gebeliğin 24-28. haftalarında yapılan oral glukoz tolerans testi
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Kliniği Şef. Uz. Dr. İsmail EKİZOĞLU GEBELİĞİN 24-28. HAFTALARINDA YAPILAN ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (UZMANLIK TEZİ) Dr. Sinem AKBOĞA İstanbul- 2009 T.C. Sağlık Bakanlığı Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Aile Hekimliği Kliniği Şef. Uz. Dr. İsmail EKİZOĞLU GEBELİĞİN 24-28. HAFTALARINDA YAPILAN ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ (UZMANLIK TEZİ) TEZ DANIŞMANI Klinik Şef. Uz. Dr. Yavuz Tahsin AYANOĞLU Dr. Sinem AKBOĞA İstanbul- 2009 ÖNSÖZ Taksim Eğitim ve Araştırma Hastenesi’nde ki asistanlığım boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım hocam Klin. Şef. Uz. Dr. İsmail Ekizoğlu’na Eğitimime bilgi ve deneyimleriyle katkıda bulunan ve her türlü desteği esirgemeyen; dahiliye rotasyonum süresince, Aile hekimliği uzmanı Uz. Dr. Erhan Sayalı’ya ve diğer uzman doktorlara, genel cerrahi rotasyonum boyunca; klinik şefi Doçent. Dr. Osman Yücel’e ve diğer uzman doktorlara, kadın doğum rotasyonu boyunca klinik şefi Uz. Dr. Yavuz Tahsin Ayanoğlu’na ve diğer uzman doktorlara, çocuk hastalıkları rotasyonum boyunca; klinik şefi Uz. Dr. Müferret Ergüven’e ve diğer uzman doktorlara, psikiyatri rotasyonum boyunca; klinik şefi Doç. Dr. Oğuz Karamustafalıoğlu’na ve diğer uzman doktorlara, Tezimin yapım aşamasında desteğinden ve katkılarından dolayı tez danışmanım Klin. Şef. Uz. Dr. Yavuz Tahsin Ayanoğlu’na Tüm rotasyonlarım boyunca yardımlarıyla iş ortamını güzelleştiren ve kolaylaştıran asistan arkadaşlarıma, Çalışma ortamına destek ve katkılarından dolayı tüm hemşire, sağlık memuru, sekreter arkadaşlarıma ve tüm hastane personeline, ve her türlü manevi desteğini esirgemeyen aileme, En içten teşekkürlerimi sunarım. Dr. Sinem Akboğa KISALTMALAR GDM: DM: PGDM: TURDEP: IGT: NGT: ADA: WHO: NDDG: GAD: MODY: ICA: IAA: HECT: ITT: IST: IVGTT: ACOG: SU: BG: AGI: ADH NEFA: NPH. OAD: OGTT: HbA1c: LGA: RDS: HPL: TG: HDL: LDL: L/S: NST: CRL: BMI: AKŞ: DAB: Gestasyonel Diyabetes Mellitus Diyabetes Mellitus Pregestasyonel Diyabetes Mellitus Türkiye Diabet Epidemiyoloji projesi Bozulmuş Glukoz Toleansı Normal glikoz toleransı American Diabetes Association (Amerika Diyabet Cemiyeti) World Health Organisation (Dünya Sağlık Örgütü) National Diabetes Data Group (Ulusal Diyabet Veri Grubu) Glutamik asit dekarboksilaz Otozomal dominant Erişkin tip diabet Adacık antikoru İnsülin otoantikoru Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi İnsülin tolerans testi İnsülin supresyon testi İntravenöz glukoz tolerans testi American College of Obstetricians and Gynecologists (Amerikan Jinekolog ve Obstetrisyenler Koleji) Sülfonilüreler Biguanidler Alfa glikozidaz inhibitörleri Antidiüretik hormon Non-esterifiye yağ asitleri Orta etkili insülin Oral anti diabetik Oral Glukoz Tolerans Testi Glukolize hemoglobin Large for Gestational Age (Gebelik haftasına göre fazla doğum ağırlığı) Respiratory distres syndrom (Solunum sıkıntısı sendromu) Human plasental laktojen Trigliserid Hıgh Density Lipoprotein ( Yüksek yoğunluklu lipoprotein) Low Density Lipoprotein ( Düşük yoğunluklu lipoprotein) Lesitin sfingomiyelin oranı Non stress test Fetusun baş-popo mesafesi Vücut kitle indeksi Açlık kan şekeri Diyabetik anne bebeği İÇİNDEKİLER GİRİŞ ………………………………………………………………………… 1 GENEL BİLGİLER……………………………………………………….… 3 MATERYAL VE METOD………………………………………………….. 50 BULGULAR…………………………………………………………………. 51 TARTIŞMA………………………………………………………………….. 64 SONUÇ……………………………………………………………………….. 70 KAYNAKLAR……………………………………………………………….. 72 GİRİŞ Diabetes mellitus, çeşitli etiyolojik nedenlerle insülinin yetersiz salınması ve/veya yetersiz etkisi sonucu ortaya çıkan ve hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Diyabetteki kronik hiperglisemi, başta göz, böbrekler, sinirler, kalp ve damarlar olmak üzere birçok organda hasara yol açarak farklı klinik durumlarla karşımıza çıkar (1). DM, insanlarda en sık rastlanan metabolik hastalıktır ve de değişik popülasyonlarda yaklaşık %2 -8 arasında bildirilmektedir ve bu oran her geçen yıl daha da artmaktadır. Toplumdaki yaygınlığına paralel olarak değişik popülasyonlarda gebeliklerin %1-14’ü gestasyonel diyabet, %0.5’i de pregestasyonel diyabet ile komplike olmaktadır (2,3). Diyabetle komplike olmuş gebelikler normal gebe grubuna göre birtakım maternal ve fetal riskler içermektedir. Geçen yüzyılın başlarında diyabetle komplike olmuş gebeliklerde maternal mortalite %45 ve perinatal mortalite %60’lar gibi çok yüksek oranlarda seyretmekteydi. 1920’ lerde insülinin tedavide kullanılmaya başlamasıyla bu oranlar oldukça düşmüştür. Buna rağmen hala bazı komplikasyonlara bu gebelerde daha sık rastlanılmaktadır (4). Gebelik kadın organizmasında büyük değişikliklere neden olur. Gebelik diabetin ortaya çıkmasında güçlü bir etki gösterir (5). Çoğu toplumda gebe olguların % 4’ü diabetiktir. Diabetik gebelerin %88-90’ı gebelik diabeti, %10-12’i pregestasyonel diabet (gebelikten önce diabet) olan olgulardır. Gebelik Diabetes Mellitus prevalansı toplumlara ve uygulanan tanısal kriterlere göre %1-14 arasında değişir (6). Çoğu modern toplumlarda çocuk doğurma yaşının daha ileri kayma eğilimi göz önüne alındığında gelecekte çok daha fazla sayıda tip II Diabetes Mellitus’u olan gebe kadınla karşılaşacağı söylenebilir (6) Gebelik, organizmada oluşturduğu bazı değişiklikler ile bir bakıma endokrinolojik bir olaydır. Gebelik diabetik olmayan annenin karbonhidrat metabolizmasına etki eder (7). 1 Nondiabetik bir gebeliğin ilk trimestrinde insülinin etkisi estrojenler ve progesteron tarafından arttırılır ve glikoz düzeyleri azalma eğilimi gösterir. Buna karşılık gebeliğin geç dönemlerinde glikoz toleransı hafifçe azalır (8). Diabetik olmayan kadında gebelik halinde lipoliz artmıştır. Karaciğerde glikoneojenez artar. Gebeliğin ikinci trimestrinden sonra insülinemi de artmaya başlar. Plasental laktojen etkisi ile, glikoz toleransı azalır ve insülinemi yükselir. Gebelik diabeti ortaya çıkar ve diabet mevcutsa latent hale gelir (6). Gestasyonel diabetes mellitus, gebelik sırasında ilk defa farkedilen veya başlayan değişken şiddette karbonhidrat intoleransı olarak tanımlanır (7,8). Gestasyonel diabetlide gebelik öncesinde diabet yoktur (8). Bütün gebe kadınlar glikoz entoleransı yönünden taranmalıdır. Çünkü araştırmalar klinik özellikler veya geçmiş obstetrik hikayeye dayanan selektif taramaların yetersiz olduğunu göstermiştir. Gebelere 24.-28. haftalar arasında, günün saati ne olursa olsun, 50 g glikoz verilerek glikoz yüklemesi yapılmalıdır. Venöz plazma glikozu bir saat sonra ölçülür. Bu değerin 140 mg/dl’ın üzerinde olması bir glikoz tolerans testi yapılması gereğine işaret eden eşik olarak kabul edilir. Tanı glikoz tolerans testi sonucuna göre konur (7,8,9). Son yıllarda gebelerin izlenmesindeki ilerlemeler, diabetik annelerin tespiti, bebeklerinin mortalite ve morbiditesindeki azalmaya neden olmuştur. Karbonhidrat toleransında hafif bir bozulma dahi perinatal mortalitede artışa yol açar. Biz bu çalışmamızda şubat 2008-ekim 2008 tarihleri arasında hastanemize kadın doğum polikliğine gebelik takibine gelmiş 24-28. gebelik haftası arasını kapsayan gebelere yönelik retrospektif bir calışma yaptık. Gebeleri glukoz tarama testi sonucuna göre gebelik haftasına, gebelik sayısına, yaşına, daha önce 4000 gr ve üstü doğum hikâyesine, ailesinde diabetes mellitus mevcudiyetine göre taramaya çalıştık. 2 GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUSUN TANIMI ve TARİHÇESİ Diabetes eski Yunanca’da “sifon” anlamına gelir ve aşırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca’da “bal” anlamına gelen “mel” kelimesinden geliştirilmiştir (10). Diabetes Mellitus kanda glikoz seviyesinin artması ve glikozüri ile karakterize kronik bir hastalıktır. Sebebi endojen insülinin mutlak veya göreceli eksikliği veya periferik etkisizliğidir. Bunun sonucu olarak kronik hiperglisemi, karbonhidrat, yağ ve protein metabolizması bozuklukları, kapiller membran degişiklikleri ve hızlanmış arteriosklerozis oluşur. Bu hastalarda en özgün klinik semptomlar polidipsi, polifaji ve poliüridir. Bazı hastalarda izah edilemeyen kilo kaybı, bazılarında da kronik komplikasyonlara bağlı göz, merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem veya ürogenital sistemle ilgili yakınmalar ön planda olabilir (11,12,13,14). Diabetes Mellitus poliüri, polifaji, polidipsi gibi kardinal belirtileri, zayıflama, çevre organlarda trofik bozukluklar ve infeksiyonlar ile bir araya getiren bir hastalık olduğundan eski hekimlerinde gözünden kaçmamıştır. Mısır uygarlığında, milattan önce 1500 yılına ait Ebers papirüsünde diabetten sözedilmektedir. Eski Hint uygarlığında, “Charak Samhira” adlı tıp kitabında, milattan önce 600 yılında diabetin yeri üriner hastalıklar arasındadır. M.Ö. 400 yılında eski Hint hekimleri, bu hastaların idrarlarına karınca ve sineklerin üşüstügünü görerek idrarın tatlı olduğundan şüphelenmisler ve bu hastalığa tatlı idrar anlamına gelen “madhumeh” adını vermişlerdir. Milattan 150 yıl önce, Kapadokya’da Areteus, ilk defa “diabetes” adını kullanmıştır (15,16). Milattan sonra 9. yüzyılda islam hekimi Razi ve 10-11. yüzyıl islam hekimi İbn-i Sina, bu hastaların idrarının tatlı olduğundan ve susuzluk hissinden söz etmişlerdir. 18. yüzyılda William Cullen “Diabetes” kelimesinin yanına, tatlı veya ballı, anlamına gelen “Mellitus”u ekledi. 1815’de Chevreul idrardaki bu şekerin “glikoz” olduğunu açıkladı. 19. yüzyılda ClaudeBernard glikozun karaciğerde glikojen olarak depolandığını tespit etti. 1869’da Paul Langerhans pankreastaki adacık hücrelerini tanımladı. 19. yüzyılın sonlarında Kussmaul 3 komanın klinik belirtilerini tanımlamış ve “asidoz” terimini yerleştirmiştir. 1889’da Oskar Minkowski deneyleri ile Diabetes Mellitus’da sorumlu organın pankreas oldugunu kanıtladı. 1921 yılında Banting ve Best insülini keşfettiler. 1936’da Kimmelstiel ve Wilson’un “interkapiller glomerulosklerozu” tarif etmeleriyle albüminüri, hipertansiyon ve retinopatiyi bir araya getiren “diabetik nefropati” tablosu tanınmıs oldu. 1955’de diabet tedavisinde oral antidiabetik ilaçlar kullanıma girdi (tolbutamid). 1973’de Danimarka’da Nova ve Leo firmaları saflaştırılmış ve antikor oluşturmayan insülin tiplerini geliştirdiler. Günümüzde “Recombinant DNA” teknolojisi ile tamamen sentez ürünü olan insan insülini üretilmiştir (12,16,17). Dünya Saglık Örgütü (World Health Organization-WHO) bozulmuş glikoz toleransı ve Diabetes Mellitus tanı kriterlerini 1980 yılında tanımlamıştır. American Diabet Cemiyeti (American Diabetes Association-ADA) 1997’de bu kriterleri yeniden gözden geçirmis ve yeni diabetes mellitus tanı kriterlerini yayınlamıştır. EPİDEMİYOLOJİ Diabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Dünyanın bazı yörelerinde görülme sıklığı daha azdır. Grönland ve Alaska eskimolarında DM prevalansı çok düşüktür. Buna karşılık Amerika’da yaşayan Kızılderililerinde prevelans %55’in üstündedir ve dünya üzerindeki en yüksek diabet prevalansı bu ırktadır (12). Ülkemizde 1999 yılında tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) % 7,2 oranında diabet saptanmıştır. Tüm diabetlilerin % 80’den fazlası Tip 2 diabet olup ülkemizde Tip 2 diabet sıklığı % 2,5-6 civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 diabet sıklığı gitgide artmaktadır (18). Tip 1 diabet doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidensi dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidens azalır. 30 yaş üzerinde yeni olgu çok azdır. Tip 2 diabette ise yaş ilerledikçe insidens artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 diabet prevalansı 65 yaşına 4 kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar. Ülkemizde yapılan diabet taramalarında Tip 2 diabetli hastalarda bilinmeyen diabetliler/bilinen diabetliler oranının 2/3 dolayında olduğu görülmüştür. Taramalar ile Tip 2 diabet preklinik dönemde saptanırsa hastalığın komplikasyonları ve erken ölüm riski büyük ölçüde azaltılabilir. Diabetes Mellitusun Sınıflandırılması ve Etyopatojenez Tablo 1: DM ve ilgili Glukoz İntoleransı Kategorilerinin Sınıflandırılması Klinik Sınıflar: A) Diabetes Mellitus Tip 1 Diabetes Mellitus Tip 2 Diabetes Mellitus - Non - obez - Obez - MODY (Maturity onset diabetes of the young) Malnutrisyonla ilgili Diabetes Mellitus Bazı sendromlar ve diger durumlarla ilgili Diabetes Mellitus - Pankreas hastalıkları - Hormonal bozukluklarla ilgili hastalıklar - İlaçlara ve diger kimyasal maddelere bağlı durumlar - İnsülin yapısında veya insülin reseptörünün yapısındaki bozukluklar - Bazı genetik sendromlar - Diger nedenler B) Bozulmuş Glukoz Toleransı Non-obez Obez Bazı durumlar ve sendromlarla ilgili olanlar C) Gestasyonel Diabetes Mellitus 5 İstatistiksel Olarak Risk Altında Olan Popülasyon Bunlar; glukoz toleransı normal olmasına karsın, ilerki senelerde diabet gelişme olasılığı yüksek olan insanlardır. A) Daha önce glukoz intoleransı saptanmış olup normale dönenler B) Potansiyel glukoz tolerans anomalisi olanlar Tablo 1’deki sınıflandırma Dünya Sağlık Örgütünün 1985’de yayınladığı sınıflamadır. Bu sınıflandırmada klinik grup başlığı altındaki diabetes mellitus, bozulmuş glukoz toleransı ve gestasyonel diabetin her üçünde de asikar hiperglisemi olup, tedavi uygulanması gerekmektedir. İstatistiksel olarak risk altında bulunan popülasyonda ise hiperglisemi yoktur. Bunlar gestasyonel DM da oldugu gibi, yaşamlarının bir döneminde glukoz intoleransı gelişmiş ve sonra tamamen normale dönmüş bireyler olabilir ( Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT) normalleşmiştir). Bundan başka Tip 1 DM’a yatkın HLA antijenlerine sahip olup henüz hiperglisemi saptanmamış olmasına rağmen, dolaşımlarında adacık hücresi veya insüline karşı otoantikor bulunanlar olabilir veya Tip 2 DM’li bir hastanın monozigot ikizi olabilir. Bu bireyler istatistiksel olarak büyük olasılıkla DM geliştirecekler arasındadırlar. İstatistiksel olarak risk altında bulunan bu gruba giren bireylerin erken tanı açısından periyodik kontrollerden geçirilmeleri gerekir. İstatistiksel olarak risk altında olan popülasyon şöyle özetlenebilir. Tip 1 için: Tip 1 diyabetlinin kardeşi ya da çocuğu olmak, Tip 1 diyabetlinin HLA idantik kardeşi olmak Tip 1 diyabetlinin tek yumurta ikizi Adacık antikorları pozitif Tip 2 için: Tip 2 diyabetlinin tek yumurta ikizi Tip 2 diyabetlinin birinci derece akrabaları 4 kg’ın üzerinde bebek doğuranlar Amerikan Diabet Birliginin (American Diabetes Association- ADA) 1997 yılının Haziran ayındaki toplantısında yeni bir diabetes mellitus sınıflaması da yapılmıştır. 6 ADA DİABET SINIFLANDIRMASI 1.Tip 1 Diabetes Mellitus a) Klasik tip b) İdiopatik tip 2. Tip 2 Diabetes Mellitus 3. Diger özel tipler - Beta hücresinin genetik hastalıkları- İnsülin etkisinin genetik defektleri - Pankreas hastalıkları - Endokrinopatiler ; 1-Akromegali 2-Cushing sendromu 3-Glukagonoma 4-Feokromasitoma 5-Somatostatinoma 6-Aldosteronoma 7-Hipertiroidizm 8-Diğerleri - İlaçlar ve kimyasal madde etkileri 1-Pentamidin 2-Nikotinik asit 3-Glukokortikoidler 4-Tiroit Hormonları 5-Diazoksit 6- ß-Adrenerjik agonistler 7- Thiazidler 8- Klozapin 9-Proteaz inhibitörleri - İnfeksiyonlar - İmmün mekanizmalar - Diabetin diger sekilleri - Diğer genetik sendromları 7 4. Gestasyonel Diabet Tip I Diabetes Mellitus’un Etyopatogenezi Pankreastan salgılanan endojen insülinin olmamasına bağlı olarak gelişen diabetes mellitus tiplerine bu isim verilir. Tablo 2: Tip I Diabetes Mellitus’un etyolojik sınıflaması 1) Pankreas beta hücrelerinin idiopatik otoimmun yıkımı 2) Poliglandüler otoimmun sendrom tip 2 (Schmidt sendromu) 3) Viral infeksiyonların neden olduğu beta hücresi yıkımı - Konjenital rubella virüsü - Koksaki B (Tip B4 ve B3) - Sitomegalovirus 4) Akut pankreatit, kronik tekrarlayıcı pankreatit, pankreas kanseri, konjenital pankreas hipoplazisi ve pankreatektomiye bağlı pankreas doku kaybı. 5) Pankreas beta hücresinde yıkıma neden olan kimyasal ajanlar. 6) Genetik sendromlar: - DİDMOAD sendromu (Diabetes insipidus, DM, optik atrofi ve sağırlık) - Friedrich ataksisi 7) Diğer; Kesin olarak tanımlanamayan nedenlerle gelişen insülin salgısı azalması En sık rastlananı pankreas beta hücrelerinin idiopatik otoimmün yıkımıdır ve buna tip 1 DM denir. Hastalık ani baslangıçlıdır. İmmunolojik olarak beta hücrelerinin %90’ı harap olduktan sonra klinik tablo ani olarak olusur. Polidipsi, poliüri, kilo kaybı yakınmaları veya ketoasidoz koması ilk bulgu olabilir. Hastalığın tanısı ilk kez konulduğunda hasta zayıftır ve kural olarak komplikasyon yoktur (17,18). Tip 1 DM poligenetik bir eğilim gösterir. Çesitli ırklarda Tip 1 diabete yatkınlık sağlayan antijenin tipi değişiktir. Beyaz ırk için HLA B8, HLA B15, HLA DR3, ve HLA DR4, zenci ırk için HLA DR7, Japonlar için HLA DR9 diabete yatkınlık sağlayan antijenlerdir. Genetik yatkınlığı olan çocukta genelde 5-15 yaşları arasında tetiği çeken bir olaydan sonra hastalık hızla gelişmektedir. Tetik çeken olay viral enfeksiyonlar, özellikle kabakulak, konjenital rubella ve koksaki B, diyet, toksinler ve strestir. Büyük 8 çoğunlukta ise otoimmun mekanizmayı başlatan faktörün ne olduğu bilinmemektedir. Bu hastalarda klinik yakınmaların başlaması ile beraber dolaşımda adacık hücrelerine karşı otoantikorlar (islet cell autoantibodies-ICA) yüksek oranda (%65-85) saptanır. Otoantikorların çogu IgG tipindedir. ICA titresi zamanla düşer. Tip 2 DM’lu hastalarda ICA (-) oldugu için Tip 1 DM ile tip 2 DM’un erken yaşta başlayan formunun ayırıcı tanısında ICA önemli bir laboratuar bulgusudur (16,19,20). Bu hastalarda adacık hücrelerine karşı otoantikorlardan başka daha az sıklıkla insülin, proinsülin, glukagon, glutamik asit dekorbaksilaz (GAD), mikrobakteriyal ısı soku proteini-65, 38 kD salgı granülü proteini ve karboksipeptidaz H proteinlerine karşı da otoantikorlar saptanmıştır. Tip 1 DM’da hümoral immüniteden başka hücresel immünitenin de uyarıldığı ve etyopatogenezde rol oynadığı bilinmektedir. Hastalığın başlangıcında pankreasın, özellikle lenfositleri içeren mononükleer hücreler tarafından infiltrasyonu olan insülinitis görülür (21,22). Tip 1 diabetin diğer bir tipi “Poliglandüler otoimmun sendrom tip II” veya diğer adı ile “Schmidt sendromudur”. Çoğunlukla kadınlarda görülmekte ve tiroid, adrenaller, gonadlar ve midenin parietal hücrelerine karşı da otoantikorlar üretilir ve hipotiroidi, sürrenal yetersizlik, hipogonadizm ve pernisiyöz anemi gelişebilir. Daha nadir görülen Tip 1 diabet nedenleri arasında pankreatit, pankreas kanseri, konjenital pankreas hipoplazisi ve pankreatektomi yer alır. Tip 1 diabette total mortalite hızı diabetik olmayanlara göre 4-7 kat yüksektir ve en sık mortalite nedeni (%55) son dönem böbrek yetersizliğidir (19). Tip 2 Diabetes Mellitusun Etyopatogenezi Toplumda en sık rastladığımız diabet tipidir. Genellikle 45 yaş üzerinde ilk yakınmalar başlar, kronik seyirlidir ve sinsi gidişlidir. Hastaların hekime ilk başvurma nedenleri polidipsi, poliüri ve polifaji gibi yakınmalardan ziyade görme bozuklukları, el ve ayaklarda uyuşukluk veya fasiyal sinir paralizisi gibi kronik komplikasyonlarla ilgili yakınmalardır ve çoğunlukla ilk tanı konulduğunda kronik komplikasyonlar mevcuttur. Hastaların çoğu obezdir. Aile öyküsü hemen hepsinde alınabilmesine karşılık, hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır. 9 Diabetik ketoasidoz koması siddetli infeksiyon veya mezenter arter embolisi gibi acil bir durum olmadıkça gelismez. Bu hastalarda daha sık görülen koma, yeterli sıvı alınmamasına baglı gelisen hiperglisemik hiperosmolar non-ketotik komadır (23) İnsüline bagımlı olmayan Diabetes Mellitu’sun diger adı “Tip 2 Diabetes Mellitus”tur. Hastalarda glukoz intoleransı bulgu vermeksizin uzun süredir mevcuttur ve metabolik düzeyde bozukluklar gelismesine yol açar (23,24). Çevre faktörleri ile genetik faktörler su üç mekanizma ile tip 2 diabete yol açarlar (19,25,26) : a) Periferik dokularda insülin direnci b) Pankreastan insülin salınım kusuru c) Karacigerde glikoz üretiminin artması Bu hastalarda temel bozukluk insülinin fizyolojik etkilerine karşı periferik dokularda, özellikle de çizgili kaslarda direnç gelismesidir. İnsülin direncini oluşturabilen veya arttırabilen etkenler arasında yaşlanma, sedanter yaşam, obezite, psişik ve fiziksel stresler, glukokortikoid ve seks hormonu yapısındaki bazı ilaçlar, akromegali, Cushing hastalıgı ve benzeri endokrinopatiler, gebelik, glikoz toksisitesine yol açan uzun süreli hiperglisemi ve genetik yatkınlık bulunur. Tip 2 diabette beta hücrelerinin kan şeker düzeyine yanıtı anormaldir. Ancak yapılan deneyler hasta beta hücrelerinin nörojenik uyarılara, oral antidiabetiklere ve sekretine karşı insülin yanıtının bozulmamış olduğunu göstermiştir. Tip 2 diabette özellikle glikoza karşı erken insülin yanıtında bir bozukluk mevcuttur ve beta hücresi glikozu tanımakta güçlük çeker. Gençlerde ortaya çıkan eriskin tipi diyabette (MODY) ve klasik Tip 2 diyabetli olguların bir kısmında genetik olarak belirlenen glikokinaz enzim eksikliği bu bozukluğa neden olur. Karaciğerden glikoz üretiminin artması kısmen insülin eksikliğinden ve bunun sebep olduğu glukagon fazlalığından, kısmen de insülinin etkisizliğinden kaynaklanır. Bu bozukluğun sonucu olarak açlık hiperglisemisi gelişmektedir. 10 Tip 2 Diabetes Mellitus üç evreye ayrılır (19,20) Preklinik evre: Beta hücre fonksiyonları nisbeten normal olduğundan bu evrede, periferdeki insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak (hiperinsülinemi) aşılmaya çalışılmakta ve böylece bir süre normal glikoz toleransı sürdürülmektedir. Bu dönemde kan glukozu normal düzeydedir. OGTT normaldır. Bozulmuş glikoz toleransı dönemi: Aşırı çalısan beta hücrelerinde bitkinlik ve salgı yetmezliği gelişir. OGTT patolojik olmuştur. Açlık glisemisi normal olduğu halde OGTT’de ikinci saat değeri 140 mg/dl’nin üstüne çıkmaktadır. Bu dönemde de hiperinsülinemi devam etmekle birlikte periferik direnci asamamaktadır. Özellikle bol karbonhidratlı yemeklerden sonra poliüri ve polidipsi gelişebilir. Bu dönemde koroner arter hastalığı için risk faktörleri olan hipertansiyon, hipertrigliseridemi, HDL –kolesterol düşüklüğü sık görülür ve bu nedenle makrovasküler komplikasyonlar gelişebilmektedir. Preklinik ve bozulmuş glikoz toleransı evrelerinin ikisine birden “kompanse periferik insülin direnci” dönemi denir. Kompanse dönemde insülin direncine sebep olan nongenetik faktörler azaltılabilirse aşikar diabet ortaya çıkısı da geciktirilebilir. Kompanse dönemden aşikar diabete geçisin ortalama 10-20 yıl olduğu düşünülmektedir. Aşikar diabet: Bu döneme geçiste üç önemli mekanizma işler. İlki ve en önemlisi beta hücre sayı ve salgı fonksiyonunda azalmadır. Bunu genetik belirlese de, hiperglisemi ve artmış yağ asitlerinin toksik etkisi de beta hücre fonksiyonlarını bozabilmektedir. İkinci mekanizma karaciğer glikoz üretiminin artmasıdır ki bu bozulmuş glikoz toleransı döneminde genelde normaldır. Üçüncü mekanizma ise periferik insülin direncinin giderek artmasıdır. Aşikar diabet döneminin başlangıcında insülin salgı yedeği yeterli olduğu için diyet ve oral antidiabetik ajanlar yeterli olmaktadır. Bu dönem degişken olmakla beraber uzun yıllar sürer. Beta hücre yedeği zamanla azaldığında insülin tedavisine ihtiyaç duyulur (19). 11 DİABETES MELLİTUS’UN TANISI Diabetes Mellitus’un tanı kriterleri, oral glikoz tolerans testi (OGTT) endikasyonları, OGTT hazırlığı ve yapılışı aşagıda tablolar halinde belirtilmiştir (18,27,28,29). Tablo 3: Diabetes Mellitus’un tanı kriterleri - Bir hafta arayla bakılan en az 8 saatlik tam açlık venöz plazma glikoz seviyesinin, iki ayrı ölçümde 126 mg/dl’ye eşit veya yüksek saptanması veya; - Diabete özgü semptomların varlığına ek olarak günün herhangi bir zamanında ölçülen venöz plazma glikoz degerinin 200 mg/dl ye eşit veya yüksek olması veya (Diabete özgü semptomlar; poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır.) - Oral glikoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl’ye eşit veya yüksek olması. Tablo 4: Oral Glikoz Tolerans Testi (OGTT) Endikasyonları (27) 1. Tarama testinde açlık kan şekerinin 110 mg/dl ve üzerinde ya da postprandiyal kan şekerinin (120. dakika) 140 mg/dl ve üstünde bulunması. 2. Gestasyonel diabeti belirlemek veya reddetmek. 3. Sişmanlık ve/veya özellikle ağırlıklı ailesel diabet hikayesi olanlar. 4. Otozomal dominant (MODY) tipi diabet hikayesi olanlar. 5. Açıklanamayan nöropati, retinopati, ateroskleroz, koroner arter hastalığı, periferik vasküler hastalıklar (özellikle 50 yaşın altında olanlarda). 6. Operasyon, stres, travma, infarktüs, serebral vasküler olaylar, kortikosteroid kullanımı, gebelik esnasında anormal glikoz değerleri veya glikozüri görülenlerde, bu olaylar geçtikten sonra test yapılmalıdır. 7. Reaktif hipoglisemi düşünülen kişilerde (bu kişilerde OGTT süresi daha uzun tutulur) 12 Tablo 5: OGTT hazırlığı (27) 1. Testten en az üç gün evvel hasta günde en az 150 gr karbonhidrat içeren beslenme programına alınmalıdır. 2. Hastanın ağır stres, akut serebral ve kardiyak olaylar, uzun süreli inaktivite (sedanter yasam) infeksiyon gibi OGTT’yi etkileyebilecek bir sorununun olmamasına dikkat edilmelidir. Akut hastalıkların geçmesi beklenmelidir. 3. Hipopotasemi, gastrointestinal motilite ve emilim bozuklukları, ağır karaciğer ve böbrek yetersizliği, Addison hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi, akromegali, feokromasitoma gibi hastalıkların aktif döneminde OGTT yapılmamalıdır. 4. Oral kontraseptifler, diüretikler, kortikosteroidler, difenilhidantoin, tiroksin, nikotinik asit, psikotrop ajanlar ve beta bloker gibi ilaçların kullanımında testten en az bir hafta önce, yüksek doz östrojen içeren oral kontraseptif kullanımında ise en azından bir siklüs önce ilaç kesilmelidir. Tablo 6: OGTT yapılması (30) 1. Hasta 10-16 saatlik açlık sonrası sakin bir odaya alınır. O. dakikada ilk kan örnekleri alınır. 2. 5 dakika içinde 300 ml suda eritilmiş 75 gr glikoz hastaya içirilir. 3. Dünya Sağlık Örgütü’ne göre glukoz verildikten yalnızca 2 saat sonra kan örneği alınması yeterli olmakla birlikte; NDDG (Amerikan Ulusal Diabet Veri Toplama Grubu)’nin önerdiği şekilde 2 saat süreyle 30 dakikada bir (30., 60., 90.,120. dk) kan örneği alınmasında fayda vardır. Reaktif hipoglisemi düşünülen vakalarda test süresi 5 saat kadar uzatılmalıdır. 4.Test süresince sigara içmek, fazla dolaşmak ve su dışında yiyecek almak sakıncalı ve yasaktır.. 13 Tablo 7: WHO Kriterlerine göre OGTT yorumu (18,30,31). Kan glikoz düzeyi(venöz plazma mg/dl) Açlık NGT (normal glikoz toleransı) IGT (bozulmuş glukoz toleransı) DM (diabetik) <110 <140 ≥ 140 120. dakika <140 140-199 ≥ 200 Tablo 8: National Diabetes Data Group (NDDG) kriterlerine göre OGTT yorumu Kan glukoz NGT (normal IGT (bozulmuş DM (diabetik) düzeyi(venöz glikoz toleransı) glukoz toleransı) Açlık ≤115 115-140 ≥140 120. dakika <140 140-200 ≥ 200 plazma mg/dl) Diabet tanısı için ADA (Amerikan Diabet Birligi) Haziran 97’deki toplantısında 140 mg/dl’lık açlık kan şekeri değerini 126 mg/dl’ye çekmistir. Tanının bu yönde konulması uygundur. Tokluk plazma glikoz düzeyinin 200 mg/dl üzerinde olması tanı için yeterlidir (32). Gestasyonel diabet tanısı için tüm gebelere gebeliğin 24-28. haftalarında 50 gr glikoz içirilerek tarama testi yapılır. Test öncesi herhangi bir hazırlığa gerek yoktur. 1 saat sonraki kan şeker düzeyi 140 mg/dl veya üstünde ise 100 gr glikozla test yinelenir. 100 gr glikoz ile yapılan testte tablo 9’daki değerlerden ikisinin bir arada bulunması gestasyonel diabet tanısını koydurur. 14 Tablo 9: Gebelerde 100 gr glikoz ile OGGT yorumu (18) Kan glikoz düzeyleri (mg/dl) Açlık > 105 60.dk > 190 120.dk > 165 180.dk > 145 Diabetes Mellitus’ta Yeni Tanı Yöntemleri Bunlar başlıca 4 gruptur. 1. İmmunolojik testler: Preklinik dönemde tip 1 diabetin teşhisinde değerlidirler (32,33). -Adacık antikoru (ICA) -İnsülin otoantikoru (IAA) -Glutamik asit dekorbaksilaz antikorları 2. Periferik insülin direncini belirleyen testler: - Kan insülin, glikoz ve C peptid oranları - Hiperinsülinemik öglisemik klemp testi (HECT) - Minimal model - İnsülin tolerans testi (ITT) - İnsülin supresyon testi (IST) - Homeostasis model assesment (HOMA) - Continiuos infusion of glucose with model assesment 3. Beta hücre stimülasyon testleri: - İntravenöz glukoz tolerans testi (IVGTT) - Glukagon testi - Standart mixt meal ile C peptid uyarı testi - Hiperglisemik klemp testi 4. Diger testler: - Kapiler bazal membran kalınlığının ölçümü - Glikoz taşıyıcılarının ölçümü 15 DİABETES MELLİTUS’UN KOMPLİKASYONLARI Diabetes mellitusun komplikasyonları aşağıda akut ve kronik olarak sınıflandırılmıştır. A) Akut (metabolik) komplikasyonlar: - Diabetik ketoasidoz - Hiperosmolor non-ketotik koma - Laktik asidoz koması - Hipoglisemi koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar: 1) Makrovasküler komplikasyonlar - Kardiyovasküler hastalıklar - Serebrovasküler hastalıklar - Periferik damar hastalığı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar - Diabetik nefropati - Diabetik retinopati - Diabetik nöropati Diabetes mellituslu hastalarda doku ve organlarda biyokimyasal, morfolojik ve fonksiyonel bir takım değişiklikler meydana gelir. Akut dönemde oluşan metabolik komplikasyonlar yaşamı tehdit edecek düzeyde hatta fatal olabilir, fakat bugün için asıl sorun uzun sürede olusan, küçük ve büyük damarların hastalığıdır, buna “kronik vasküler sendrom”da denir. Diabetin kronik komplikasyonları tutulan sisteme göre Tablo 10’da sınıflandırılmıştır. Diabetik mikroanjiopatik değişiklikler diabetik metabolik bozukluklarla hızlanmış ateroskleroz ve arterioskleroz tablosudur demek yanlış değildir. Buna karşılık diabetik mikroanjiopatik değişimler genelde diabete has ve tespit edildiğinde diabet varlığını akla getiren patolojik damar bozukluklarıdır (34,35). 16 Tablo 10: Diabetin mikroanjiopatik ve makroanjiopatik kronik komplikasyonları (36) Göz: 1. Diabetik retinopati (vazoproliferatif ve makülopatik) 2.Vitreus kanaması 3. Rubeozis iritis 4.Glokom 5.Katarakt 6. Oküler kas felci Böbrek: 1. İnterkapiller glomeruloskleroz ( Kimmelstiel Wilson ) 2. Kronik böbrek yetersizliği 3. Renal papiller nekroz 4. Kronik pyelonefritis 5. Renovasküler hastalıklar ve hipertansiyon Periferik sinir ve MSS: 1.Somatik diabetik nöropati 2. Otonom diabetik nöropatisi 3. Diabetik inmeler Kardiyovasküler sistem: 1. İskemik kalp hastalıkları 2. Diabetik kardiyomiyopati 3. Diabetik periferik arter hastalıgı 4. Diabetik arterial organ beslenme bozukluğu Deri ve bağ dokusu: 1. Necrobiosis lipoidica diabeticorum 2. Xantoma diabeticorum 3. Granuloma annulare 4. Fronkuloz 5. Mikotik infeksiyonlar Gebelik: 1. İri bebek gelişimi insidansında artış 2. Kongenital defekt (bebekte ) 3. Gebelikte miad gecikmesi 4. Neonatal hipoglisemi 5. Neonatal ölüm artışı 17 TİP 2 DİABETİN MEDİKAL TEDAVİSİ Diabetes Mellitus tedavisinde şunlar amaçlanır: Hastanın yakınmalarını gidermek, geri dönüşümsüz hasarları önlemek, büyüme ve gelişmenin düzenini korumak, gebelik ile ilişkili sorunları gidermek ve hastanın yaşam kalitesini arttırmaktır (18,37). Tedavinin amacına ulaşabilmesi için bazı ilkeler vardır: Bunlar hastanın eğitimi, diet, egzersiz ve fizik aktivitesinin arttırılması, oral antidiabetik ilaçlar (sülfanilüreler, biguanid, alfa glikozidaz inhibitörleri) ve insülin ile tedavi uygulanmasıdır. Gereğinde tedavinin diger yöntemlerle (immunosupresyon, transplantasyon, GLP-1, lipoliz inhibitörleri “acipimox”, yağ asidi oksidasyonu engelleyicileri, glukagon etkisini engelleyenler, ciglitazone analogları, çevresel glikoz metabolizmasının arttırılması “methyl palmoxirale”) desteklenmesi. Hastanın eğitiminde hastaya diabetin tanımı, etyopatogenezi hakkında genel bilgiler verildikten sonra tedavide kullanacağı ajanlar olan diyet, egzersiz, insülin, oral antidiabetikler tanıtılmalıdır. Diabetin genel seyri içinde ve tedavi sırasında rastlayacağı olaylar (hipoglisemi, hiperglisemi), bunların nedenleri, sonuçları ve nasıl başa çıkılacağı anlatılmalıdır. Diabetin erken ve geç komplikasyonları, tedavi ve sonuçlarıyla ilgili bilgiler, kan glikozu ile idrarda glikoz ve keton ölçümü ve yorumlanmasıyla ilgili bilgiler verilmelidir. Akut ve kronik komplikasyonların önlenmesi ve eger bunlar oluşmuş ise takibi öğretilmeli ve kişisel bakım (deri, diş ve ayak bakımı, sigara, alkol ve diğer ilaç kullanılan hakkında bilgi verilmesi) eğitimi verilmelidir (37). Diabetik hastalardaki diyet tedavisinin amaçları: Normoglisemi ve optimal kan lipid değerlerinin elde edilmesi, çocuk ve ergenlerde normal büyüme ve gelişmenin sürdürülmesi ve yetişkinlerin ideal kiloya erişip korunması, gebelik durumunda, anne ve fetus için yeterli beslenmenin sağlanması, insülin kullanan hastalarda glisemi düzeylerindeki dalgalanmaları önlemek için ara ögün ve kahvaltıların ayarlanması, kişiye ve yaşam biçimine göre diyet ayarlanması, obez tip 2 diabetli hastalarda (%80’i obezdir) enerji alımının kısıtlanması, aktivitenin arttırılarak, obezitenin düzeltilmesi ve insülin direncinin azaltılmasıdır. 18 Hastaların diyetlerini diabetle ugraşan bir diyetisyenin düzenlemesi gerekmektedir. Ancak bu ülkemizde çogu kez hekime kalmaktadır (37). Beslenme programının düzenlenmesinde amaca yönelik diyet ilkeleri şöyledir Enerji, hastayı ideal kilosuna ulaştıracak ve bunu koruyacak şekilde ayarlanmalıdır. Günlük enerjinin %50-60’ı karbonhidratlardan sağlanmak ve bunun 2/3’ü kompleks karbonhidrat olmalıdır. Glisemi indeksi düsük karbonhidratlar tercih edilir. Diyetin yetişkinler için 25 gr/gün, çocuk için 15gr/gün posa içermesi önerilir. Diyet proteini yetişkin için 0,8 gr/kg/gündür ve günlük enerjinin %15’ni geçmemelidir. Nefropatisi gelişmis ise bu miktar 0,6 gr/kg/gün’e dek düşürülebilir. Enerjinin en fazla %30’u yağdan karşılanarak ve kolesterol alım 300 mg/gün ile sınırlandırılmaktadır. Sodyum alımı 3 gr/gün olarak hesaplanmalı ve 6 gr/günü asla geçmemelidir. Diyette alkol yasaktır. Mineral ve vitamin yönünden dengeli ve yeterli olmalıdır. Öğün sayısı sık, miktarı az olmak üzere, tip 2’lerde 3 ana, 3 veya 4 ara öğün önerilmektedir. Özel diyabetik ürünler gerekli değildir (38). Tip 2 diabetik hastalarda egzersiz, karaciger glikoz salınımını biraz azaltıp, glikozun kullanımını da attırdığı için kan şekerini düşürür. Egzersizin glisemik regülasyon dışında başka mekanizmalar yoluyla sağladığı antiaterosklerotik yararları fibrinolitik aktivite artması, TG’in düşmesi, HDL’nin yükselmesi, kan basıncının düşmesi ve kilo kaybının sağlanması şeklinde sıralanabilir. Fizyolojik etki beklenen egzersiz, en az haftada 3 defa 30 dakika kadar olmalıdır. Egzersizin plato safhasında maksimal kalp hızının %70’ine (Maximal kalp hızı = 220-yas) ulaşılmalı ve bu düzeyde devam edilmelidir. Aerobik ve izotonik egzersiz (bisiklete binme, yüzme vs) tavsiye edilir. Egzersiz yapacak kişinin diabetik proliferatif retinopatisi olmadığı belirlenmelidir. Kalp, akciğer ve damar sistemleri tetkik edilmelidir. İnsülin kullanıyorsa, insülin aktif ekstremiteye yapılmamalı, insülinin zirve etkisi altında iken spor yapmamalıdır. Egzersizden saatler sonra oluşabilecek hipoglisemiye karşı da uyarılmalıdır (38,39,40). 19 ORAL ANTİDİABETİK İLAÇLARLA TEDAVİ Oral antidiabetikler etki mekanizmalarına göre aşağıdaki gibi sınıflandırılabilirler: 1) İnsülin salgılatıcı ilaçlar (sekretegoglar): Sülfonilüreler (SU) ve benzoik asit türevleri. 2) İnsüline duyarlılığı arttıran (insülin direncini azaltmaya yönelik) ilaçlar (sensitizerler): Biguanidler(BG) ve Thiazolidinedion türevleri 3) Glikozun emilimini yavaşlatan ilaçlar: Alfa glikozidaz inhibitörleri (AGI) 4) Tip 2 diabet tedavisinde kullanılan diğer ajanlar. Tip 2 diabetli hasta obez ise, periferik insülin direncini kırmak için öncelikle biguanid grubu bir ilaç düşünülmelidir. Glikoz emilimini azaltan ve iştah kesici etkisi de olan acarbose yanına ilave edilebilir. Zayıf tip 2 diabetli hastada ise insülin eksikliği ön planda düşünülerek, insülin sekresyonunu arttırma özelliği ön planda olan sülfonilüreler tercih edilirler. Acarbose yine ilave edilebilir. Oral antidiabetiğe primer veya sekonder yanıtsızlığı olan kişiye insülin başlanabilir. Bunun yanında sülfonilüre veya acarbose ek olarak verilebilir. Sonuçta tedavi rejimi hastaya göre düzenlenir. SÜLFONİLÜRELER Sülfonilürelerin asıl etki mekanizması insülin salınımını arttırmak yolu ile olur. Ayrıca hepatik glikoz üretimini azaltırlar ve periferik glikoz kullanımını da arttırırlar. 1. Kuşak Sülfonilüreler: Tolbutamid, klorpropamid, tolazamide ve asetohexamide 2. Kuşak Sülfonilüreler: Glibenklamid, glipizide, glibornuride, gliklazid, glikidon ve glimepirid Pankreasın beta hücre plazma membranında sülfonilüre reseptörleri vardır. Bu reseptörler ile ATP duyarlı potasyum çıkısı azalır ve membran depolarize olur. Bu depolarizasyonun sonucu voltaja bağımlı kalsiyum kanalları açılır ve beta hücresi içine kalsiyum girer. Sitozolde kalsiyum artışı sonucuda insülin granülleri yüzeye doğru hareket eder ve insülin salgılanması oluşur. İnsülin salgılatmak için glikoz ve aminoasitler de, sülfonilürelerle aynı ATP duyarlı potasyum kanallarını kullanmaktadırlar. Bütün insülin salgılatıcılar insülin salınımını sitozolik kalsiyumu arttırarak yapmaktadırlar (40). 20 Sulfonilüreler yalnızca 1. faz (erken) insülin salgısına etkilidirler. Glikoz gibi insülin sentezini uyararak 2. faz yavaş ve uzun süreli insülin salınımı sağlamak gibi bir etkileri yoktur. Bütün sülfonilürelerin etki mekanizmaları aynıdır. Ancak ikinci kuşak olanlarda intrinsik aktivite daha fazladır. İntrinsik antidiabetik aktivite o ilacın 1mg’nın in vitro olarak gösterdiği aktivitedir. Bu 2. kusak sülfonilürelerden glyburid ve glipizidde en fazladır. Bir ilacı düşük miktarda kullanmanın faydası o ilacın yan etkisinin bu dozlarda daha az olmasıdır (18). Bütün sülfonilüreler karaciğerde metabolize edilir. Birinci kuşak sülfonilürelerin metabolitleri böbrekle, ikinci kuşak sülfonilürelerin metabolitleri böbrek ve feçesle atılır. Sülfonilüre seçiminde şu özellikleri önemlidir İntrinsik antidiabetik aktivite Etkinin başlama hızı Etki süresi Metabolizma ve atılım şekli Yararlı etkileri ve yan etkileri (41,42,43) Sülfonilüre kullanımının kontrendikasyonları şunlardır (44) Tip 1 diabet veya endojen insülin noksanlığı şüphesi İlaca karşı primer veya sekonder yanıtsızlık Pankreasın tamamen tahrip olduğu haller, pankreatektomi Gebelik ve laktasyon Büyük cerrahi girişim ve travma Şiddetli infeksiyon esnasında metabolik dekompansasyon gelişmesi Prekoma Akut ketoasidoz ve hiperosmolar non-ketotik koma Sülfonilürelere aşırı duyarlılık Şiddetli hipoglisemi gelişmeye meyilli hastalar (65 yaş üzeri olanlar, kronik karaciğer ve böbrek hastası olanlar, kalp yetersizliği olanlar, sülfonilürenin etkisini arttıran veya bizzat kendisi hipoglisemi yapan başka ilaçları kullanan kişiler) 21 Sülfonilürelerin yan etkileri şunlardır (45) 1) Hipoglisemi 2) Gastrointestinal sistem etkileri: İştahsızlık, bulantı, kusma, tıkanma ödemi. 3) Hematolojik sistem etkileri: Agranulositoz, pansitopeni ve hemolitik anemi 4) Deri lezyonları: Morbiliform, makülopapüler veya ürtiker tarzında raşlar, eritemle karakterize döküntüler veya kaşıntı, likenoid erupsiyonlar, fotosensitivite, eritema multiforme ve eksfoliyatif dermatit. 5) Diğer: Uygunsuz ADH sekresyonuna bağlı hiponatremi ve iyodun tiroid hücresine girişini inhibe etmek suretiyle zayıf antitiroid aktivite ve guatr gelişmesi. Sülfonilürelere sekonder yanıtsızlık geliştiğinde: 1. Diyet yeniden düzenlenir. 2. Egzersiz önerilir. 3. Hastanın ideal kilosuna gelmesi sağlanır. 4. Başka bir sülfonilüreye geçilir. 5. Alfa glukozidaz inhibitörü eklenebilir. 6. İnsülin tedavisine geçilir. 7. İnsülin ve sülfonilüreler birlikte verilebilir. BİGUANİDLER Oral antidiabetiklerin ikinci büyük gurubu biguanidlerdir. 1950’li yıllarda piyasaya çıkmışlardır. Bu guruptan metformin günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Metformin esas olarak ince barsaktan emilir. Biyoyararlılığı %50-60 kadardır. Alımında 1-2 saat sonra plazmada pick yapar. Yarı ömrü 1,5-5 saattir. Plazma proteinlerine bağlanmaz. Birçok dokuda eşit dağılırken karaciğer, böbrek, tükrük bezleri ve barsak duvarındaki konsantrasyonu çok yüksektir. Alınmasından 12 saat sonra glomerüler filtrasyon ve tubuler sekresyon yolu ile %90 oranında elimine edilir. Biguanidler özellikle insülin direnci bulunan, obez tip 2’lerde tercih edilmelidirler. Metformin esas olarak tip 2 diabetle artmış olan karaciğer glikoz üretimini baskılayarak etki gösterdiği, periferik dokularda (özellikle iskelet kasında) glikoz tutulumunu ve insülin etkisini arttırdığı çeşitli çalısmalar ile ortaya konulmuştur. Metformin obez ve obez olmayan tip 2 diabet 22 vakalarında, özellikle tip 2 diabet ile birlikte hipertansiyon veya hiperlipidemisi bulunan hastalarda serum lipid profiline olumlu etkilere sahiptir. Metforminin açlık trigliserid ve LDL kolesterol düzeylerini düsürdüğü, HDL kolesterol düzeyini yükselttiği gösterilmistir. Bazı çalısmalarda ise kan basıncını düşürmesi yanısıra fibrinolitik aktiviteyi arttırması ve trombosit agregasyonunu azaltması nedeniyle, özellikle kardiyovasküler olaylara karşı koruyucu rol oynadığı bildirilmektedir. Metformin günde 3-4 kez 500 mg veya 2-3 kez 850 mg alınabilir. Günlük maksimal doz 3000 mg’dır. Yemekle birlikte alınmalıdır. Metforminin yan etkileri en sık gastrointestinal intolerans olarak karşımıza çıkar. Diyare, bulantı, iştahsızlık ve karın şişliği, ağızda metalik tat olabilir. Çoğu doza bağımlıdır ve kendiliğinden düzelir. Nadir vakalarda vitamin B12 ve folik asit emilim bozukluğuna bağlı megaloblastik anemi, vaskülit ve pnömonit yapabilir. Laktik asidoz metformin ve diğer biguanidlerin görülen en ciddi yan etkisidir. Bu oran metforminde onun öncüsü olan fenformine göre çok daha seyrek rastlanır. Metformin plazma kreatinin düzeyinin kadınlarda 1.4, erkeklerde 1.5 mg/dl’yi aştığı durumlarda, santral hipoksi veya periferik perfüzyon bozukluğunun hakim olduğu kardiyak ve solunum yetersizliklerinde, daha önce laktik asidoz geçirmis vakalarda, doku perfüzyonunun azalmasına yol açması muhtemel ağır infeksiyonlarda, fonksiyon testlerini bozan alkolik karaciğer hastalığı dahil karaciğer hastalıklarında, alkolizm vakalarında ve intravenöz radyografik kontrast maddelerin kullanıldığı durumlarda metformin kontrendikedir (44). Biguanidlerin yaşlı hastalarda (>70 yas) tercihen kullanılmaması önerilmektedir. ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ Alfa glukozidaz inhibitörleri ince barsaktaki alfa glukozidaz enzimini reversıbl olarak inhibe ederek karbonhidrat kompleksinin sindirimini geciktirir ve postprandiyal glikoz ve insülin düzeylerini düşürür (37,46,47). Yapılan çalısmalar akarbozun, gerek tek başına, gerekse sülfonilüre, biguanid veya insülin ile kombine edildiğinde HbA1c düzeylerinde %1 civarında bir azalma 23 sağlayabileceğini ortaya koymuştur. İlacın önerilen günlük dozu 3x50-100 mg dır. Etkisinin artması için yemeğin ilk lokması ile birlikte alınması önerilir. Bu ilacın kullanımında en büyük sorun, hastaların üçte birinde şişkinlik, diyare, dispepsi gibi gastrointestinel yan etkilerin görülmesidir. Ayrıca bazı yayınlarda karaciğer enzimlerinde orta derecede yükselme ve nadir olarak demir eksikliği anemisi, B12 vitamini veya folik asit eksikliğine bağlı anemi vakaları bildirilmiştir. Alfa glukozidaz inhibitörlerinin kontrendikasyonları gebelik, emzirme, gastrointestinal hastalıklar, ilaca aşırı duyarlılık durumları ve tip 1 diabette tek başına kullanımı olarak sayılabilir. Antasitler, safra reçineleri, barsak absorbanları ve dijestif ajanlar bu grup ilaçların emilimini ve biyoyararlanımını azaltırlar. Yeni Geliştirilen Oral Antidiabetik İlaçlar Son yıllarda tip 2 diabet tedavisinde pek çok yeni ajan üzerinde çalısılmaktadır. Bu ajanların bir kısmını şu şekilde sıralayabiliriz (48): 1) İnsülin direncini azaltan ilaçlar: a) Tiazolidinedione türevleri: Ciglitazon, troglitazon, englitazon, rosiglitazon ve draglitazon. Ortak özellikleri plazma insülin, glikoz ve trigliserid düzeylerini düşürmeleri ve insülin duyarlılığını artırmalarıdır. Bunları insülinin etkilerini güçlendirerek gerçekleştirirler. 2) Serbest yağ asidi metabolizmasını degiştiren ilaçlar: a) Non-esterifiye yağ asitleri (NEFA) serbestlenmesini inhibe eden ajanlar b)Yağ asidi oksidasyon inhibitörleri 3) İnsülin sekresyonunu uyaran ilaçlar: a) Alfa-2 adrenerjik reseptör antagonistleri b) Glukagon benzeri peptid-1( glukagon like peptid-1) c) Sülfonilüre dışı sekretegoglar: Benzoik asid türevleri, bunlardan repaglinid ve nateglinid SÜ'lere benzer şekilde ATP duyarlı potasyum kanallarını kapatarak etkili olan OAD grubu ilaçlardır. Ancak SÜ'lerden farklı olarak, beta hücrelerinde potasyum-ATP kanallarını sabit biçimde kapatmazlar. 24 d) Yeni sülfonilüre grubu ilaçlar: Glimepirid beta hücresinde SÜ reseptörünün farklı bir bölgesine bağlanarak, K-ATP kanallarını daha az fiks biçimde kapatır. Böylece konvansiyonel SÜ’lere kıyasla daha az kardiyovasküler riskli olduğu ileri sürülmüştür. 4) Postprandiyal glisemi artışının önlenmesi: a) Solubl posa ve guargum b) Yeni alfa glukozidaz inhibitörleri 5) Kilo kaybı sağlanması: a)Anorektikler: Sibutramin b) Beta-3 antagonistler c) Yağ emilimini engelleyen ilaçlar İNSÜLİN TEDAVİSİ Tip 2 diabetli hastalarda insülin kullanımına geçme endikasyonları: Diabete bağlı mikroanjiopatik veya makroanjiopatik komplikasyonların varlığı, ağır infeksiyon, travma, cerrahi, akut miyokard infarktüsü, gebelik, diabetik ketoasidoz, non-ketotik hiperosmolar koma, kronik karaciğer hastalığı, orta ve ağır böbrek yetersizliğinin olması, yüksek doz steroid ve sitostatik ilaç tedavisi, oral antidiabetiklere primer veya sekonder cevapsızlık gelişmesi ve allerjik reaksiyon oluşması, gastrointestinal sistemde oral antidiabetiklerin emilim kusuru olması. İnsülinin etkileri şunlardır - Glikozun kas hücresine girişini, kullanımını ve depolanmasını arttırır, kas hücresinde glikoz taşıyıcılarının hücre membranını translokasyonunu arttırır. - Karaciğerde glikojenoliz ve glikoneogenesisi inhibe ederek glikoz salınımını ve yapımını engeller. - Yağ dokusunda lipolizi baskılar. Akut endikasyon durumlarında mutlaka regüler (kısa etkili) insülin kısa aralıklarla kas içine 4-6 ünite veya İV infüzyon şeklinde tercih edilmelidir. İnsülin infüzyonu bu gibi durumlardaki hastalarda yararlı ve tedavi süresini kısaltıcı etki yapar. 25 Tip 2 diabetli hastalarda insülin tedavisine başlandığında en sık kullanılan insülinler, orta etki süreli (NPH) insülinler ve hazır karışım insülinlerdir (%20-30-40). Tedavide yeni geliştirilen (rDNA) teknolojilerle üretilen insülinler tercih edilmelidir. Şu anda kullanmakta olduğumuz insülinlerden regüler insülin damar içine, kas içine, cilt altı ve periton içine uygulanabilmekte, diğerleriyse yalnızca cilt altı olarak kullanılabilmektedir. Bazı tip 2 diabetik hastalarda oral antidiabetiklere yeterince yanıt alınamadığında, tedaviye gece insülin enjeksiyonu ilave edilebilir. Gece yatmadan 0,2 İÜ/kg dozdan daha az olmamak üzere NPH insülin verilir ve zamanla doz ayarı yapılır. Eğer gece yatarken verilen total insülin dozu 30-36 üniteyi aşarsa OAD kesilerek sadece insülin ile tedaviye devam edilmesi gerekir. Tip 2 diabetiklerde günlük insülin ihtiyacı 0,2-0,5 İÜ kg/gün üzerinden hesaplanır, 2/3‘i sabah, 1/3’i akşam verilir. Hasta normal kilosunda veya zayıfsa ya da kahvaltı ve akşam yemeğinden sonra kan glikozu yüksek seyrediyor ise kısa etkili insülin eklenir. Genel bir prensip olarak da baslangıçta total insülinin 2/3’sı orta etkili (NPH) , 1/3’ü kısa etkili insülin olacak şekilde ayarlanmalıdır. Tablo 11: İnsülin Tipleri ve Etki Süreleri İnsülin tipi Etki başlama Süresi (saat) Pik etki Süresi (saat) Etki sonlanım süresi (saat) Çok kısa etkili Lispro Hemen 0,25 0,5-1 1,5-2 1-2 2-4 0,5-1 2-4 2-8 6-8 4-6 1-2 1-3 4-12 6-15 18-26 18-26 4-6 4-6 4-6 18-24 12-24 36-40 36-40 24-30 Aspart Kısa etkili Regüler Semilente Orta etkili NPH Lente Uzun etkili Ultralente Protamin zinc Glargine 26 İnsülin tedavisi uygulama yöntemleri şunlardır 1. Klasik (konvansiyonel) tedavi yöntemi: Orta etkili veya karışım insülinlerle günde bir veya iki kez insülin uygulanması 2. Yoğun insülin tedavisi 3. Diğerleri (hastaya göre uygulanan, insülin + OAD, vb) Yoğun insülin tedavisi Multipl enjeksiyon: Yemeklerden önce kısa etkili, yatmadan önce orta veya uzun etkili insülinler kullanılmaktadır. Hastaya göre degişmekle birlikte, günlük dozun % 20-30'u bazal insülin saglanması için; geri kalanı 10-12 gr karbonhidrat içerigi için, her ögün öncelerine eklenir. Diğer yöntemler arasında sabah, akşam orta etkili, öğünlerde kısa etkili veya sabah kısa+orta, akşam kısa, gece orta etkili insülin uygulanmaktadır. İnsülin kalemleri, insülin uygulamasının en pratik ve en kolay yoludur. Ayrıca doz ayarı en iyi yapılabilen ve taşınması en kolay olan araçlardır. Kalem içinde insülin oda ısısında 3 hafta, buzdolabında 3 ay saklanabilir. IV tedavi: Akut metabolik komplikasyonlarda (ketoasidoz, hiperosmolar non-ketotik koma, vb), cerrahi girişim ve doğum yapmak gibi durumlarda kulanılır. Sürekli subkutan insülin enjeksiyonu: İnsülin pompaları yoluyla uygulanır. Basit bir pompa yardımıyla 24 saatlik bazal insülin düzeyi hastaya kateter yoluyla sürekli infüze edilirken, diyete veya beslenmeye uygun dozlarda insülin, bir düğme yardımıyla bolus şeklinde verilebilmektedir. İnsülin tedavisinin yan etkileri Hipoglisemi, hipoglisemiye yanıtsızlık (uzamış diabete bağlı otonom nöropati gelişmiş hastalarda rastlanır), insülin antikorları, insülin allerjisi, insülin ödemi ve insülin direncinin gelişmesi, lipoatrofi, lipohipertrofi, kilo alımı ve ortostatik hipotansiyondur. Somogy fenomeni: Bazı hastalarda sabah kan şekerleri yüksek çıkar. Bu hastalarda akşam/gece yapılan insülin dozu (ki hemen daima NPH insülindir) artırılmasına rağmen sabah kan şekerleri yüksek çıkmaya devam eder. Böyle bir durumda yapılan insülinin fazla gelmesi, gece hipoglisemisine yol açmakta, bu durum da insülin karşıtı hormonları aktive ederek sabah hiperglisemisine yol açmaktadır. Bu durum “somogy fenomeni” olarak bilinir ve akşam/gece insülin dozunun azaltılması ile problem çözülür. 27 MODY TEDAVİ PRENSİPLERİ Altta yatan genetik bozukluğa bağlıdır Glukokinaz veya transkripsiyon faktör mutasyonları olan erişkin ve çocuklarda uygun diyet tedavisi ile glisemi kontrolü sağlanır Transkripsiyon faktör mutasyonları olan bazı çocuklarda oral hipoglisemik ajanlar gerekebilir. HNF-1α mutasyonlu hastaların 1/3’ü insülin tedavisine gereksinim duyabilir. HNF-1α variantları,sülfonilürelerin düşük dozlarına hassasiyet göstererek hipoglsemi yapabilir.(49,50). GEBELİKTE DİABETES MELLİTUS Diabet, gebelikte oldukça sık görülen tıbbi bir komplikasyondur. Değişik etiopatolojik nedenlerle insülin eksikliği veya insensitivitesi sonucu organların kronik hiperglisemiye maruz kaldığı klinik bir sendrom olarak tanımlanır. Gebelik öncesi teşhis edildiyse pregestasyonel, ilk kez gebelikte tespit edilmişse gestasyonel diabetes mellitus(GDM) denir (51). Diabet ile komplike olmuş gebelikler hem maternal hem fetal açıdan yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığı zaman bebekte konjenital malformasyonlardan in utero ölüme, annede hipo glisemiden diabetik ketoasidoza, retinopati ve nefropatide artışa kadar değişik spekturumda morbidite ve mortaliteye neden olabilen metabolik bir bozukluktur (52). İnsülinin 1921 yılında Banting ve Best tarafından keşfinden sonra diabetik kadınlarda o güne kadar oldukça yüksek olan maternal ve perinatal mortalite günümüzde özellikle malformasyonlar haricinde normal gebeliklerdeki düzeylere yaklaşmıştır (4). 28 Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması Gebelik hormonal seviyelerin dramatik artışı ve beraberinde fetus tarafından gittikçe artan yakıt kullanımını içeren kompleks bir metabolik durumdur. Hamilelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerjiyi sağlayabilmektir. Gebeliğin ilk yarısında depolanan enerji daha sonra fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır (53). İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15mg/dl kadardır. Onikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glikozu değerleri en alt seviyeye iner. Gastrointestinal sistemdeki düz kas relaksasyonu nedeniyle mide boşalması gecikir ve yemeklerden sonra kan şekeri daha yavaş bir eğimle yükselir. Sonuçta gebeliğin ilk yarısı maternal glikojen, protein ve yağ depolarının arttığı ve gelişen embriyonun hipergliseminin teratojenik etkilerinden korunduğu, anabolik bir dönemdir (54,55). Gebeliğin ikinci yarısında ise katabolik bir süreç hakimdir. Fetusun artan ihtiyacını karşılamak için kan glikoz değerleri hem açlık hem de tokluk durumunda yüksek tutulur. Bu ise başta HPL (human plasental laktojen) olmak üzere östrojen, progesteron, kortizol ve prolaktin hormonlarının insülin karşıtı etki göstererek diyabetojen bir ortam oluşturmaları ile sağlanır (54). HPL, gebelikteki insülin rezistansından sorumlu başlıca hormondur ve bu etkisini kesin olmamakla birlikte insülinin reseptörüne olan afinitesini azaltarak gerçekleştirir. Ayrıca yağ dokusunda lipolizi artırarak enerji için karbonhidrat kullanımını azaltır. Böylece glikoz ve aminoasitler fetus için saklanmış olur. Gebelik boyunca artan insülin direnci sonucunda maternal öglisemiyi sağlamak için pankreastan salgılanan insülin miktarı gebe olmayanlara göre iki kattan fazla artar. Normal gebelerde bu durum fizyolojik olarak tolere edilebilirken diyabetli kadınlarda ve daha önce diyabetli olduğu bilinmeyen bir çok kadında gebelik sırasında kompanse edilememekte ve karbonhidrat metabolizmasının dengesi bozulmaktadır. Gebelik tipik olarak, açlık hipoglisemisi, tokluk hiperglisemisi ve hiperinsülinemi ile karakterizedir (56). 29 Gebelikte Diabetin Sınıflandırması Hastalığın süresi, başlama zamanı ve vasküler komplikasyonların varlığına göre yaklaşık 50 yıl önce Priscilla White diyabetikleri sınıflamış ve bu sınıflama daha sonra modifiye edilmiştir. White sınıflaması hamilelik süresince obstetrik komplikasyonlar açısından yüksek risk altındakileri tespit etmekte yüksek prediktif değeri olduğundan yaygın kabul görmüştür. ACOG 1986 da şu sınıflamayı önermiştir (4) (Tablo 12). Tablo 12: Gebelikte diyabetin sınıflaması ( ACOG 1986 ) Sınıf Başlangıç Açlık kan şekeri 2. saat tokluk Tedavi A1 Gestasyonel < 105 mg/dl >120 mg/dl diyet A2 Gestasyonel ≥ 105 mg/dl ≥ 120 mg/dl insülin Sınıf Başlangıç yaşı(yıl) B >20 C 10-19 D 10 F herhangi R herhangi H herhangi Süre ( yıl ) Vasküler hastalık Tedavi <10 yok insülin 10-19 yok insülin >20 bening retinopati insülin herhangi nefropati herhangi herhangi proliferatif retinopati kalp insülin insülin insülin Bu sınıflamada gestasyonel diabet tanısı alanlar glisemi derecelerine göre iki alt gruba ayrılır. AKŞ’ si 105 mg/dl ve üzerinde olanlar ve/veya 2.saat tokluk kan şekeri ≥ 120 mg/dl olanlar A2 sınıfını oluşturur. Gestasyonel diabet tanısı alanların sadece % 15 inde açlık kan şekeri düzeyleri yüksektir. Klas B ve sonrası pregestasyonel diabet tanısı alan hastaların sınıflandırmasıdır. Klas A ve C arasında makrozomi, D ve R arasında da intrauterin gelişme geriliği ve fetal kayıp artar (51,57). Amerikan Diabet Birliği ise altta yatan patogeneze yönelik sınıflandırma önermektedir. Bu durumda gebelik dönemindeki diabet şu şekilde sınıflanmaktadır (56). 30 1. Pregestasyonel Diabet a)Tip1 diabet ( insülin bağımlı) b)Tip 2 diabet ( insülin bağımlı olmayan) 2.Gestasyonel diabetes Gerek pregestasyonel, gerekse gestasyonel diabetes mellitus gebelik sırasında birçok soruna yol açar. Normal populasyonda da görülen bazı gebelik komplikasyonları özellikle White D, F, R, H, T gibi kronik komplikasyonlar çıkmış diyabetiklerde daha sık görülür ve daha ağır seyreder. Sınıf A-1 GDM; morbidite ve komlikasyonların en az ve en hafif derecelerde beklendiği grubu oluşturur. Maternal ve fetal morbiditeyi arttıran bu sorunlar metabolik, gestasyonel ve fetal olarak üç grupta toplanabilir. Metabolik Komplikasyonlar 1) Akut Metabolik Komplikasyonlar a)Hipoglisemi: Bu komplikasyon özellikle insülinle tedavi edilen diyabetlilerde sık görülülen bir problemdir. Özellikle ilk trimesterde görülen hiperemezise bağlı kalori alımındaki azalma hipoglisemi riskini arttırabilir (55). b)Hiperglisemi: Gebelik açlığı hızlandırır ve ketogenezi arttırır. Bu yüzden diyabetik ketoasidoz gebelerde daha düşük glikoz düzeylerinde ve gebe olmayanlara göre daha hızlı gelişebilir. Diyabetli bir gebede kan şekeri 200 mg/dl üzerinde olduğunda idrarda ketonüri varsa hasta hospitalize edilmelidir ve kan gazı, glikoz, keton ve elektrolit takibi yapılmalıdır. Ayrıca diyabetik ketoasidozda fetal kayıp yaklaşık %20 olduğundan fetal durum sürekli takip edilmelidir. Gebelikte ketoasidoz ve ciddi hiperglisemi, gebelik öncesi dönemdeki gibi tedavi edilir. Öncelikle hızlı ve yeterince yüksek miktarda sıvı replasmanı yapılırken, bunun yanı sıra insülin tedavisi ve potasyum seviyesinin düzenlenmesi yapılır (4,51,56,58). 2) Kronik Komplikasyonlar Retinopati: Diabetik retinopati 24-64 yaş arasında görülen körlüğün en önemli nedenidir (59). Retinopati prevelansı diyabetin süresi ile ilişkilidir. Diyabetin süresi 5 yıl olduğunda 31 %20-25, 10. yılda %50-70, 15. yıldan sonra %95 e ulaşır (60,61). Retinadaki kapiller hasarın derecesine göre başlıca iki gruba ayrılır. Preproliferatif evrede mikroanevrizmalar ve eksudasyon görülür. Proliferatif evrede ise neovaskularizasyon tipiktir (4). Mekanizması tam anlaşılmamış olsa da gebelik, diyabetik retinopatiyi ağırlaştıran bir durumdur. Bu yüzden diyabetik gebelere gebelik öncesinde ve ilk trimesterde göz muayenesi yapılmalıdır. Eğer gebelikten önce retinopati saptanmışsa, uzun süredir diyabetikse ve hipertansiyon gibi ek vasküler hastalığı varsa gebelik boyunca yakından takip edilmelidir. Günümüzde lazer-fotokoagülasyonla etkin bir şekilde tedavi edilebildiğinden ve doğumdan sonra büyük oranda gerilediğinden, diyabetik retinopati nedeniyle gebeliğin sonlandırılması genellikle önerilmemektedir (4,56,59,61). Nefropati: Diyabet son dönem böbrek yetmezliğinin ana nedenidir. Diyabetik hastaların yaklaşık %20- 40 ında nefropati gelişir. Temelde kapiller harabiyetle ortaya çıkan glomerüloskleroz vardır. Diyabetiklerdeki nefropati gebeliğin seyri üzerine etki eden en önemli komplikasyondur. HBA1c düzeyi %10 u aştığında diyabetik nefropati riski artmaktadır. Gebelerde nefropati, kronik hipertansiyonla beraber olduğunda preeklampsi riski %60 a kadar çıkar (4). Nefropati 300 mg/gün ve üzerinde proteinüri olması ile tanımlanır.30-300mg/gün arasındaki değerler mikroalbuminüriyi gösterir ve nefropatinin ve kardiyo vasküler hastalıkların erken bulgusudur (2,61). Nefropatinin gebelik üzerine olumsuz etkilerine karşın gebelik nefropatiyi hızlandıran bir etki yapmaz (62). Nöropati: Diğer komplikasyonlarda olduğu gibi diyabetin süresi ile nöropati riski artmaktadır. Mononöropati, simetrik polinöropati ve otonom nöropati olmak üzere üç tipi vardır. Nadir olmasına rağmen bazı gebelerde diyabete bağlı periferik simetrik sensorimotor nöropati gelişebilir, diğer bir form olan diyabetik gastropati gebelikte bulantı, kusma, beslenme problemleri ve glisemik kontrolün güçleşmesine neden olur (4,60). Gestasyonel Komplikasyonlar Preeklampsi: Özellikle proteinüri gibi vasküler komplikasyonları olan diyabetiklerde görülmektedir ve normotansiflerle karşılaştırıldığında preeklamptik diyabetik kadınlarda perinatal mortalite 20 kat artmaktadır (63). 32 Pregestasyonel diyabeti olanlarda preeklampsi sıklığı diyabeti olmayanlara göre 2-3 kat artmaktadır. Riski arttıran temel faktörler diyabetin süresi, nefropati ve kronik hipertansiyon gibi vasküler komplikasyonların varlığıdır. White sınıflamasındaki klas B diyabetikler, diyabeti olmayanlarla benzer riske sahipken klas D, F, R de hipertansif komplikasyonlar artmıştır (64). Gestasyonel diyabetiklerde özellikle tanı 24. gebelik haftasından önce konulmuşsa preeklampsi sıklığı, normal glikoz toleransı olanlara göre biraz daha fazladır (65). Polihidroamnios: Diabette özellikle glisemi kontrolü iyi değilse aşırı miktarda amniotik sıvı oluşur. 2000 ml nin üstündeki değerler polihidroamnios olarak tanımlanır. Diabetik gebelerin %10-20 sinde görülür. Diabetli olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında, diabetlilerde polihidroamnios insidansının 30 kat arttığı görülmüştür. Maternal hiperglisemiye sekonder fetal hiperglisemi geliştiği ve fetal glikozürinin bu duruma yol açtığı düşünülmektedir. Diyabetik kadınlarda amniotik sıvı indeksinin amniotik sıvı glikoz düzeyi ile paralel seyrettiği saptanmıştır (66). Preterm eylem, erken membran rüptürü, kordon sarkması veya ablatio plasenta riskini arttırır. Üriner Enfeksiyonlar: Gebelikte artan glomerül filtrasyon hızına bağlı olarak yaklaşık 300 mg/gün glikozüri normaldir. Diyabetik gebelerde bu oran daha da artar. Hormonal etkilerle idrar yollarında dilatasyon, şeker içeriği fazla olan idrarın retansiyonuna yol açar. Bu durum bakteri kolonizasyonu için predispozisyon yaratır. Diabetli gebelerde %20 oranında asemptomatik bakteriüri ve bunların dörtte birinde pyelonefrit ortaya çıkar (55). Preterm Doğum: Fetal iyilik hali ve matüriteye dair testler yokken açıklanamayan fetal ölümleri engellemek için diabetiklerde preterm doğum bilinçli olarak uygulanmaktaydı. Günümüzde bu uygulama terk edilmiş olmasına rağmen diabetiklerde hala preterm doğum sıklığı yüksektir ve buna bağlı neonatal morbidite ciddi bir problemdir. Gebelikten önce varolan diabet preterm doğum açısından bir risk faktörüdür ve diabete bağlı gelişen komplikasyonlar gebeliğin erken sonlandırılmasını gerektirebilmektedir. Preterm eylem için kullanılan beta mimetik ajanlar hiperglisemi ve hiperinsülinemi yaptığından diyabetik gebelerde tokoliz için magnezyum sülfat veya kalsiyum kanal blokerleri kullanılmalıdır. 33 Eğer akciğer matürasyonu için steroid verilecekse kan şekerleri daha sıkı kontrol edilmelidir (56). Fetal Komplikasyonlar İnsülinin 1922 de keşfi, obstetri ve yenidoğan yoğun bakımındaki gelişmeler diabetik gebeliklerdeki perinatal mortaliteyi yaklaşık 30 kat azaltmıştır. Maternal öglisemiyi sağlamadaki gelişmelerle diabetik gebeler miada kadar takip edilebilmiş ve böylece iyatrojenik respiratuar distres sendromu oranları azalmıştır. Bütün bu gelişmelere karşın diabetik kadınlardaki perinatal mortalite oranları, halen, diabetik olmayanların yaklaşık iki katıdır (56). Abortus: Diabetik kadınlarda özellikle perikonsepsiyonel dönemde glisemi kontrolü yetersizse spontan düşük oranlarının daha fazla olduğu saptanmıştır. Ayrıca klas C, D, F ye doğru çıktıkça abortus sıklığı artmaktadır. Perikonsepsiyonel dönemde iyi glisemi kontrolüyle düşük riski normal popülasyondaki oranlara iner. Bu dönemde HbA1c değerlerine bakılmalı, eğer yüksekse hasta daha sıkı takip edilmelidir (4,56). Konjenital Anomaliler: Genel popülasyonda %1-2 sıklığında görülen konjenital anomaliler özellikle pregestasyonel aşikar diyabeti olanlarda 4-8 kat daha fazladır ve diabetik gebeliklerdeki en önemli perinatal ölüm nedenidir (4,56,67,68). Her sistemde anomaliler görülebilse de diabetik anne bebeklerinde başlıca kardiyak, kas-iskelet ve merkezi sinir sistemi anomalileri görülür. Kaudal regresyon sendromu ise nadir görülen ama diabete özgü bir anomalidir, diabetli anne bebeklerinde situs inversus da diğer anomalilere göre daha sık görülür(69, 70). Paternal diyabet, normoglisemik anne veya birinci trimester sonrası gelişen gestasyonel diabet varlığında konjenital anomali oranında artış saptanmaması embriyogenez dönemindeki glisemik kontrolün patogenezde ana rolü üstlendiğini göstermektedir. Birinci trimesterde HbA1c düzeyi yüksek saptanan gebelerde konjenital anomalilere daha sık rastlanmaktadır. HbA1c düzeyi arttıkça anomali görülme oranı da artmaktadır (56, 71, 72). (Tablo 13) 34 Tablo 13: İlk trimester HbA1c değerleri ve konjenital anomali ilişkisi Maternal HbA1c Major konjenital anomali oranı ≤ % 7.9 % 3.2 % 8.9 – 9.9 % 8.1 > % 10 % 23.5 Hipergliseminin hangi mekanizma ile anomalilere neden olduğu net değildir. İnositol, prostaglandinler ve serbest oksijen radikallerinin metabolizmalarını etkilediği düşünülmektedir. Nitekim birer antioksidan olan vitamin E ve C nin hayvan deneylerinde hiperglisemiye bağlı anomalileri azalttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde prostaglandinlerle de aynı sonuç görülmüştür (73). Gebeliğin 3.-6. haftaları embriyonun teratojenlere en duyarlı olduğu haftalardır. Eğer bu dönemde uygun glisemik kontrol sağlanırsa anomali oranları genel popülasyon seviyesine inebilmektedir. Gebe kalmayı düşünen diyabetik kadınlar bu konuda özellikle bilgilendirilmelidir (51). Makrozomi ve LGA: Makrozomi gestasyonel yaştan bağımsız olarak 4000 gr üzerindeki fetusu tanımlar.( 4500 gr ve üstünü kabul edenler de vardır.) LGA ise doğum kilosunun gebelik haftasına göre 90. persantilin üstünde olmasıdır (56,74,75). Normoglisemiklerle karşılaştırıldığında makrozomi diabetiklerde üç kat daha fazladır ve bu durum diabetik anne bebeklerindeki birçok morbidite ile ilişkilidir(76,77). Bu bebeklerde tipik olarak fetal iskelet sistemi aşırı gelişmeden etkilenmezken özellikle omuz ve gövdelerinde aşırı yağ birikimi olur. Normoglisemik annelerin makrozomik bebekleriyle karşılaştırıldığında bu bebeklerde baş/omuz oranı azalmış, omuz genişliği ve üst ekstremite cilt altı kalınlığı artmıştır. Diabetik anne bebeklerindeki bu anormal antropometri aynı kilodaki diğer bebeklere oranla omuz distosisi riskini daha da arttırmaktadır (78,79). Makrosomi gelişimindeki ana unsur maternal hiperglisemiye cevap olarak gelişen fetal hiperinsülinemi gibi görünmektedir. Maternal glikoz seviyelerinin yaklaşık %80 i fetusta da olur. Böylece hiperglisemik annelerin fetusları daha fazla insülin sentezlerler. Fetusta insüline duyarlı dokular olan karaciğer, yağ dokusu, kas dokusu, kalp, adrenal glandlar, pankreas gibi dokular hipertrofi ve hiperplaziye uğrar. Beyin, böbrekler ve femur boyunda ise aynı değişim görülmez. Benzer şekilde diyabetiklerdeki insülin rezistansı ve 35 hipoinsülinemik durum sonucu maternal aminoasit kullanımı azalmakta ve dolaşımdaki artmış olan aminoasitlerin fetusa geçerek insülin sekresyonunu uyarması sonucu fetal gelişim hızlanmaktadır (4, 80). Diabetin yanı sıra iri bebek öyküsü, gebelik öncesi kilo, gebelikte alınan kilo, multiparite, erkek fetus, 40 haftayı geçen gebelikler, maternel boy ve 100gr OGTT si negatif ancak 50gr taraması pozitif olması makrosomi için diğer risk faktörleridir (79). Fetal Gelişme Kısıtlılığı: Daha çok pregestasyonel diyabetiklerde görülür. Diyabete bağlı mikro ve makrovasküler komplikasyonu gelişmiş gebelerde uteroplasental yetmezliğe bağlı olarak gelişir (51). İn Utero Mort Fetalis: Nedeni tanımlanamayan ölü doğumlar aşikar diabet ile komplike olmuş gebeliklerde rastlanan bir durumdur. Bu infantlar tipik olarak yaşına göre büyüktür ve genellikle yaklaşık 35 hafta veya sonrasında doğumdan önce ölürler. İnsidansı %1civarındadır (63). Buradaki mekanizma tam bilinmemekle beraber, glikozun fetal eritrositlere bağlanmasıyla ortaya çıkan hipoksi veya glikoz hareketleriyle, su ve elektrolitlerdeki ani yer değişimlerinden şüphelenilmektedir (55). Optimum glisemik kontrol ve yakın izlem ile bu duruma daha nadir rastlanılması sağlanabilmektedir. Doğum Yaralanmaları: Omuz takılması ve brakial pleksus yaralanmalarını içeren doğum yaralanmaları diabetik anne bebeklerinde ve makrozomik bebeklerde daha sık rastlanmaktadır. Normal gebelerde %0.3 - %0.5 oranında omuz distosisi gelişirken bu oran diabetiklerde 2-4 kat daha fazladır. Omuz distosilerinin yarısı normal kilolu bebeklerin doğumu sırasında oluşmakla beraber 4000 gr üstünde insidans 10 kat artmakta ve eğer maternal diabet mevcutsa 4000 gr üzerindeki her 250 gr için risk 5 kat daha artmaktadır (56). Yenidoğanın Sorunları Modern maternal ve neonatal bakımdaki gelişmelere rağmen diabetik annelerdeki glikoz metabolizmasındaki anormallikler bir takım neonatal sorunların daha sık görülmesine neden olmaktadır. 36 Respiratuar Distres Sendromu: Yakın zamana kadar respiratuar distres sendromu diabetik anne bebeklerindeki en yaygın görülen hastalıktı. Günümüzde insidansı %31 lerden %3 lere inmiştir ancak genede diabetik anne bebeklerinde 5-6 kat daha sıktır (56). Normal gebeliklerin %99’unda 37.gebelik haftasına kadar fetal akciğer matürasyonu tamamlanmış olur. Diabetik gebeliklerde ise 38.5 haftadan önce akciğer matürasyonunun tamamlandığından emin olunamaz (81). Akciğer matürasyonundaki gecikmeden hiperglisemi ve hiperinsülineminin sorumlu olduğu düşünülmektedir. İnsülin, glikokortikoid reseptörlerini bloke ederek veya fosfolipid sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederek sürfaktan yapımını olumsuz yönde etkilemektedir. Fetal akciğer matürasyonunu tespit etmek için kullanılan L/S (lesitin/sfingomyelin) oranının sensitivitesi diyabetiklerde daha düşüktür. Bu yüzden L/S oranı yerine amnion sıvısında fosfotidilgliserol tayini daha güvenilirdir (81,82). Hipoglisemi: Diabetli annelerin bebeklerinde %25-40 kadarında, yaşamın ilk saatlerinde hipoglisemi görülür. Gebelik boyunca kötü maternal glisemi kontrolü ve özellikle doğum sırasında maternal glikoz düzeylerinin yüksek olması, neonatal hipoglisemi riskini artırır. İntrauterin fetal pankreasın belirgin maternal hiperglisemi nedeniyle stimüle olması fetal beta hücre hiperplazisine bu da hiperinsülinemiye yol açar. Doğumdan sonra transplasental glikoz kaynağı kesilince hipoglisemi ortaya çıkar (83,84). Uzamış hipoglisemi konvülziyon, koma ve beyin hasarına yol açabileceği için bu bebekler yakından takip edilmelidir. Polisitemi: Hematokritin %65’den yüksek olmasıdır. Diabetik anne bebeklerinin %1040’ında görülür. Hipergliseminin kronik hipoksiye neden olduğu ve bunun sonucunda da artan eritropoetin salgısının polisitemiye neden olduğu sanılmaktadır. Alternatif olarak hipergliseminin eritrositlerin erken destrüksiyonuna yol açması suçlanmaktadır (4,84). Hiperbilirubinemi: Yenidoğan hiperbilirubinemisi diyabetik anne bebeklerinin yaklaşık %25’inde, normal popülasyonun iki katı sıklıkta görülür. Artmış preterm doğum oranları ve polisitemi nedeniyle daha sık görülmektedir. Genellikle hafif-orta derecededir. Hidrasyon ve fototerapi ile geçer (4,56). 37 Hipokalsemi: Serum kalsiyum düzeyinin <7 mg/dl olmasıdır. Diabetik anne bebeklerinde sıktır. İrritabilite ve tetaniye neden olur. Maternal glisemi kontrolü iyi olanlarda daha azdır. Hipokalsemiye genellikle hipomagnezemi de eşlik eder (4,84). Hipertrofik Kardiyomyopati: Özellikle diyabet kontrolü yetersiz annelerin makrozomik bebeklerinde görülür. Benign bir durumdur ve doğumdan sonra altı ay içinde kaybolur. Yüksek fetal insülin seviyelerinin miyokardda yağ ve glikojen depolanmasına yol açtığı ve septal hipertrofinin oluştuğu düşünülmektedir (84,85). Gebelikte Diabet Tanısı Gebelikte saptanan değişik derecelerdeki karbonhidrat intoleransının çok büyük bir çoğunluğunu gestasyonel diabetes mellitus oluşturmaktadır. GDM ilk kez gebelik sırasında başlamış veya saptanmış olan çeşitli derecelerdeki karbonhidrat intoleransı olarak tanımlanır. Şüphesiz, gestasyonel diabetli bazı kadınların daha öncesinde tanı konulmamış glukoz intoleransı vardır. Özellikle 24. gebelik haftasından önce açlık hiperglisemisi saptanan kadınların gebelik çıktıları klas B ile F-R arasında olan kadınlarla benzerdir. Erken gebelik haftalarında saptanan hiperglisemi aynı zamanda HbA1c yüksekliği ile beraberse hasta pregestasyonel diabet kabul edilmelidir (4,56). GDM gebeliğin diabetojenik etkisinin bariz bir şekilde açığa çıktığı gebeliğin ikinci yarısında araştırılır. Gestasyonel Diabetes Mellitus Tarama: Yıllardır devam eden araştırmalara rağmen, gestasyonel diabetin taramasına yönelik optimal yaklaşım açısından görüş birliği sağlanamamıştır. Genel mi yoksa seçici tarama mı kullanılması, ayrıca hangi 50 gr’lık glikoz yükleme test eşiğinin gestasyonel diabet riskindeki kadınları tanımlamak için en iyisi olduğu hala tartışılmaktadır (4). 