Document
advertisement
FARMASÖTİK HESAPLAMALAR ECZACILIK TEKNOLOJİSİ BÖLÜMÜ-2015 1 GİRİŞ İlaç Eczacılık Farmasötik Teknoloji Reçete Etkin Madde Yardımcı Madde, Eksipiyent Dozaj Şekli Preparat, Müstahzar 2 İLAÇ Fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları, kullanıcının yararına değiştirmek ya da incelemek amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen madde veya ürün. Başka bir ifadeyle; Profilaksi, tedavi ve tanı için kullanılan madde veya preparat 3 ECZACILIK - - - Doğal ve sentetik kaynaklı ilaç hammaddelerinden hareketle değişik farmasötik tipte ilaçların hazırlanmasını; İlacın analiz yöntemlerini, farmakolojik etkisinin devamlılığını, ilacın hastaya sunulmasını, emniyet, etkinlik ve maliyet bakımından en iyi biçimde kullanılması amacıyla gözetimini, ilaçla ilgili standardizasyon ve kalite güvenliğinin sağlanmasına yönelik eğitimi veren; İlaç kullanımı sonucu gerek birey gerekse toplum ölçeğinde ortaya çıkan çok yönlü sorunlara çözüm getirilmesinin esaslarını belirleyen meslek. 4 FARMASÖTİK TEKNOLOJİ Biyolojik etkinliği olan, doğal ve sentetik etkin maddelerin fiziksel, kimyasal ve farmakokinetik özelliklerini değerlendirerek ilaç olarak tasarlanmasını amaçlayan ve bu ilaç şekillerinin hazırlanmasındaki bilimsel esasların endüstriye uygulama yöntemlerini belirleyip geliştiren bilim dalı. 5 REÇETE Reçete tıp, veteriner veya diş hekimi tarafından eczacıya yazılan ve hastalıktan koruma, teşhis veya tedavi amacı ile hastaya verilecek ilaç/ilaçları içeren belgedir. 6 Reçetenin Kısımları Reçeteyi yazan doktor ve hastaya ait bilgiler 1. Başlangıç (Superscription) Latince’de “recipe” (alınız) kelimesine karşılık gelen “Rp” veya “Rx” simgesi 2. Yazılış (Inscription) Reçetenin esas kısmı- İlaçların adları ve miktarları 3. Yapılış (Subscription) Eczacıya reçetenin nasıl hazırlanacağının tarifi; dozaj şekli (tablet, kapsül, vb) ve sayısı 4. Kullanılış (Instruction) Signatura (kullanılış şekli) kelimesinin kısaltılmış şekli olan Signa, S. veya Sig. simgesinden sonra hasta için gerekli uyarılar- reçetedeki ilaçların ne şekilde, ne zaman, hangi aralıklarla, nasıl ve ne miktarlarda kullanılacağı 7 Örnek ReçeteHasta adı: Rx Tanı: Tarih: Phenobarbitalum solubile Sirupus simplex Aqua destilata qs 0.5 g 5g 50 mL MFt. 200 mL S. 3x2 coch.Parv. Dr. Adı: Diploma No: İmzası: Bölümü: 8 ETKİN MADDE Tedavide kullanılan ve herhangi bir şekilde biyolojik etkinliği olan molekül veya madde. Tedavide kullanılan dozaj şekilleri içindeki etkili maddeler. Örnek olarak, asetilsalisilik asit, ampisilin ve büyüme hormonu faktörü birer etkin maddedir. Etkin maddeler çeşitli şekillerde isimlendirilebilir; kimyasal isim, jenerik isim, ticari isim gibi. 9 YARDIMCI MADDE, EKSİPİYENT İlacın hazırlanmasında taşıyıcı, çözücü veya seyreltici olarak yararlanılan veya ilacın içinde yer alan etkin maddeler dışındaki bileşenler. Örnek olarak, distile su, enjeksiyonluk steril su, vazelin, laktoz v.b. 10 DOZAJ ŞEKLİ Etkin maddelerin uygun formülasyonlarla hastaların kullanacağı hale gelmiş şekilleridir. Örnek olarak, tablet, kapsül, şurup, merhem, transdermal yama, v.b. 11 PREPARAT, MÜSTAHZAR Hastanın eczaneden alıp kullandığı üründür. Yani hekim veya hasta tedavide etkin madde kullanmaz, müstahzar (veya preparat) kullanır. Bu preparatlarda dozaj şekilleri tarzındadır 12 Etkin madde Formülasyon Preparat İLAÇ 13 İLAÇ Etkin Güvenli Kaliteli 14 Reçetelerde Kullanılan Kısaltmalar Kısaltma Latince/Fransızca aa ad add b. b.i.d. coch. (cuil.) coch. amp. ana ad adde boite bis in die cochlear/cuillére cochleare amplum (cuil. a soup) cochleare medium (cuil. a dessert) cochleare parvum (cuil. a thé) dentur tales doses coch. med. coch. parv. d.t.d Türkçe her birinden eşit miktarlarda a kadar ilave ediniz kutu günde iki kere kaşık çorba kaşığı tatlı kaşığı çay kaşığı bu dozlarda veriniz 15 Reçetelerde Kullanılan Kısaltmalar Kısaltma Latince/Fransızca Türkçe f.m. (Mft) gtt (1 gtt; 2 gtts) non rep. p.c., pos.cib. p.o. q.s. t.i.d. us. ext. us. int. ut dict. fiat mixtura gutta (goutte) non repetatur post cibo per os quantum sufficant ter in die usage externé usage interné ut dictum karıştırınız damla tekrar yapmayınız yemeklerden sonra ağızdan kafi miktar (km;ym) günde 3 kere haricen dahilen tarif edildiği gibi 16 Eczacılıkta kullanılan ölçü sistemleri • • Reçetede yazılı maddelerin tartılması veya ölçülmesi için eczacılıkta kullanılan ölçü sistemleri: 1-Metrik sistem 2-Ortak sistem (Apothecary ve Avoirdupois) Avoirdupois sistemi sadece toptan madde alımı ve satımında kullanılır. Eczacılıkta kullanılan ölçü birimleri genellikle metrik sisteme göredir. 17 TARTIM & ÖLÇÜM TARTIM Tartım bir cismin ağırlığını saptama işlemidir. Ağırlık enlem, yükseklik, sıcaklık ve basınç ile az da olsa değişir, ancak çok hassas tartımlar söz konusu olmadıkça bu faktörler gözönüne alınmaz. Tartımlar reçete terazisi ve hassas terazide yapılır. ÖLÇÜM Ölçüm bir cismin hacmini saptama işlemidir. Isı ve basınç, özellikle gazlar ve sıvılar üzerinde belirgin etki gösterir ve preparat yapımı sırasında bu faktörler gözönüne alınır. Sıvılar mezür ile ölçülür, küçük hacimleri ölçmek için pipet ve damlalık kullanılır. 18 AĞIRLIK ÖLÇÜLERİ Metre sistemine göre ağırlık birimi gram (g)’dır. Ağırlık ölçüleri ve eşdeğerleri Kısaltılmış İfