADH varlığı
Nonobstrüktif hidronefroz
Tedavi: Yeterli su alımı, düşük Na’lu diyet,
NG ile besleme, gastrostomi
İlaçlar: Tiazidler, amilorid, indometazin
Sekonder NDI’de ilaç yok, bol su içecek
06/11/13
A Ece
46
Bartter sendromu

Hipopotasemik metabolik alkaloz
+hiperkalsiüri

Antenatal Bartter (hiperprostaglandin E
sendromu): Daha ağır tablo, polihidramniyos,
tuz kaybı, ağır dehidrasyon

Klasik fenotip Bartter: Daha hafif, gelişme
geriliği, tekrarlayan dehidratasyon atakları

06/11/13
A Ece
47
Bartter sendromu-Patogenez


NaCl kaybı ve volüm azalması
RAA
uyarır
Aldosteron Na geri-emilimini artırır,
K+’u attırır
Hipopotasemi
Prostaglandin yapımı
Hiperaldosteronizm
(RAA’yı uyarır)
K+ distalden atılır
Metabolik alkaloz daha da artar
06/11/13
A Ece
48
06/11/13
A Ece
49
06/11/13
A Ece
50
Bartter sendromu- Genetik



Henle kulpundaki taşıyıcılarda defekt
Na-K-2Cl taşıyıcı defekti NKCC veya
lumen potasyum kanalında defekt
ROMK, neonatal Bartter’e yol açar
Klasik Bartter’de (bazolateral klor kanal
defekti) ClC-Kb
06/11/13
A Ece
51
06/11/13
A Ece
52
06/11/13
A Ece
53
Bartter sendromu- Klinik




Polihidramniyos
Üçgen yüz, belirgin kulaklar, büyük
gözler, sarkık ağız
Akraba evliliği (OR formda)
Büyük çocuklarda: tekrarlayan
dehidratasyon epizotları, büyüme
geriliği
06/11/13
A Ece
54
Bartter sendromu- laboratuar





Hipokalemi ve metabolik alkaloz
değişmez özelliğidir
İdrar Na, K, Ca yüksek
Serum renin, aldosteron ve
prostaglandin E yüksek
Böbrek fonksiyonları normal
USG’de nefrokalsinozis
06/11/13
A Ece
55
Bartter sendromu- Ayırıcı tanı





Aşırı Furosemid kullanımı
Siklik kusma
Aşırı laksatif kullanımı
Kistik fibroz
Aşırı mineralokortikoid salınımı
(Hipertansiyonla birliktedir)
06/11/13
A Ece
56
Tedavi






Dehidrasyonu önleme
Beslenmeyi düzeltme
Yüksek doz K+, spironolakton
Na+ (ve Mg) suplementasyonu
İndometazin (2-5 mg/kg/gün)
Prognoz: Genellikle iyi, kontrol dışı
kalırsa KBY’ye gider
06/11/13
A Ece
57
Gitelman sendromu



OR, hipokalemik metabolik alkaloz,
hipokalsiüri, hipomagnezemi
Sıklıkla asemptomatik, geç çocukluk,
erken erişkin döneminde belirti verir
Patogenez: Distal kıvrımlı tübüllerdeki Na-Cl
kotransporter (NCCT) geninde defekt sonucu
azalmış NaCl transportu
06/11/13
A Ece
58
Gitelman sendromu-Klinik







Tekrarlayan kas krampları ve spazmları (Mg
eksikliği)
Dehidratasyon epizotları, poliüri ve prematür
doğum yok
Hipopotasemi, metabolik alkaloz,
hipomagnezemi
İdrar Ca düşük, idrar Mg’u yüksek
Renin, aldosteron ve prostaglandin E normal
Gelişme geriliği belirgin değil
Tedavi: Mg tuzları
06/11/13
A Ece
59
Diğer kalıtsal tübüler transport
bozuklukları

Sistinüri: OR, Ortadoğu kökenlilerde tekrarlayan
sistin taşları, L-sistin taşıyıcısında defekt var

Dent hastalığı (X’e bağlı nefrolitiyazis):
Tekrarlayan taş oluşumu ve Fanconi
sendromuna gidiş. Erkeklerde, tüm nefron
boyunca klor kanalında CLN5 mutasyonu,
beraberinde hipo veya hiperparatiroidi olabilir
06/11/13
A Ece
60
Liddle sendromu




Kalıtsal (OD) hipertansiyon
Toplayıcı kanal epitelyal Na kanalı fonksiyon
artırıcı mutasyonu
Kollektör kanallarda sürekli Na geri alımı,
hipokalemi, suprese aldosteron
Tedavi: K+ suplementasyonu, Triamteren
06/11/13
A Ece
61
Liddle sendromu




Bebeklik ve erken çocuklukta başlar
Poliüri, polidipsi, gelişme geriliği, HT
Hipokalemik metabolik alkaloz
Renin ve aldosteron sekresyonu yok gibi
06/11/13
A Ece
62