1997 yılında yapılan dördüncü atölye çalışmasında genel taramaya yönelik daha önce yapılan öneriler, seçici tarama yönünde değiştirilmiştir (4,56) (Tablo 14). 38 Tablo 14: Gestasyonel Diyabet Taraması İçin Risk Değerlendirmesi Düşük risk durumu: Düşük risk grubunda glukoz testlerine gerek yoktur, ama bu grup aşağıdaki kriterlerin hepsinin geçerli olduğu kadınlarla sınırlıdır. · Yaş < 25 · Gebelik öncesi normal kilolu · GDM prevelansı düşük olan etnik gruplara ait olması · birinci derece yakınlarında diyabet bulunmaması · Bozuk glikoz toleransı anamnezinin olmaması · Kötü obstetrik sonuç veya makrozomik bebek öyküsünün olmaması Yüksek risk durumu: Yüksek risk durumunda gebe tespit edilir edilmez glikoz testi yapılır ve erken yapılan testte diyabet tanısı konmazsa 24 – 28. haftalar arasında tekrarlanır. Aşağıdaki kriterlere sahip kadınlara erken test yapılmalıdır. · Obezite · GDM anamnezi veya makrozomik bebek doğurma öyküsü · Glikozüri · Kuvvetli ailesel diyabet anamnezi Açlık kan şekeri ≥ 126 mg/dl veya herhangi bir zamanda ya da postprandiyal glikoz seviyesi > 200 mg/dl olan kadınlar GDM kriterlerini doldurur ve daha ileri glikoz testlerine gerek yoktur. Diğer bütün yüksek risk statüsündeki kadınlara 50 g glikoz yükleme testi veya direkt 100 g oral glikoz testinin en yakın zamanda yapılması gerekir. İlk test normal ise 24-28. haftalar arasında tekrar edilir. Orta risk durumu: Bu grup yüksek veya düşük risk durumuna girmeyen kadınlardan oluşur. Bu durumda 24 – 28 haftalarda 50 g glikoz yükleme testi yapılır ve pozitif ise 100 g üç saatlik oral glikoz tolerans testi yapılır. Dördüncü Uluslararası Gestasyonel Diyabet Atölye Çalışması Konferansı (1998). Taramada amaç tanı değil risk altındaki grubu saptamaktır. Önceleri tarama için gebenin kişisel ve ailesel hikayesi kullanılıyordu. Ailede diabet öyküsü olan veya daha önceki gebeliklerde ölü doğum, makrozomik bebek hikayesi olanlar tanısal 3 saatlik 100 g oral glikoz tolerans testi (OGTT)’ne yönlendiriliyordu. Ancak bu şekilde hikayeye dayalı tarama ile GDM’ lilerin %50 si tanınabiliyordu. Daha sonra O’Sullivan ve arkadaşları tarama için 1 saatlik 50 g yükleme testini önerdiler (4,51,86). 50 g tarama testinde 24-28. gebelik haftaları arasında günün herhangi bir saatinde ve son yemeğin saatine 39 bakılmaksızın 50 g glikoz oral olarak verilir ve 1 saat sonra plazma glikozu ölçülür. Sonuç 140 mg/dl ve üzerinde ise hasta 100 g OGTT için yönlendirilir. Bu testte eşik değer 140 mg/dl alındığında GDM si olanların %80 ni, 130 mg/dl alındığındaysa %90 nı tanınabilir fakat bu durumda %20-25 normal hastanın da testi pozitif olacaktır ve maliyet artacaktır. ACOG ve ADA eşik değer olarak 140 mg/dl yi önermektedir (4,56,87). Ayrıca birçok çalışmada 50 g tarama testinde çıkan sonuç yükseldikçe GDM riskinin arttığı gösterilmiştir. Sonuç 200 mg/dl ve üstünde ise hasta 3 saatlik OGTT yapılmadan GDM kabul edilmektedir (56). Tanı: GDM tanısı 100 g veya 75 g OGTT kullanılarak konulur. OGTT öncesinde bazı standart koşullar sağlanmalıdır; Bunlar: 1) Testten önceki üç gün fiziksel aktivite kısıtlanmamalı, diet günde en az 150 g karbonhidrat içermelidir. 2) Test 8-14 saat gece açlığını takiben sabah uygulanmalıdır. 3) Test süresince hasta oturur durumda olmalı ve sigara içmemelidir. 4) Açlık kan şekeri için kan alındıktan sonra 1, 2 ve 3. saatlerde tekrar kan şekerine bakılmalıdır.( 75g da 3. saate bakılmaz ) Eğer bakılan kan şekeri düzeylerinden iki veya daha fazlası eşik değerleri aşarsa GDM tanısı konulur (87). ( Tablo 7) Tablo 15: 100 g OGTT tanı kriterleri Ölçümün zamanı Ulusal diyabet veri grubu Carpenter ve Couston Açlık 105 mg/dl 95 mg/dl 1. saat 190 mg/dl 180 mg/dl 2. saat 165 mg/dl 155 mg/dl 3. saat 145 mg/dl 140mg/dl ACOG 1994 100 g OGTT de tek değer yüksek bulunduğunda seçilecek yaklaşım konusunda görüş birliği yoktur ancak bunlarda makrozomi başta olmak üzere perinatal morbidite artmaktadır (56, 88). Bu gebelerde testin 32-34. haftalarda tekrarı önerilir (84). Eğer OGTT de yüksek olan tek değer açlık kan şekeri ise ve bu değer 126 mg/dl üzerinde ise 40 başka bir gün tekrar açlık kan şekerine bakılır. Sonuç gene 126 mg/dl üstünde ise gebe GDM tanısı alır (56). Tablo 16: OGTT Sonuçlarını Etkileyen İlaçlar Biguanides Metformin Anabolic Steroids Nandrolone, Stanazol Hormone Antagonists Lanreotide, Octreotide Bendrofluazide (Bendroflumethiazide), Chlortalidone, Thiazide Diuretics Cyclopenthiazide, Hydrochlorothiazide, Indapamide, Mefruside, Metolazone, Polythiazide, Xipamide Loop Diuretics (tiazidlerden daha az Bumetanide, Frusemide (Furosemide), Torasemide etkili) Kombine Diureticler: özellikle thiazide içeren diüretikler Potasyum tutucu diüretikler: özellikle thiazide içeren diüretikler Acebutolol, Atenolol**, Betaxolol**, Bisoprolol**, -Adrenoceptor Blockers Carvedilol, Celiprolol, Esmolol, Labetalol, Metoprolol**, (** cardio-selective) Nadolol, Nebivolol**, Oxprenolol, Pindolol, Propanolol, Sotalol, Timolol Thiazide diuretikler ile kombine Anti-hipertansif ilaçlar Anti-hipertansif Diazoxide Lipid düşürücü ilaçlar Nicotinic acid (not Acipimox) Antikonvulsanlar Phneytoin Antibiotikler Nitrofurantoin Glucocorticoid tedavi(sistemic) Betamethasone, Cortisone Acetate, Deflazacort, Dexamethasone, Hydrocortisone, Methylprednisolone, Prednisolone, Triamcinolone 41 GDM de Tedavi: Gestasyonel diabeti olanlar açlık kan şekeri( AKŞ ) ve 2. saat tokluk kan şekeri (TKŞ) düzeylerine göre iki sınıfa ayrılırlar.(Klas A1 ve Klas A2). Standart diyet tedavisi ile açlık kan şekerleri 105 mg/dl altında veya ikinci saat tokluk kan şekeri düzeyi 120 mg/dl’ nin altında tutulamıyorsa genellikle insülin tedavisi önerilir (4). Fetal riskleri engelleyen ideal glisemi hedeflerini tanımlayacak yeterli sayıda kontrollü deneyler yoktur. Dördüncü Uluslar arası Gestasyonel Diabet Atölye Çalışması Konferansı ve Amerikan Diabet Birliği( ADA), açlık kan şekeri 95 mg/dl, 1. saat TKŞ 140 mg/dl veya 2. saat TKŞ 120 mg/dl altında tutulamıyorsa insülin tedavisi önermektedir (2,4). Diyet: Beslenme danışmanlığı GDM’ lilerde tedavinin köşe taşını oluşturur ve üç ana hedefi vardır. 1. Anne ve bebek için gerekli olan besinleri sağlamak. 2. Glikoz düzeyini kontrol etmek. 3. Açlık ketozisini önlemektir. Fetal makrozomi ile postprandial kan şekeri seviyeleri arasında korelasyon olduğu gösterilmiştir (89). GDM de postprandial hipergliseminin nedeni periferik insülin direnci ve azalmış insülin sekresyonudur. Postprandial glikoz öğündeki karbonhidrat içeriğine ve glikoz klirensinin etkinliğine bağlıdır. Buna göre eğer öğündeki karbonhidrat kısıtlanırsa yemek sonrası glikoz yükselmeleri de kısıtlanacaktır. Ayrıca diyet tedavisi insüline karşı periferik cevabı güçlendirir (90). Diyetle maternal glikoz seviyelerinde 15-20 mg/dl düşüş beklenir. Hastaların diyetleri 3 ana 3 ara öğün şeklinde ayarlanır. Diyet; %50-55 kompleks karbonhidrat, %20-30 yağ ve %20-30 protein içermelidir. Basit şekerler, kolesterol ve doymuş yağlardan kaçınılmalıdır. Gebelere verilecek günlük kalori ideal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığına göre verilir (4,91). 42 Tablo 17: Diyabetik gebeler için önerilen günlük kalori alımı İdeal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığı Günlük kalori alımı(kcal/kg) < %80-90 36-40 %80-120 30 %120-150 24 %150 12-18 İdeal kilo boyun karesi ile 27 çarpılarak bulunur. Egzersiz: Glisemik kontrolün sağlanmasında egzersizin, fevkalade önemli bir yeri vardır ve tüm gebelere tavsiye edilmelidir. Özellikle üst vücut kaslarını çalıştıran egzersizler önerilir. Egzersizle beraber diyet tedavisi alanlarda, yalnız diyet yapanlara göre daha düşük glikoz seviyeleri izlenir. Egzersizin glikoz seviyelerine etkisi yaklaşık 4 hafta sonra ortaya çıkar (4,51). İnsülin: İnsülinin kimlere ne sıklıkla ve hangi dozda verileceği tartışma konusudur. İnsülin tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesindeki hedefler fetal makrozominin ve neonatal komplikasyonların engellenmesidir. Hekimlerin yaklaşık %93’ü diyet tedavisine rağmen açlık hiperglisemisi 105 mg/dl nin üzerinde seyreden GDM’li kadınlara insülin tedavisi başlamaktadır. Ancak son çalışmalar açlık glikoz değerinin 95 mg/dl üzerinde olduğu olgularda da insülin sekresyonunun az olduğunu ve daha sık fetal makrozomiyle karşılaşıldığını göstermiştir. İnsülin başlama eşik değeri 95 mg/dl olarak önerilmiştir. İnsülin, iyi bir glisemik kontrol sağlamasının yanı sıra makrozomi ile ilişkili olduğu düşünülen lösin, serin, alanin gibi amino asitlerin yükselmesini de önler (2,51,56,91,92). GDM’li hastaların yaklaşık %15’i diyet tedavisine uyulmasına rağmen yeterli glikoz kontrolü için insüline ihtiyaç duyarlar. GDM’li hastalarda fetal ve neonatal komplikasyonların hangi glikoz düzeyinden sonra arttığı ayrıca açlık mı yoksa tokluk kan şekeri düzeylerinin mi daha prediktif olduğu net değildir (51,56). İnsülin başlama dozu gebenin o andaki kilosu ve gebelik haftasına göre ayarlanır. Genellikle 18. haftaya kadar 0.7 Ü/kg, 18-26 haftalar arası 0.8 Ü/kg, 26-36. haftalarda 0.9 Ü/kg ve 36-40. haftalar arasında 1 Ü/kg ile çarpılarak hesaplanır (Tablo 18). 43 Tablo 18: Gebelerde insülin başlama dozları gebelik haftası İnsülin dozu <18 hft. 0.7 Ü/kg 18-26 hft. 0.8 Ü/kg 26-36 hft 0.9 Ü/kg 36-40 hft 1.0 Ü/kg Hesaplanan doz genellikle şu protokollerle uygulanır: 2’li protokol: Total insülin dozunun 2/3’ü sabah, 1/3’ü akşam verilir. Sabah dozunun 2/3’ü NPH, 1/3’ü kristalize insülindir. Akşamki insülinin yarısı NPH, yarısı da kristalizedir. 3’lü protokol: Total doz ve uygulaması 2’li protokolde olduğu gibidir. Sadece akşamki NPH dozu, gece yatarken verilir. 4’lü protokol: Bu rejimde hesaplanan günlük total kristalize insülin dozu 3 eşit parçaya bölünerek sabah, öğle, akşam öğünlerinden önce yapılmak üzere ayarlanır. Akşam için hesaplanan NPH dozu gece yatarken yapılır. İnsülin tedavisi başlananlar genellikle her yemekten önce ve sonra olacak şekilde kan şekeri takibine alınırlar. Amaçlanan kan şekeri düzeyleri açlıkta 60-90 mg/ dl, ikinci saat tokluk 120 mg/dl altıdır. Eğer bu değerler sağlanamazsa insülin dozu % 10-15 arttırılır (4,55). Son yıllarda oral antidiyabetiklerin de gebelikte kullanılabileceğine dair çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalarda hipoglisemik ajanlara atfedilecek belirgin bir neonatal komplikasyona rastlanmamıştır (93,94). Ancak mevcut bilgi birikimi, gebelerde bu tür tedavi ajanlarının, insülinin yerini alarak rutin uygulamalarını önerebileceğimiz düzeyde değildir. Pregestasyonel Diabette Tedavi Pregestasyonal diabeti olan gebelerde hem fetus hem de anne belirgin risk altındadır. Gebelikten önce başlanılarak, gebeliğin erken dönemlerinde kan şekerinin kontrolünün sağlanması, konjenital anomali ve spontan abortus riskini azaltır. Gebelik ilerledikçe hasta senkop, hipoglisemi, ve diabetik ketoasidoz gibi acil durumlarla karşılaşılabilir. Daha sonraki dönemlerde ise preeklampsi gelişebilir. Ayrıca fetusun in utero ani ölüm riski de artmıştır. Pregestasyonel diabette tedavi tercihen gebelikten önce başlamalı ve her trimester boyunca spesifik hedefleri içermelidir. Diabetle komplike olmuş gebeliklerde tedavi diyetle beraber, gerektiğinde insülin kullanımıdır. 44 Diyet: Pregestasyonel diyabeti olanlarda diyet GDM’de olduğu gibi ayarlanır. Gebelere verilecek günlük kalori ideal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığına göre verilir (Tablo 17). Günlük toplam kalori, üç ana ve üç ara öğün şeklinde alınmalıdır. Toplam kalorinin %10’u kahvaltıda, %30’u öğle yemeğinde, %30’u akşam yemeğinde alınır. Kalan %30’luk kalori ise üç ara öğünden sağlanır. Eğer hasta, yapay tatlandırıcılar kullanıyorsa, bunlar gebelikte önerilmez (51). İnsülin: Pregestasyonel diabeti olanların gebelikle birlikte insülin ihtiyaçları artar. Tip1 diyabetiklerde insülin gereksinimi %50-100 oranında, Tip 2 diyabetiklerde ise iki katından fazla artar (84). Gebelik düşünen veya gebe olan diabetik kadınlarda insan insülini kullanılması önerilmektedir. Oral hipoglisemik ajan kullananlar insüline çevrilmelidir (4, 51). Pregestasyonel diabeti olanlar genellikle gebelik öncesi normal insülin rejimlerine devam ederler ancak gebelik ilerledikçe bunlara doz ayarlaması yapmak gerekir. Hedef glikoz düzeyleri hastaya öğretilmeli ve bunun için insülin doz ayarlamaları yapılmalıdır. Prekonsepsiyonel dönemde ve gebelikte hedeflenen glukoz değerleri şu şekilde olmalıdır (Tablo19). Tablo 19: Diabetik kadınlarda Gebelik sırasında hasta Tarafından ölçülen kapiller kan glikozu hedefleri Örnek kan glikozu( mg/dl) Açlık 60 - 90 Yemekten önce 60 - 105 Yemekten sonra 100 - 120 02.00- 06.00 60 -120 Egzersiz: Gestasyonel diyabette ve tip2 diyabette periferik insülin direncini yenmek amacıyla egzersiz insülin tedavisinden önce gelir ve fevkalede önemli bir yere sahiptir. Ancak tip 1 diyabetiklerde egzersizin faydalı olup olmadığı tartışmalıdır. Bu hastalar zaten insülin kullanmaktadır ve egzersiz hipoglisemiyi indükleyebilir. Bu yüzden tip1 45 diyabetiklere egzersiz önerirken dikkatli olunmalı, gebelikten önce hiç yapmadığı egzersizler önerilmemelidir. GDM ve Pregestasyonel Diabetes Mellitusda Antenatal Takip GDM tip A1 de gebe çok sıkı fetal antenatal testler yapılmaksızın izlenebilir. Glisemik kontrolün sağlanması için hasta 2 haftada bir görülür. GDM A1’ de hastanın önemli bir hastalığı veya ölü doğum öyküsü, hipertansiyon, fetal gelişme geriliği gibi obstetrik risk faktörleri yoksa normal gebelik sürecindeki tetkiklerden farklı bir araştırma yapmaya gerek yoktur. GDM tip A2 grubu ise pregestasyonel diabetikler gibi takip edilirler. GDM li hastalarda eğer obstetrik bir endikasyon yoksa 40. gebelik haftasından önce doğumun başlatılması için endikasyon yoktur (95). Pregestasyonel diabetli gebeler mümkünse prekonsepsiyonel dönemde değerlendirilmelidirler. Eğer hasta gebe kaldıktan sonra başvurdu ise ilk vizite detaylı sistemik muayene yapılmalı ve diabete bağlı organ hasarlarının varlığı araştırılmalıdır. İlk ziyarette rutin laboratuar değerlendirmesi (Hb, TİT, idrar kültürü) yapılmalıdır. Asemptomatik bakteriüri bile tedavi edilmelidir. Çünkü bu piyelonefrite ve sonradan ketoasidoz ve intrauterin fetal ölüme yol açabilir. Bundan dolayı her trimesterde rutin idrar kültürü yapılmalıdır. Ketoasidoz ve ketozis engellenmelidir. Beş yaşına kadar takip edilmiş ve tek başına intrauterin yüksek ketozise maruz kalmış çocuklarda, öğrenme ve davranma zorluklarına yol açtığı görülmüştür. Bu komplikasyonun engellenmesi için insülinin gerekli zamanlarda ve gerekli miktarda alınması sağlanmalı ve enfeksiyöz nedenler giderilmelidir. Oftalmolojik muayene ile retinopati, 24 saatlik idrarda total protein ve kreatinin klirensi ile böbreklerin durumu araştırılmalıdır. Beş yıldan fazla diyabeti olanlarda ve 30 yaşın üstündekilerde EKG ile kardiyolojik durum değerlendirilmelidir (4, 51). Yine ilk vizite gebenin HbA1c düzeyine bakılmalıdır. HbA1c önceki 6-8 hafta içindeki ortalama kan glikoz düzeyini yansıttığı için kronik glisemik kontrolün en iyi belirleyicisidir. Özellikle HbA1c düzeyi erken gebelikte %10 ve üzerinde ise fetal malformasyon riski %23’e yükselmektedir. Gebe kadın bu konuda bilgilendirilmelidir. HbA1c düzeyleri 4-6 haftada bir tekrar edilmeli ve hastada sıkı glisemi kontrolü sağlanmalıdır (51, 84). Tüm gebelere 46 ilk trimesterde USG yapılarak CRL’ ye göre gebelik haftası hesaplanmalıdır. Böylelikle ilerleyen haftalarda ortaya çıkabilecek makrosomi yada gelişme geriliği tanıları daha kesin konulabilmektedir. İkinci trimesterde 16-18. haftalarda maternal alfa-fetoprotein düzeyi bakılmalıdır. 18-22. haftalarda ikinci düzey USG ve fetal ekokardiyografi ile konjenital anomali araştırması yapılmalıdır. Burada dikkat edilecek nokta maternal alfafetoprotein düzeyleri diyabetik gebelerde düşük olabilir. Buna bağlı olarak yorum değişmektedir (96). Maternal diyabet tek başına down sendromu gibi kromozom anomalilerinin riskini artırmaz. Bu nedenle amniyosentez gibi invaziv girişim endikasyonları genel popülasyonla aynıdır (51). Üçüncü trimesterde glikoz kontrolünü izlemek ve preeklampsiyi değerlendirmek üzere haftalık muayene önerilir. Amniyotik sıvı hacminin yanı sıra, hem aşırı hem de yetersiz fetal büyümeyi değerlendirmek için 3-4 hafta aralıklarla seri ultrasonografi uygulanır. Bu gebelerde fetal ölüm riski arttığı için 26-32. haftalarda fetal durumun takibi için haftalık kontroller yapılır. Eğer hastanın glisemi kontrolü kötü, nefropati veya hipertansiyon gibi komplikasyonlar varsa haftada iki kez NST ve haftalık biyofizik profil takibi önerilir (4,56). Hospitalizasyon diyabeti kontrol altında olmayan ve hipertansiyonu olan kadınlara önerilir. Artan hastane masraflarından dolayı, aşikar diyabeti olan kadınlar için rutin antepartum hastane yatışları artık genellikle uygulanmamaktadır. Ancak hasta popülasyonunun çoğunu yoksul hastaların oluşturduğu Parkland Hastanesi deneyimi, ayaktan takip edilenlerde perinatal mortalite hızının iki katına çıktığını göstermiştir. Mortalitedeki bu artış yaklaşık 36. haftada gelişen açıklanamayan fetal ölümlere bağlıydı. Sonuç olarak, insüline bağımlı diyabeti olan pek çok kadın 34. haftadan doğuma kadar hospitalizasyonu artık kabul etmektedir (4). Doğum zamanlaması ve yönetimi Herhangi bir maternal ya da fetal endikasyon olmadığı sürece eğer glisemi kontrolü iyiyse diabetik gebeleri 40. haftadan önce doğurtma endikasyonu yoktur. Diyabetle komplike gebeliklerde doğumu başlatmak için gerekli koşullar şunlardır (56, 97) : 47 a) Fetal endikasyonlar 1. Non-reaktif NST, pozitif CST 2. USG de fetal gelişme geriliğinin saptanması 3. Amnios sıvısının azalması ile birlikte, fetal büyüme hızının yavaşlaması 4. 40-41 haftalık gebelik. 5. Makrozomi ile beraber matür fetus b) Maternal endikasyonlar 1. Ağır preeklampsi 2. Hafif preeklampsi ile beraber matür fetus 3. Renal fonksiyonların bozulması ( kreatinin klirensi< 40mL/dk) c) Obstetrik endikasyonlar 1. Tokolizin başarısız olduğu preterm eylem. 2. Matür fetusla beraber indüksiyona uygun serviks. Yapılan çalışmalar diyabetik gebelerin miada kadar takip edilebileceğini gösterse de obstetrisyenlerin çoğunun elektif olarak gebeliği sonlandırdığı görülmektedir. Gebelik yaşının doğruluğundan emin olmak kaydıyla akciğer matürasyonunun tamamlandığı kabul edilen 38,5 haftadan itibaren doğumun başlatılabileceği belirtilmektedir (56). Diabetik gebeliklerde makrozomi ve buna bağlı artmış omuz takılması riski nedeniyle tahmini fetal ağırlık 4500 gr ve üstündeyse sezaryenle doğum önerilmektedir. Bu gebelerdeki en sık sezaryen endikasyonlarını başarısız indüksiyon, ilerlemeyen travay, fetal distres oluşturmaktadır (98). Diabetik anne bebeklerindeki önemli bir komplikasyon olan yenidoğan hipoglisemisi travay esnasındaki glisemi düzeyiyle korelasyon gösterir. Peripartum dönemde maternal glikoz seviyelerinin normal değer aralığında olması şarttır. Amaç glikoz konsantrasyonunu 80 – 110 mg/dl gibi dar bir aralıkta tutmaktır(97). Bunun için gebeye 0.5-1 U/saat insülinle tampone %5 DRL 100 ml/saat infüzyonu başlanır. Saatlik kapiller glikoz düzeyi ölçülerek doz ayarlaması yapılır (56, 97). ( Tablo 19) 48 Tablo 20: İntrapartum Maternal Glisemik Kontrol Kan glikozu (mg/dl) İnsülin dozu ( U/saat) < 80 Sıvılar( 100 ml/saat) 0 %5DRL 80-100 0.5 %5DRL 100-140 1 %5DRL 141-180 1.5 İzotonik 181-220 2.0 İzotonik >220 2.5 İzotonik Tablo 21: İnsülin infüzyon yöntemi. İnsülin infüzyon yöntemi a. %5 Dekstroz ile 100 ml/ saat hızında glikoz infüzyonuna başlanır. b. 0.5 U/saat dozunda regüler insülin infüzyonu başlanır. c. Gerekirse oksitosin başlanır. d. Saatlik olarak maternal kapiller glikoz seviyesi ölçülür ve ihtiyaca göre doz ayarlanır. Eğer sezaryen planlanıyorsa gece insülin dozu yapılır, sabah dozu ise yapılmaz. Doğum sonrası insülin ihtiyacı belirgin olarak azalır. İnsülin ihtiyacı genellikle yarı yarıya azalır ve postpartum kiloya göre 0.6 Ü/kg/gün’ den hesaplanır (51,56). Gestasyonel diyabette uzun dönemde prognoz Gebeliğinde GDM tanısı almış kadınlarda gelecekte diabetes mellitus gelişme ihtimali yüksektir. Eğer gebelikte glisemi kontrolü için insüline ihtiyaç duymuşsa % 50 oranında 5 yıl içinde DM geliştirir. Eğer diyet yeterli olduysa %60 ihtimalle 10-15 yıl sonra DM gelişir. Bununla birlikte yaşam tarzı değişiklikleri ile bu kişilerde diyabetin açığa çıkışı geciktirilebilmektedir. GDM tanısı almış kadınlar postpartum 6-12. haftalar arasında 75 g OGTT ile tekrar değerlendirilmeli, olası glikoz intoleransı veya pregestasyonel diyabet araştırılmalıdır. 49 MATERYAL VE METOD Bu çalışma 1 Şubat 2008 ve 30 Ekim 2008 tarihleri arasında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın doğum kliniğin’de gerçekleştirildi. Çalışmamız gebelik kontrolüne gelen 101 hastanın 24-28. haftalar arasında yaptırmış olduğu 50 gram ve 100 gram oral glikoz testi sonuçları değerlendirilerek yapıldı. Gebelere (günün herhangi bir saatinde yemek yeme zamanına bakılmaksızın) 50 gr glikoz oral yoldan verildi. Bir saat sonra venöz kanda glikoz seviyesine bakılarak 140 ml/dl ve üzerindeki değerler anormal kabul edilip 100 gr Oral Glikoz Tolerans Testi yapıldı. OGTT için gebelere 3 gün boyunca 150 gr karbonhidrat içeren diyet önerilmiş, 8 saatlik açlıktan sonra OGTT uygulanmıştı. Açlık, bir, iki, üç saat sonra kan şekerlerine bakmak için kanları alınmış, OGTT’ini Ulusal Diabet Veri gurubuna göre; iki değer verilen sayıları karşılıyor veya geçiyor ise pozitif kabul edildi (86). Bu çalışmada 50 gr oral glikoz testi sonucu 140 mg/dl altında olan gebeler ile 140 mg/dl ve üzerindeki gebelerde yapılmış olan 100 gr oral glikoz testi açlık kan şekeri, 1. saat, 2. saat ve 3. saat sonuçları ele alınıp 30 yaş altı ve 30 yaş üstü olarak guruplandırılıp aile anamnezi, iri bebek öyküsü, geçirilmiş özellikte hastalık, gebelik haftasına göre karşılaştırılmaya çalışıldı. Toplam 101 gebenin 83’ü 50 gr oral glikoz testi sonucu 140 mg/dl nin altında , 18 gebenin ise 50 gr oral glikoz testi sonucu 140 mg/dl den yüksek çıkmıştı.Sonucu 140 mg/dl ve üzerinde olan 18 gebeye yapılan 100 gr oral glikoz testi sonucunda iki değeri pozitif olan 3 kişi saptandı. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi ve göreceli orantı (OR) kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde,%95 lik güven aralığında değerlendirilmiştir. 50 BULGULAR Çalışmamız 1 şubat 2008 ve 30 ekim 2008 tarihleri arasında Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın doğum kliniği’nde gebelik takibine başvurmuş, yaşları 18 ile 42 arasında değişen, 24-28. gebelik haftalarını kapsayan toplam 101 olgu üzerinde gerçekleştirilmiştir. 26 31 34 30 G3P1A0C1 G9P4A2C2 G3P1A1C0 G1P0A0C0 3 9 3 1 1 4 1 10 11 12 13 22 30 27 39 G1P0A0C0 G4P2A0C1 G7P5A1C0 G9P8AOCO 1 4 7 9 14 15 42 28 G1P0A0C0 G2P1A0C0 1 2 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 31 34 38 28 24 24 22 28 G3P1A1C0 G3P2A0C0 G2P1A0C0 G4P2A0C1 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G2P0A1C0 G1P0A0C0 3 3 2 4 2 1 2 2 1 1 2 1 2 1 25 26 27 28 31 31 23 28 G2P1A0C0 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G1P0A0C0 2 2 1 1 1 1 1 3 2 5 8 2 1 1 2 1 1 28 24 24 26 25 26 25 27 26 26 1 1 1 1 1 26 24 25 25 26 27 28 25 27 26 26 26 26 51 3.saat 6 7 8 9 27 26 26 25 2.saat 2 1.saat 3 2 2 4 yok abi DM tip 2 yok yok yok anne DM tip 2 yok yok yok anneanne DM tip 2 yok yok yok anne DM tip 2 yok abla DM tip 2 yok yok yok yok yok yok yok yok abi DM tip 2 yok yok yok 100 gr AKŞ G3P2A0C0 G2P0A0C0 G2P1A0C0 G4P3AOCO 26 yok 111 yok yok yok yok 4250 gr yok yok yok 164 107 85 148 86 180 166 126 92 125 90 71 160 164 183 206 85 92 72 84 202 186 144 201 156 118 122 197 99 55 98 176 yok yok yok yok 149 160 154 152 82 71 86 85 182 187 139 146 115 121 123 119 102 91 120 119 yok yok 156 157 123 93 298 150 319 113 266 99 yok yok yok yok yok yok yok yok yok 156 167 161 163 220 143 136 100 135 69 101 81 79 61 80 182 210 127 166 220 166 132 129 190 130 194 140 133 71 86 112 181 115 yok yok yok yok 137 101 135 106 50 gr 35 23 24 26 1 Kilolu Bebek 2 3 4 5 1 Ailede Şeker Hastalığı 3 Hafta 6 Küretaj G6P3A1C1 Abortus Parite 33 Doğum Sayısı 1 Yaş Gravida Sıra No. Tablo 22.Çalışmaya katılan 101 gebenin oral glikoz testi sonuçları 29 30 31 32 33 34 35 21 21 25 39 29 34 31 G5P0A0C4 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G3P2A0C0 G4P2A1C0 G1P0A0C0 5 1 2 1 3 4 1 4 36 37 38 39 40 41 42 23 31 27 23 28 24 30 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G5P2A2C0 G1P0A0C0 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G2P1A0C0 2 1 5 1 1 2 2 1 43 44 45 46 47 30 32 24 24 23 G2P1A0C0 G7P4A0C2 G3P1A0C1 G2P1A0C0 G1P0A0C0 2 7 3 2 1 1 4 1 1 48 30 G4P1A2C0 4 1 49 26 G1P0A0C0 1 27 50 26 G1P0A0C0 1 26 51 52 53 22 26 24 G1P0A0C0 G4P2A0C1 G1P0A0C0 1 4 1 54 55 56 57 26 31 29 27 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G4P3AOCO 1 2 1 4 58 59 60 61 62 63 32 24 21 29 29 31 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G3P2A0C0 G1P0A0C0 G3P2A0C0 1 2 1 3 1 3 64 65 66 67 68 69 70 27 32 24 23 24 24 31 G2P1A0C0 G7P4A0C2 G2P1A0C0 G3P2A0C0 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G3P2A0C0 2 7 2 3 1 2 3 1 2 2 2 1 25 26 27 25 28 25 25 2 1 1 2 2 1 2 1 27 27 25 25 26 26 26 3 24 26 26 26 26 27 1 2 2 1 2 26 27 24 25 26 26 1 1 4 1 2 27 26 28 24 26 27 26 2 24 25 24 26 26 26 27 52 yok yok yok yok yok yok yok dede DM tip 2 yok yok yok yok yok yok abi DM tip 2 yok yok yok yok hala DM tip 2 baba DM tip 2 annebaba DM tip 2 anne DM tip 2 yok yok anne DM tip 2 yok yok yok hala DM tip 2 yok yok yok yok yok anne DM tip 2 yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok yok 124 83 123 92 132 96 126 yok yok yok yok yok yok yok 82 86 96 125 121 137 101 yok yok yok yok yok 137 99 78 85 103 yok 116 yok 81 yok 99 yok yok yok 108 81 121 yok yok yok yok 108 102 100 96 yok yok yok yok yok yok 100 85 91 124 114 105 yok yok yok yok yok yok yok 108 99 138 82 112 85 73 71 25 G2P1A0C0 2 1 25 72 73 74 75 76 77 78 24 26 33 28 22 21 23 G1P0A0C0 G1P0A0C0 G3P1A0C1 G1P0A0C0 G2P1A0C0 G2P1A0C0 G3P2A0C0 1 1 3 1 2 2 3 79 80 81 82 83 84 85 26 24 20 23 35 21 22 G2P1A0C0 G3P2A0C0 G1P0A0C0 G3P2A0C0 G5P2A0C2 G2P1A0C0 G2P1A0C0 2 3 1 3 5 2 2 1 2 86 87 88 89 90 91 26 29 27 24 25 26 G2P1A0C0 G2P1A0C0 G4P3AOCO G2P1A0C0 G1P0A0C0 G3P1A0C1 2 2 4 2 1 3 1 1 3 1 92 25 G3P2A0C0 3 2 24 93 94 95 24 24 37 G2P1A0C0 G1P0A0C0 G8P6A1C0 2 1 8 1 25 27 24 96 35 G3P2A0C0 3 2 27 97 98 99 29 18 22 G3P2A0C0 G1P0A0C0 G2P1A0C0 3 1 2 2 25 24 26 100 101 38 26 G4P2A0C1 4 G3P1AOC1 3 2 1 1 1 1 1 2 2 2 1 1 2 1 6 1 1 1 1 1 27 26 26 26 27 27 26 25 27 27 27 26 28 27 26 27 25 25 24 26 26 27 53 yok abi DM tip 2 yok yok yok yok yok yok anne DM tip 2 yok yok yok yok yok yok anne-abla DM tip 2 yok yok yok yok yok anne DM tip 2 dede DM tip 2 yok yok amcahala DM tip 2 hala DM tip 2 yok yok abla DM tip 2 yok yok 87 yok yok 4500gr yok yok yok yok 92 87 94 117 124 119 82 yok yok yok yok yok yok yok 118 112 120 89 115 86 126 yok yok yok yok yok yok 104 120 90 116 72 85 yok 86 yok yok yok 137 137 122 yok 138 yok yok yok 118 103 116 yok yok 106 85 50 gr OGGT Dağılımı 50 gr oral glikoz tolerans testi >140 mg/dl 17,8% 50 gr oral glikoz tolerans testi <140 mg/dl 82,2% Şekil 1: 101 gebede yapılan 50 gr oral glikoz testi sonuçlarının dağılımı 100 gr OGGT Dağılımı 100 gr oral glikoz tolerans testi ++; (3 olgu) 17% 100 gr oral glikoz tolerans testi normal; (15 olgu); 83% Şekil 2: 50 gr tarama testi pozitif çıkan gebelerde yapılan 100 gr oral glikoz tolerans testi sonuçlarının dağılımı 54 Tablo 23: Gebelerin özelliklerine göre değerlendirmeler N Min Max Ort SS Yaş 101 18 42 27,35 4,81 Gravida 101 1 9 2,54 1,76 Parite 67 1 8 1,79 1,30 Abortus 10 1 2 1,30 0,48 Küretaj 15 1 4 1,47 0,83 50 gr 101 72 220 116,61 29,30 AKŞ 18 61 123 84,56 13,60 1.saat 18 125 298 178,39 41,06 2.saat 18 90 319 148,56 52,22 3.saat 18 55 266 117,77 49,16 Tüm olguların yaş ortalaması 27,35±4,81’di.Tüm olguların gravida ortalaması 2,54±1,76 olarak saptandı. Tüm olguların parite ortalaması 1,79±1,30 olarak saptandı. Tüm olguların abortus ortalaması 1,30± 0,48 olarak saptandı. Tüm olguların küretaj ortalaması 1,47±0,83 olarak saptandı. Tüm olgulara yapılan 50 gr OGTT sonucu ortalaması 116,61±29,30 olarak saptandı. Tüm olgulara yapılan 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri ortalaması 84,56±13,60 olarak saptandı. . Tüm olgulara yapılan 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri ortalaması 178,39±41,06 olarak saptandı. Tüm olgulara yapılan 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri ortalaması 148,56±52,22 olarak saptandı. Tüm olgulara yapılan 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri ortalaması 117,77±49,16 olarak saptandı (Tablo 22). 55 Tablo 24: Gebelerde yaş guruplarının ailede diabet öyküsü, iri bebek öyküsü, geçirilmiş hastalık öyküsüne göre karşılaştırılması Ailede DM İri bebek GÖ Hast <30 Yaş ≥30 Yaş Yok 55 78,60% 23 74,20% χ²:0,234 Var 15 21,40% 8 25,80% p=0,628 Yok 69 98,60% 30 96,80% χ²:0,358 Var 1 1,40% 1 3,20% p=0,55 Yok 67 95,70% 29 93,50% χ²:0,214 Var 3 4,30% 2 6,50% p=0,643 Gebelerin birinci ve ikinci derece akrabalarında diabet anamnezi araştırılmış, <30 yaş gurupta 15 olgu (%21,4 oranında), ≥30 yaş gurupta ise 8 olgu (% 25,8 oranında) saptanıp, diabet varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,628). Önceki gebeliklerde iri bebek öyküsü araştırıldığında, <30 yaş gurupta 1 olgu (%1,4 oranında), ≥30 gurupta 1 olgu (% 3,2 oranında) saptanıp, iri bebek öyküsü dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,55). Geçirilmiş özelliği olan hastalık varlığı araştırıldığında, <30 yaş gurupta 3 olgu (%4,3 oranında), ≥30 gurupta 2 olgu (%6,5 oranında) saptanıp geçirilmiş özellikte hastalık dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,643) 56 <30 Yaş >30 Yaş 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Yok Var Yok Ailede DM Var Yok İri bebek Var Geçirilmiş Hast. Şekil 3: Gebelerde yaş guruplarına göre Ailede diabet öyküsü, iri bebek öyküsü, geçirilmiş hastalık öyküsüne göre gurupların dağılımı Tablo 25: Gebelerde yaş guruplarına göre 50 gr OGTT ve 100 gr OGTT sonuçlarının karşılaştırılması 50gr OGGT 100 gr OGTT Normal <30 Yaş ≥30 Yaş OR-%95 GA 62 88,60% 21 67,70% χ²:6,36 3,69 11,40% 10 32,30% p=0,012 1,28-10,58 Patolojik 8 100,00% 9 90,00% χ²:0,847 0,00% 1 10,00% p=0,357 0,8-7,51 6 75,00% 7 70,00% χ²:0,055 Patolojik 2 25,00% 3 30,00% p=0,814 0,15-10,4 7 87,50% 6 60,00% χ²:1,67 Patolojik 1 12,50% 4 40,00% p=0,196 0,4-19,28 7 87,50% 8 80,00% χ²:0,18 Patolojik 1 12,50% 2 20,00% p=0,671 0,13-23,71 Normal 8 Açlık Kan Şekeri Patolojik 0 1.Saat 2.Saat 3.Saat Normal Normal Normal 57 2,68 1,28 4,66 1,75 Gebelerde yaş guruplarına bakıldığında; ≥30 yaş grubunda 50gr OGGT patolojisi varlığı (≥ 140 mg/dl) 10 olgu (%32,2), <30 yaş grubundan 50 gr OGTT patolojisi varlığı ( ≥ 140 mg/dl) 8 olgu (%11,4) saptanıp, istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,012). ≥30 Yaş grubunda 50gr OGGT patolojisi bulunma olasılığı <30 Yaş grubundan 3,69 (1,28-10,58) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelerde yaş guruplarına bakıldığında; <30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri patolojisi varlığı ( ≥105 mg/dl) 0 olgu (% 0,0), ≥30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri patolojisi varlığı (≥105 mg/dl) 1olgu (%10) saptanıp, açlık kan şekeri dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,357). ≥30 Yaş grubunda açlık kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı <30 Yaş grubundan 2,68 (0,8-7,51) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelerde yaş guruplarına bakıldığında; <30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥190 mg/dl) 2 olgu (%25), ≥30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥190 mg/dl) 3 olgu (% 30) saptanıp, <30 yaş ve ≥30 yaş gruplarının 100 gr OGTT sonucu 1.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,814).). ≥30 Yaş grubunda 1.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı <30 Yaş grubundan 1,28 (0,15-10,4) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelerde yaş guruplarına bakıldığında; <30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥ 165 mg/dl) 1 olgu (% 12,5), ≥30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥ 165 mg/dl) 4 olgu (%40) saptanıp, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının 100 gr OGTT sonucu 2.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,196). ≥30 Yaş grubunda 2.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı <30 Yaş grubundan 4,66 (0,419,28) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelerde yaş guruplarına bakıldığında; <30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥ 145 mg/dl) 1 olgu (% 12,5), ≥30 yaş gebelerde 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri patolojisi varlığı (≥ 145 mg/dl) 2 olgu (%20) saptanıp, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının 100 gr OGTT 3.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,671). ≥30 58 Yaş grubunda 3.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı <30 Yaş grubundan 1,75 (0,13-23,71) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. 50gr OGT Açlık Kan 1.Saat 2.Saat Patolojik Normal Patolojik Normal Patolojik >30 Yaş Normal Patolojik Normal Patolojik 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Normal <30 Yaş 3.Saat Şekil 4: Gebelerde yaş guruplarına göre 50 gr OGTT ve 100 gr OGTT sonuçlarının dağılımı Tablo 26: Gebelerde yaş guruplarına göre gravida, parite, abortus, küretaj ve gebelik haftalarının karşılaştırılması <30 Yaş ≥30 Yaş t p Gravida 2,1±1,18 3,55±2,36 -4,11 0,003 Parite 1,48±0,83 2,32±1,73 -2,69 0,029 Abortus 1,25±0,5 1,33±0,52 -0,25 0,807 Küretaj 1,5±1,23 1,44±0,53 0,12 0,905 Gebelik Haftası 25,99±1,06 25,71±1,04 1,22 0,226 Gebelerde yaş gurubu ve gravida ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda gravida ortalaması 3,55±2,36, <30 yaş gurubunda gravida ortalaması 2,1±1,18 olup, ≥30 59 yaş gurubunda gravida ortalaması, <30 yaş gurubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,003). Gebelerde yaş gurubu ve parite ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda parite ortalaması 2,32±1,73, <30 yaş gurubunda parite ortalaması 1,48±0,83 olup, ≥30 yaş grubunda parite ortalaması <30 yaş grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,029). Gebelerde yaş gurubu ve abortus ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda abortus ortalaması 1,33±0,52, <30 yaş gurubunda abortus ortalaması 1,25±0,5 olup,<30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının abortus ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,807). Gebelerde yaş gurubu ve küretaj ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda küretaj ortalaması 1,44±0,53, <30 yaş gurubunda küretaj ortalaması 1,5±1,23 olup, <30 yaş ve ≥30 yaş gruplarının küretaj ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,905). Gebelerde yaş gurubu ve gebelik haftalarının ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda gebelik haftası ortalaması 25,71±1,04, <30 yaş gurubunda gebelik haftası ortalaması 25,99±1,06 olup, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının gebelik haftası ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,226). Tablo 27: Gebelerde yapılan 50 gr ve 100 gr OGTT sonuçlarının ortalamasının yaş guruplarına göre karşılaştırılması <30 Yaş ≥30 Yaş t p 50 gr 112,07±26,33 126,87±33,01 -2,41 0,018 AKŞ 81±11,03 87,4±15,31 -0,99 0,336 1.Saat 170,75±32,09 184,5±47,85 -0,70 0,497 2.Saat 132,88±31,56 161,1±63,11 -1,15 0,267 3.Saat 115±32,34 120±61,16 -0,21 0,838 60 Gebelerde yaş gurubu ve 50 gr OGTT sonuçları ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGTT sonucu ortalaması 126,87±33,01, <30 yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGTT sonucu ortalaması 112,07±26,33 olup, ≥30 Yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGGT sonucu ortalaması <30 yaş grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,018). Gebelerde yaş gurubu ve 100 gr OGTT açlık kan şekeri sonuçları ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri ortalaması 87,4±15,31, <30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri ortalaması 81±11,03 olup, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının açlık kan şekeri ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,336). Gebelerde yaş gurubu ve 100 gr OGTT 1. saat kan şekeri sonuçları ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri ortalaması 184,5±47,85, <30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri ortalaması170,75±32,09 olup,<30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının 100 gr OGTT 1.saat kan şekeri ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,497). Gebelerde yaş gurubu ve 100 gr OGTT 2. saat kan şekeri sonuçları ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri ortalaması 161,1±63,11, <30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri ortalaması 132,88±31,56 olup, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının 100 gr OGTT 2.saat kan şekeri ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,267). Gebelerde yaş gurubu ve 100 gr OGTT 3. saat kan şekeri sonuçları ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri ortalaması 120±61,16, <30 yaş gurubundaki gebelerin 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri ortalaması 115±32,34 olup, <30 yaş ve ≥30 Yaş gruplarının 100 gr OGTT 3.saat ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,838). 61 Tablo 28: Gebelik haftası ile 50 gr ve 100 gr OGTT sonuçlarının karşılaştırılması 24-26 Hafta 27-28 Hafta Normal 58 80,6% OR-%95 GA 25 86,2% χ²:0,45 1,69 50gr OGTT Patolojik 14 19,4% 4 13,8% p=0,502 0,51-5,6 100 gr OGTT Normal 13 92,9% 4 100,0% χ²:0,30 Açlık Kan Şekeri Patolojik 1 0 0,0% p=0,582 0,03-29 3 75,0% χ²:0,02 28,6% 1 25,0% p=0,588 0,09-15,2 10 71,4% 3 75,0% χ²:0,02 28,6% 1 25,0% p=0,588 0,09-15,2 11 78,6% 4 100% χ²:1,02 0 0% p=0,310 0,11-64 1.Saat 2.Saat 3.Saat Normal 10 71,4% Patolojik 4 Normal Patolojik 4 Normal 7,1% Patolojik 3 21,4% 1 1,2 1,2 2,73 Gebelik haftası ile 50 gr OGTT sonucu karşılaştırıldığında; 24-26 gebelik haftasında yapılan 50 gr OGTT sonucu kan şekeri patolojisi olan 14 olgu (%19,4), 27-28 gebelik haftasında 50 gr OGTT sonucu kan şekeri patolojisi olan 4 olgu (%13,8) saptanıp, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının 50gr OGTT sonucu kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,502). 24-26 Hafta gurubunda 50gr OGGT kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta gurubundan 1,69 (0,51-5,6) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelik haftası ile 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri patolojisi karşılaştırıldığında; 24-26 gebelik haftasında yapılan 100 gr OGTT sonucu açlık kan şekeri patolojisi olan 1 olgu (%7,1), 27-28 gebelik haftasında 100 gr OGTT sonucu kan şekeri patolojisi olan 0 olgu (%0,0) saptanıp, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının açlık kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,582). 24-26 Hafta grubunda açlık kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta gurubundan 1 (0,0329) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelik haftası ile 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri patolojisi karşılaştırıldığında; 2426 gebelik haftasında yapılan 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri patolojisi olan 4 olgu (%28,6), 27-28 gebelik haftasında 100 gr OGTT sonucu 1. saat kan şekeri patolojisi 62 olan 1 olgu (% 25) saptanıp, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının 100 gr OGTT sonucu 1.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,588). 24-26 Hafta gurubunda 100 gr OGTT sonucu 1.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta gurubundan 1,2 (0,09-15,2) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelik haftası ile 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri patolojisi karşılaştırıldığında; 2426 gebelik haftasında yapılan 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri patolojisi olan 4 olgu (% 28,6), 27-28 gebelik haftasında 100 gr OGTT sonucu 2. saat kan şekeri patolojisi olan 1 olgu (% 25) saptanıp, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının 100 gr OGTT 2.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,588). 24-26 Hafta gurubunda 100 gr OGTT sonucu 2.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta grubundan 1,2 (0,09-15,2) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Gebelik haftası ile 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri patolojisi karşılaştırıldığında; 2426 gebelik haftasında yapılan 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri patolojisi olan 3 olgu (% 21,4), 27-28 gebelik haftasında 100 gr OGTT sonucu 3. saat kan şekeri patolojisi olan 0 olgu (% 0,0) saptanıp, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının 100 gr OGTT 3.saat kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,310). 24-26 Hafta gurubunda 100 gr OGTT 3.saat kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta grubundan 2,73 (0,11-64) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. 24-26 Hafta 27-28 Hafta 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Normal Patolojik 50gr OGT Normal Patolojik Normal 100 gr Açlık Kan Şekeri Patolojik 1.Saat Normal Patolojik 2.Saat Normal Patolojik 3.Saat Şekil 5: Gebelik haftasına göre 50 ve 100 gr OGTT sonuçlarının dağılımı 63 TARTIŞMA Gebeliğin ileri evrelerinde hormonal-metabolik etkiler sonucunda glukoz toleransı ve insülin rezistansı gelişmektedir. Gebelik sırasında ortaya çıkan fetal ve plasental kökenli hormonlar, annenin glukoz düzeyleri kontrolünde ve insülinin anabolizan etkisinde önemli değişiklikler yaratarak diabetojenik etki gösterir. İnsülin direncindeki artış, normal gebelerde insülin üretimindeki artışla kolaylıkla karşılanırken, sınırlı veya hiç insülin rezervi bulunmayan diyabetik hastalarda artmış insülin rezistansı, gebelik ilerledikçe hiperglisemiye yol açmaktadır. Normal koşullarda yeterli insülin salgılayan ancak gebeliğin artan rezistansını karşılamayan kadında gestasyonel diyabet oluşmaktadır (95,102). GDM gebeliğin diabetojenik etkisinin bariz bir şekilde açığa çıktığı gebeliğin ikinci yarısında araştırılır. Taramada amaç tanı değil risk altındaki grubu saptamaktır (4). Dünyada en yaygın tarama testi olarak 50 gr, bir saatlik glukoz testi kullanılmakta ve GDM’yi yakalamadaki duyarlılığı % 60-80 arasındadır. Tanısal test olarakta 100 gr OGTT kullanılmaktadır. 50 gr tarama testinde 24-28. gebelik haftaları arasında günün herhangi bir saatinde ve son yemeğin saatine bakılmaksızın 50 gr glikoz oral olarak verilir ve 1 saat sonra plazma glikozu ölçülür. Sonuç 140 mg/dl ve üzerinde ise hasta 100 g OGTT için yönlendirilir. Biz bu çalışmamızda Ulusal Diabet Veri gurubu 100 gr OGTT kriterlerini göze alarak yapmaya çalıştık. Ayrıca birçok çalışmada 50 gr tarama testinde çıkan sonuç yükseldikçe GDM riskinin arttığı gösterilmiştir(56). Biz bu çalışmamızda 30 yaş altı 70 gebe ve 30 yaş ve üstü 31 gebe toplam 101 gebeyi ele alarak taramaya çalıştık.30 yaş altı ve 30 yaş ve üstü gebelerde 50 gr OGTT uygulanması sonucu çıkan sonuçları incelediğimizde; ≥30 yaş grubunda 50gr OGGT patolojisi varlığı (≥ 140 mg/dl) 10 olgu, <30 yaş grubundan 50 gr OGTT patolojisi varlığı ( ≥ 140 mg/dl) 8 olgu saptadık. Yaş arttıkça 50 gr OGTT bozukluğu sayısı artmıştı. Sonuçları istatistiksel olarak incelediğimizde anlamlı derecede yüksek bulunmuştu (p=0,012). 64 Yine 30 yaş ve altı 70 gebe ve 30 yaş ve üstü 31 gebede 100 gr OGTT sonuçlarını incelediğimizde açlık kan şekeri,1. saat, 2. saat, ve 3. saat kan şekeri bozuk olanlarda yaş daha fazlaydı ve yaş arttıkça OGTT bozukluğu oranı artmakta idi. Genel olarak birtakım özellikler diyabetik gebelerde normoglisemik olanlardan daha sık görülmektedir. İleri yaş, artmış gebelik öncesi BMI, parite, ailede diyabet öyküsü, kötü obstetrik öykü ve makrozomik bebek doğurma hikayeleri diyabetik gebelerde daha sık rastlanmaktadır (88, 100).Bizim çalışmamızda da sonuçlar incelendiğinde yaş arttıkça glukoz tolerans bozukluğu artmaktaydı. Literatürde yapılan çalışmalarda bulgumuzu desteklemektedir. Dudhbhai M. ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, 100 gr OGTT sonucu bozuk olan ve GDM olan hastaların normal OGTT’li gruba göre yaşlarının daha fazla olduğunu gösterdiler (99).Yine. T Klin J Gynecol Obst 2001, 11:142-148. sayfalarında yayınlanan bir çalışmada; SSK Ankara Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Hastanesinde Mayıs - Temmuz 1999 tarihleri arasında antenatal takip amaçlı hastaneye başvuran 24- 28 gebelik haftaları arasındaki 444 gebe çalışmaya alınmış, gestasyonel diabetes mellitus ve anormal glukoz toleransı tanısı alan olgular normoglisemik guruba göre yaşları istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştu(101). Bizim çalışmamızda 30 yaş altı ve 30 yaş ve üstü guruplarda ailede birinci ve ikinci derece akrabalarında diabet anamnezi araştırılmış, 30 yaş altında 15 olgu, 30 yaş ve üstünde 8 olgu saptanmış, istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır. Yine önceki gebeliklerde iri bebek öyküsü araştırıldığında (4000 gr ve üstü), 30 yaş altında 1 olgu, 30 yaş ve üstü gurupta 1 olgu saptanıp istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir. 50 gr OGTT patolojisi sonucu 30 yaş ve üstünde istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştu(p=0.012). Makrozomi gestasyonel yaştan bağımsız olarak 4000 g üzerindeki fetusu tanımlar.(4500 gr ve üstünü kabul edenler de vardır). Diabetin yanı sıra iri bebek öyküsü, gebelik öncesi kilo, gebelikte alınan kilo, multiparite, erkek fetus, 40 haftayı geçen gebelikler, maternel boy ve 100g OGTT’si negatif ancak 50g taraması pozitif olması makrosomi için diğer risk faktörleridir (79). Literatüre göre kadın populasyonunda gestasyonel diabet riskini, obezite, ailede diabet ve makrozomi öyküsü gibi risk faktörleri etkiler (103). Dacus ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir 65 çalışmada ise gestasyonel diabetik kadınların %37.8’inin hiçbir klasik risk faktörü taşımadığı bulunmuş (104). Braz J med Biol res. 2008 august 41(8): 684-8 yayınlanan bir çalışmada gestasyonel diabetes mellitus teşhis aralığı 24-28. haftalar arası yapıldığında yüksek ağırlıklı bebek (4000gr ve üstü) doğurma yaygınlığı azaltılabilir denmiştir. Türkiye kilinikleri jinekolojik ve obstetrik 2003:13,454-459 da yayınlanmış olan Trakya üniversitesi kadın hastalıkları ve doğum kliniğinde Ocak 2000-mayıs 2003 tarihleri arasında yapılan bir çalışmada; insülin ve diyet tedavisi verilen gestasyonel diabet tanısı almış olan vakalar ile normoglisemik vakalar makrozomik bebek doğurma açısından karşılaştırilmış ve anlamlı fark bulunamamıştır. Perinatoloji Dergisi 1996; 4(4): 228 - 232 yayınlanan bir çalışmada iri bebek doğuran anneler (4000 gr ve üstü) ile normal ağırlıkta doğuran anneler (2500-4000 gr) glukoz intoleransı açısından değerlendirilmiş, iri bebek doğumundan tek başına glukoz intoleransının sorumlu olmadığını gösterilmiştir. Jovanovic ve Peterson bir çalışmasında makrosomi ile 27-31 haftalar arasındaki 50 gr OGTT test pozitifliğinin daha sıklıkla birlikte olduğunu saptamıştır. Çalışmamızda gebelerde yaş gurubu ve gravida ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda gravida ortalaması 3,55±2,36, <30 yaş gurubunda gravida ortalaması 2,1±1,18 olup, ≥30 yaş gurubunda gravida ortalaması, <30 yaş gurubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,003). Yine gebelerde yaş gurubu ve parite ortalaması karşılaştırıldığında; ≥30 yaş gurubunda parite ortalaması 2,32±1,73, <30 yaş gurubunda parite ortalaması 1,48±0,83 olup, ≥30 yaş grubunda parite ortalaması <30 yaş grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,029). Bizim çalışmamızda parite ve gravida sayıları ile 50 gr OGTT patolojisi arasında bir ilişki saptanmıştır.30 yaş ve üstünde 50 gr OGTT patolojisi ile gravida ve parite sayıları istatistiksel olarak anlamlı bulundu. Gravida ve parite sayıları arttıkça 50 gr OGTT patolojisi artmaktadır. Gravida ve parite sayıları arttıkça 100 gr OGTT patolojisini 66 arttırmakla beraber istatistiksel açıdan anlamlı bulunmadı. Yine bazı çalışmalarda 100 gr 0GTT patolojisinin artmış parite sayıları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Literatürler de gestasyonel diabet riskini artıran nedenler arasında parite de sayılmıstır, sonuç olarak literatürle çalışmamız uyumlu bulunmuştur. Yine çalışmamızda gebelerde yaş guruplarına göre abortus ve küretaj ortalamaları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı sonuç bulunamamıştır. Gebelerin 50 gr ve 100 gr OGTT ortalamaları alınıp yaş guruplarına göre kıyaslandığında; ≥30 yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGTT sonucu ortalaması 126,87±33,01, <30 yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGTT sonucu ortalaması 112,07±26,33 olup, ≥30 Yaş gurubundaki gebelerin 50 gr OGGT sonucu ortalaması <30 yaş grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,018). 100 gr OGTT sonucu değerleri ortalaması (açlık kan şekeri, 1. saat, 2. saat ve 3. saat) 30 yaş altı ve 30 yaş ve üstü gurupları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamış olsa da, açlık kan şekeri, 1. saat, 2. saat, 3. saat ortalamaları 30 yaş ve üstündeki gurupta 30 yaş altından yüksek bulunmuştur. Bu da bize yaş artıkça glukoz tolerans bozukluğu riskinin arttığını göstermektedir. Çalışmamız literatür ile uyumlu bulunmuştur. Çalışmamızda gebelik haftaları ile 50 ve 100 gr OGTT sonuçları karşılaştırıldı; 24-26 hafta ve 27-28 haftalar arasında olmak üzere iki guruba ayrıldı, 24-26 Hafta ve 27-28 Hafta guruplarının 50gr OGTT sonucu kan şekeri patolojisi varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,502). 24-26 Hafta gurubunda 50gr OGGT kan şekeri patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta gurubundan 1,69 (0,515,6) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. Yine bu iki gurup arasında 100 gr OGTT patolojisi karşılaştırıldığında; 24-26 hafta ve 2728. haftalar arasında yapılan 100 gr OGTT açlık kan şekeri, 1. saat, 2. saat, 3. saat patalojileri varlığı dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamadı. 24-26 Hafta gurubunda 100 gr OGTT patolojisi bulunma olasılığı 27-28 Hafta grubundan fazla olduğu gözlenmiştir. Jovanovic ve Peterson çalışmalarında tarama için en uygun zamanın 27-31 haftalar arasında olduğunu ve 33-36 haftalarda tekrar test etmenin; 1) 67 Maternal yaşın 33 yaş ve üstü olması 2) 27-31.haftalarda pozitif tarama testi 3) Annenin obez olması durumunda efektif olduğu sonucuna varmışlardır (106). Lavin ve arkadaşları gestasyonel diyabet prevalansını %4.9 buldukları çalışmalarında, 28. haftada negatif tarama sonucu olan kişilerden 34. haftada tekrar test edilme ile %8 oranında pozitif OGTT sonucu elde etmişler ve hamileliğin ilerleyen döneminde glukoz tolerans testinde anlamlı bireysel değişikler olduğunu ve bununda diyet alımındaki farklılıklar ve gebeliğin ilerlemesi ile insülin rezistansındaki artış ile ilişkili oduğunu ifade etmişlerdir (105). Benjamin ve arkadaşları ikinci trimesterde negatif OGTT sonucu olan hastaların bazen üçüncü trimesterde tekrarlanan OGTT’lerinde pozitif test sonucu elde edildiğini göstermişlerdir (107). Perinatoloji Dergisi 1996; 4(3): 167 – 171 sayfalarında yayınlanan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Doğum Kliniğinde yapılan bir çalışmada, erken 1. trimesterde yapılan 50 gr OGTT sonucu 140 mg ve üzerinde olan olgularda erken 3. trimesterde tekrarlanmasına gerek yoktur. Bu olgulara doğrudan 3 saatlik 100 gr OGTT yapılarak gestasyonel diabet tanısının ekarte edilmesi en doğru yaklaşım olacaktır denilmiştir. İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15mg/dl kadardır. Onikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glikozu değerleri en alt seviyeye iner. Gebeliğin ikinci yarısında ise katabolik bir süreç hakimdir. Fetusun artan ihtiyacını karşılamak için kan glikoz değerleri hem açlık hem de tokluk durumunda yüksek tutulur. Bu ise başta HPL ( human plasental laktojen ) olmak üzere östrojen, progesteron, kortizol ve prolaktin hormonlarının insülin karşıtı etki göstererek diyabetojen bir ortam oluşturmaları ile sağlanır (54). HPL, gebelikteki insülin rezistansından sorumlu başlıca hormondur ve bu etkisini kesin olmamakla birlikte insülinin reseptörüne olan afinitesini azaltarak gerçekleştirir. Gebelik boyunca artan insülin direnci sonucunda maternal öglisemiyi sağlamak için pankreastan salgılanan insülin miktarı gebe olmayanlara göre iki kattan fazla artar. 68 Normal gebelerde bu durum fizyolojik olarak tolere edilebilirken diyabetli kadınlarda ve daha önce diyabetli olduğu bilinmeyen birçok kadında gebelik sırasında kompanse edilememekte ve karbonhidrat metabolizmasının dengesi bozulmaktadır 69 SONUÇ Gestasyonel Diabetes Mellitus (GDM), gebelikte ilk kez ortaya çıkan ya da gebelikte fark edilen her derecedeki glukoz tolerans bozukluğu olarak tanımlanmasına karşın, tanısı, taraması, takibinde ve tedavisindeki tam bir fikir birliği bulunmamaktadır. Şüphesiz, gestasyonel diabetli bazı kadınların daha öncesinde tanı konulmamış glukoz intoleransı vardır. Gestasyonel diyabet taraması tüm gebelere 24-28. gebelik haftalarında 1 saatlik 50 gr glukoz yükleme testi ile yapılmakta, tarama testi için tam bir fikir birliği olmasa da 140 mg /dl ve üzerindeki olgular 3 saatlik 100 gr OGTT’ne aday olmaktadır (108). 50 gramlık tarama testi kolay uygulanabilir ve ekonomik olması (glikolize Hb ve fruktozamine oranla) nedeniyle rutin tarama testi olarak kullanılır (109, 110). 2005’de ADA (American Diabetes Associtation) tüm hamile kadınların gestasyonel diyabet için 50 gr oral glukoz yükleme testinde 1. saat eşik değeri 140mg/dl ve daha yukarı venöz plazma glukoz değeri ile 24-28 haftalar arası taranmasını kabul etmiştir. Çalışmamızda Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Doğum Polikliniğine antenatal takip için gelmiş olan 101 gebeyi yaş guruplarına göre ayırarak , gestasyonel diyabet için standart tarama dönemi olarak kabul edilen 24- 28. gebelik haftalarında yapılmış olan 50 gr ve 100 gr OGTT sonuçlarını inceledik, risk faktörlerini araştırmaya çalıştık. Sonuçta risk faktörü olarak yaş, gravida ve parite öyküsünü tespit ettik. Çalışma grubumuz 18-42 yaş arasındaydı, yaş ortalaması 27,35±4,81’idi. 24-28. haftalar arası randevularında 50 gr glukoz yükleme sonrası 1. saat değerleri 140 mg/dl altında olanlar normal glukoz toleransına sahip kabul edilmişti. 140 mg/dl ve üzerinde olan olgulara 100 gr oral glukoz tolerans testi (OGTT) uygulanmıştı. Çalışmalarımızda istatistiksel olarak anlamlı bulduğumuz sonuçlar literatürlerle uyumlu bulunmuştur. Gestasyonal diabet için etnik köken olarak türk toplumu risk gurubu olarak kabul edilmektedir. Bir takım çalışmalarda standart dönem olarak kabul edilen 24-28 haftalarda tespit edilemeyen ve gebelik ilerledikçe insülin direncinin giderek artması fizyopatoloji bilgisine dayanarak geç dönem olarak ifade ettiğimiz 32. haftada da tekrar 50 gr ve 100 gr 70 OGTT testlerinin tekrarlanmasını önerilmiştir. Ancak bu sonucun desteklenmesi için daha geniş çalışmaların yapılmasına ihtiyaç vardır. Gebeliğinde GDM tanısı almış kadınlarda gelecekte diabetes mellitus gelişme ihtimali yüksektir. Eğer gebelikte glisemi kontrolü için insüline ihtiyaç duymuşsa % 50 oranında 5 yıl içinde DM geliştirir. Eğer diyet yeterli olduysa % 60 ihtimalle 10-15 yıl sonra DM gelişir. Bununla birlikte yaşam tarzı değişiklikleri ile bu kişilerde diyabetin açığa çıkışı geciktirilebilmektedir. 71 KAYNAKLAR 1. American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus; Diabetes Care, Volume 28, suppl 1, 37-42; 2005. 2. American Diabetes Association: Gestational Diabetes Mellitus; Diabetes Care, Vol 26, suppl 1, 103-105, 2003. 3. Janice Falls, Lorraine Milio. Endocrine Disease in Pregnancy. İn: Brandon J.B, Amy E. H eds. The Johns Hopkins Manuel of Gynecology and Obstetrics. 2th ed. philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 162-182, 2002. 4. Cunningham FG: Diabetes. İn: Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, et al: Eds. Williams Obstetrics 21’ th ed. Appleton & Lange: 567-618, 2001. 5. Cunningam FG, Mac Donald PC, Gant NF. Williams Obstetrics, 18 ed, Connecticut, Apple Large 1989; 138-140. 6. Biberoğlu S., Gestasyonel Diyabet ve Diyabetik Gebe Tanı ve Tedavi Prensipleri,Türk Diyabet Yıllığı 2001-2002, Türk Diyabet Cemiyeti ve Türk Diyabet Yıllığı, 47-51. 7. Hatemi H., Biyal F., Korugan Ü., Diabetes Mellitus, Dergah Tıp Yayınları, İstanbul, 1983, 81-84. 8. Modern Tıp Seminerleri, Diabetes Mellitus, Edt Gedik O., Akalın S., Gebelik ve Diabet, Güneş Kitapevi Yayınları Ankara, 1989, 149-162. 9. Musal B. Gebelik Diabeti. Sürekli Tıp Eğitim Dergisi, 1996;(5): 196. 10. Sodeman WA., Sodeman TM: Sodeman’s Pathologic Physiology mechanisms of disease. Çevirenleri: V.Cesur, N.Kemal, 1.Baskı, Hekimler Birligi Vakfı Türkiye Klinikleri Yayınevi. Ankara 1992 Cild 2. 11. Bloom, A. and _reland, J:Diabet atlası 1982. 12. Watkins PJ, Drury PL, Howell SL: Diabetes and its management 5th ed. Blackwell Co p:3 1996. 72 13. Tanyeri F: Diabetes Mellitusun sınıflandırılması ve prevalansı. Aktüel tıp dergisi, 7: 500-503 1996. 14. İnternational diabetes federation. Triennial report (1991 - 1994) and directory 1984. IDF, 4D Rue Washington, 1050 Brussels Belgium 15. Yılmaz M.T: Editörden Galenos aylık saglık meslek dergisi 1: 3 1997. 16. Hatemi H: Diabetes Mellitusun tarihçesi. Aktüel tip dergisi 7: 497-499 1996 17. Warran JH, Rich SS, Krolewski AS: Epidemiology and genetics of diabetes mellitus in: Diabetes Mellitus, Kahn CR Weir GC: Ed Phyledelphia Lea & Febiger 201-205 1994. 18. Satman_Yılmaz MT, Dinçdag N ve ark; TURDEP Çalısması: Türkiye’de Diabet Prevelansı ve Diabet Gelismesine Etkili Faktörler,2002 19. Gündogdu S, Açbay Ö: Tip 2 diabetin evreleri ve takip kriterleri. Aktüel Tıp Dergisi 8: 557-559 1996. 20. sselbacher DL, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB et al: Harrison’s Principles of internal Medicine. 13th edition, Mc Graw -Hill inc. Volume 2-1994. 21. Fajans SS: Diabetes Mellitus: Classification and testing procedures, in: DE Groot LJ(ed). Endocrinology WB Saunders Co: P:1346. 1996. 22. Karam JH, Salber PR, Forsham PH: Pancreatic hormones, and diabetes mellitus, in: Greenspan FS(ed). Basic and clinical endocrinology. Lange, p:616. 1991. 23. Greene DA: Acute and chronic complications of diabetes mellitus in older patients. Am J Med, 80 (suppl 5A) 39-52 1986. 24. Porte D., Hadler JB: The Endocrine pancreas and diabetes mellitus. _n: Williams RH(ed). Textbook of endocrinology WB Sounders Co 1981, p 716-783. 25. Pickup JC, Williams, G: Textbook of diabetes. 2n edition, Blackwell Science DLD, 1997. Volume 1. 26. King H, Aubert RF, Heran WH: Global burden of diabetes; 1995-2025. Diabetes Care 21: 1414 – 1431. 73 27. Kabalık t, Yılmaz C, Tüzün M: Endokrinoloji El Kitabı Ege Üniversitesi, izmir, 1995. 28. Kologlu S: Endokrinolojide Temel ve Klinik. 1.Baskı Medikal Network Ankara 1996. 29. National Diabetes Date Group: Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose intelerance. Diabetes 28: 1039. 1979. 30. S. Büyükdevrim, M. T. Yılmaz, Satman, N. Dinççag, K. Karsıdag, Y. Altuntas. Diabetolojiye giris, Laboratuar ve Klinik Tanı Kriterlerinin Standardizasyonu 1996. 31. Olefsky JM: Diabetes Mellitus in Wyngaarden JB, Smith LH, Bennet JC, Cecil, Textbook of Medicine 19th ed WB Saunders co. Volume 2p: 1291. 1992. 32. Palmer JP: Predicting IDDM. Diabetes rewieus, 1: 1039-1057. 1991. 33. Tuomiletho j, Zimmet P, Mackay IR et al: Antibodies to glutamic acid decarboxylase as predictors of IDDM before clinical onset of disease. Lancet: 343: 133-135 1994. 34. Yenigün M., Mikro ve makroanjiopatiler: Kardiovasküler diabet. Edt. Yenigün M., Ü. Basımevi , 1997s: 150-222. 35. Yenigün M., Diabetes Mellitusun geç komplikasyonları. HerYönüyle Diabetes Mellitus kitabından. Editör: Yenigün M. Nobel tıp kitabevi, 1995, s. 546-584. 36. Yenigün M., Diabetik makroanjiopati (diabetik makrovasküler hastalık), Her Yönüyle Diabetes Mellitus adlı kitabından. Editör: Yenigün M. Nobel Tıp Kitabevi, 2001, _stanbul, s:315 37. Erdogan G: Diabetes Mellitusun tedavisi 1.baskı. Bilimsel tıp yayınevi. Ankara 1997. 38. American Diabetes Association (position statement), Nutrition al recommendation and principler for individuals with diabetes mellitus, Diabetes Care. 15 - 2: 2128.1992. 39. Dr. Dyt. M. Emel Alphan - Diabette Diyet Tedavisi, Aktüel Tıp Dergisi sayı 7: 546-549 1996. 74 40. Enderson J. W, Geil PB; Nutritional management of diabetes mellitus, in shils ME, Olson JA, Shike M, Modern nutrition in health and disease. Volume 2, Lea & Febiger, Philedelphia, Baltimore, Hong Kong, London, Münich, Sydney, Tokyo. 1259 - 1286. 1994. 41. Nelson TY, Gaines KL, Rajon AS et al: _ncreased cytosolic calcium: a signal for sulfanilurea stimulated insülin release from beta cells. J.Biol. Chem. 262: 26082612. 1987. 42. Sconolfi-baez L, Banerji NA, Lebovitz HE: Charaterization and significance of sulfonylürea receptors. Diabetes care 13 (suppl 3): 2-8. 1990. 79. 43. Kaubisch N, Hammer R, Wolheim C et al: specific receptors for sulfonylürea in brain and in a beta cell tumor of the rat. Biochem pharmac.31: 1171-1174. 1982. 44. Bailey CJ, Turner RC: Metformin. N.Engl. J.Med. 334: 574-578. 1996. 45. Yılmaz. Tip II Diabetin Medikal Tedavisi. Aktüel tıp dergisi 8:560-563 1996. 46. Berelovitz M, Fischette C, Cefolu W et al: comparative efficacy of a once daily controlled-release formulation of glipizide in patients with NIDDM. D. Care, 17:1460-1464. 1994. 47. Alberti KGMM, Gries FA, Jervell J, Krans HMJ: For the European policiy group. A deskpot guide for the management of non-insülin dependent diabetes mellitus: An update. Diabetic Med. 11:889-909. 1994. 48. Satmaz. Biguanidler ve Yeni Gelistirilen hipoglisemik Ajanlar. Aktüel tıp dergisi 8:573-576 1996. 49. Endocrinology and metabolism clinics of north America. Vol 28. Number 4. Dec 1999. 50. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy Seventeenth Edition. 51. İsmail D, Özlem Ö. Diabetes Mellitus ve Gebelik. Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi. 1. baskı. Güneş Kitabevi. Sayfa: 435-450, 2006. 75 52. Kuhl C. Glucose metabolism during and after pregnancy in normal and gestational diabetic woman. Acta Endocrinol 79,709, 1995. 53. Stephan C, Elizabeth S. Diabetes mellitus. İn: Michael T. Mc. Dermott eds. The Endocrine Secrets. 1th ed. Hanley and Belfus Medical Publishers: 1-61, 2004. 54. Alberti KGMM, Gries FA, Jervell J, Krans HMJ: For the European policiy group. A deskpot guide for the management of non-insülin dependent diabetes mellitus: An update. Diabetic Med. 11:889-909. 1994. 55. William N. Spellacy. Diabetes Mellitus in Pregnancy İn: James R. Scott, Philip J. Disaia, eds. Danforth’s obstetrics and gynecology. 7 th ed. Philadelphia: J.B. Lippincott Company: 343-350, 1997 56. Thomas R. Moore. Diabetes in pregnancy. In Creasy RK, Resnik R, eds. Maternal- Fetal Medicine. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 10231061, 2004. 57. Sheffield JS. Gestational diabetes: Effects of the degree of hyperglycemia and the gestational age at diagnosis. Soc Gyn Inv; 6, 6A, 1999. 58. Cullen MT, Reece EA et al; The changing presentations of diabetic ketoacidosis during pregnancy. Am J Perinatol 13: 449, 1996. 59. Kohner EM, Porta M. Protocols for screening and treatment of diabetic retinopathy in Europe. Eur J Ophthalmol; 1: 45-54, 1991. 60. Metin A, Göksun A.. Diabetes Mellitusta tanı ve sınıflama. İç Hastalıkları. 2. baskı. Güneş Kitabevi. Sayfa: 2279-2331, 2003. 61. Donald S. Fong, Lloyd Aiello et al; Retinopathy in Diabetes. Diabetes Care 27: 84-87, 2004 62. Rossing K, Jacobsen P, Hommel E, et al: Pregnancy and progression of diabetic nephropathy. Diabetologia 45: 36, 2002 63. Garner P. Type 1 diabetes mellitus and pregnancy. Lancet 346:157, 1995 64. Sibai BM, Caritis S, Hauth J, et al: Risks of preeclampsia and adverse neonatal outcomes among women with pregestational diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 182:364, 2000. 76 65. Caren G. Solomon, Ellen W. Seely: Hypertension in Pregnancy. A manifest of the insülin resistance syndrome? Hypertension 37: 232–239, 2001. 66. Dashe JS, Nathan L, Leveno KJ: Correlation between amniotic fluid glucose correlation and amniotic fluid volume in pregnancy complicated by diabetes. Am J Obstet Gynecol 182:901, 2000. 67. C Wren, G Birrell, G Hawthorne: Cardiovascular malformations in infants of diabetic mothers. Heart; 89: 1217-1220, 2003. 68. Dorte M. Jensen, PHD1, Peter Damm et al: Outcomes in Type 1 Diabetic Pregnancies: Diabetes Care 27:2819-2823, 2004. 69. Billy W.H. Chan, Kwok-siu Chan, Tsuyoshi Koide: Maternal Diabetes Increases the Risk of Caudal Regression Caused by Retinoic Acid: Diabetes 51: 2811- 2816, 2002. 70. Reece EA, Homko CJ, Wu Y-K: Multifactorial basis of the syndrome of diabetic embryopathy. Teratology 54: 171 –182, 1996. 71. Reece AE. Homko CJ. Why do diabetic women deliver malformed infants? Clin. Obstet. And Gynecology; 43(1):32–45, 2000. 72. Schaefer –Graf UM et al: Patterns of congenital anomalies and relationship to initial maternal maternal fasting glucose levels in pregnancies complicated by type 2 and gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 182:313, 2000. 73. Eriksson BD, Borg LA, Cederberg J, et al: Pathogenesis of diabetes-induced congenital malformations. Ups J Medd Sci 105: 53, 2000. 74. Blayo A,Mandelbrot L: Screening and diagnosis of gestational diabetes. Diabetes Metab: 30(6): 575-80, 2004. 75. Doubilet PM, Benson CB, Nadel AS, et al: Improved birt weight table for neonates developed from gestations dated by early ultrasonography. J Ultrasound Med 16: 241-249, 1997. 76. Combs CA, Gunderson E, Kitzmiller J, et al: Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy. Diabetes Care 15: 1251, 1992. 77 77. Van Assche FA, Holemans K, Aerts L: Long-term consequences for offspring of diabetes during pregnancy. Br Med Bull 60:173, 2001. 78. McFarland MB, Trylovich CG, Lange O: Anthropometric differences in macrosomic infants of diabetic and nondiabetic mothers. J Matern Fetal Med 7: 292, 1998. 79. Chatfield J. ACOG issues guidelines on fetal macrosomia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Am Fam Physician 64(1): 169–70, 2001. 80. S Virjee, S Robinson, G Johnston: Screening for diabetes in pregnancy. J R Soc Med 94:502-509, 2001. 81. Moore TR: A comprassion of amniotic fluid fetal pulmonary phospholipids in normal and diabetic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 186:641, 2002. 82. Kjos SL, Walther FJ, Montoro M, et al: Prevalence and etiology of respiratory distress in infants of diabetic mothers. Predictive value of fetal lung maturation tests. Am J Obstet Gynecol 163:898, 1990. 83. Simmons D, Thompson CF, Conroy C: İncidence and risk factors for neonatal hypoglycaemia among women with gestational diabetes mellitus in South Auckland. Diabet Med 17: 830, 2000. 84. Janice Falls, Lorraine Milio. Endocrine Disease in Pregnancy. İn: Brandon J.B, Amy E. H eds. The Johns Hopkins Manuel of Gynecology and Obstetrics. 2th ed. philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins: 162-182, 2002. 85. Jaeggi ET, Fouron JC, Proulx: Fetal cardiac performance in uncomplicated and well controlled maternal type1 diabetes. Ultrasound Obstet Gynecol 17: 311, 2001. 86. O’Sullivian JB: Screening criteria for high risk gestational diabetic patients. Am J Obstet Gynecol. 116:895-900, 1973. 87. American College of Obstetricians and Gynecologists: Diabetes and pregnancy. ACOG Technical Bulletin. Washington, DC 1994. 88. Berkus MD, Langer O: Glucose tolerance test: Degree of glucose abnormality correlates with neonatal outcome. Obstet Gynecol 81: 344, 1993. 78 89. Lois Jovanovic: Point: Yes, It Is Necessary to Rely Entirely on Glycemic Values for the Insulin Treatment of All Gestational Diabetic Women. Diabetes Care 26: 946-947, 2003. 90. Jovanovic L: Role of diet and insülin treatment of diabetes in pregnancy. Clinical Obstet Gynecol 43(1): 46-55, 2000. 91. Lois Jovanovic: American Diabetes Association’s Fourth İnternational WorkshopConference on Gestational Diabetes Mellitus: Summary and Discussion. Therapeutic interventions. Diabetes Care 21(2): 131-137, 1998. 92. Kişnişçi HA, Gökşin E edit. Gestasyonel Diabet. Temel Kadın Hastalıkları ve Doğum Bilgisi Kitabı sayfa 378-83, 1996. 93. Elliott BD, Schenker S, Langer O, et al: Comparative placental transport of oral hypoglicemic agents in humans: A model of human Placental drug transfer. Am J Obstet Gynecol 171: 653, 1994. 94. Langer O, Conway DL, Berkus MD, et al: A comprasion of glyburide and insülin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med 343: 1134, 2000. 95. Linda Hoffman, Chris Nolan, J Dennis Wilson, et al: Gestational diabetes mellitus–management guidelines. MJA 169: 93-97, 1998. 96. Albert TJ, Landon MB, Wheller JJ, et al: Prenatal dedection of fetal anomalies in pregnancies complicated by insülin-dependent diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 174: 1424, 1996. 97. David K. Turok: Management of Gestational Diabetes Mellitus. American Family Physician 68: 9, 2003. 98. Joanne Chatfield: ACOG Issues Guidelines on Fetal Macrosomia. American Family Physician 64:1, 2001. 99. Dudhbhai M, Lim L, Bombard A, Characteristics of patients with abnormal glucose challenge test and normal oral glucose tolerance test results: comparison with normal and gestational diabetic patien Am J Obstet Gynecol. 2006 May; 194(5): e42-5. Epub 2006 Apr 21. 79 100. Metzger BE, Couston DR: Summary and recommendations of the fourth international workshop-conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 21: B161, 1998. 101. T Klin J Gynecol Obst 2001, 11. 102. Clinical management guidelines for obstetricians-gynecologists. ACOG Practise Bulletin No 30. Washington, DC; American Collage of Obstetrics and Gynaecology, 2001. 103. O’Sullivan JB, Mahan CB. Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy. Diabetes, 1964; 13: 278. 104. Dacus JV, Muram D, Moure WH et al. Prenetal Glukose screening. The Journal of Reproductive Medicine. 1991; 36: 4. 105. Lavin JP, Barden TP, Miodovnik M: Clinical experience with a screening program for gestational diabetes. Am J Obstet. Gynecol 141: 491-494,1981. 106. Jovanovic L. Peterson CM: Optimum timing and criteria for retesting. Diabetes 34: (suppl 2) June1985. 107. Benjamin F, Wilson SJ, Deutsch s, Seltzer VL, Droesch K, Droesch J. Effect of advancing pregnancy on the glucose tolerance test and on the 50-g oral glucose load screening test for gestational diabetes. Obstet Gynecol; 68: 362-5, 1986. 108. Haris SB, Coulfield LE, Sugamor; ME et al. The epidemiology of diabetes in pregnent notive canadians: a risk profile. Diabetes Care:20, 1422–1425, 1997. 109. Hall PM, Cook JGK, Shellen J. Glycosylated hemoglobin and glycosylated plasma protein in the diagnoses of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Diabetes care 1987; 7:147. 110. Mills JL, Bakar L. Goldmann AS. Malformations in diabetic mother occur before implications for treatment. Diabetes 1979; 28: 292. 80
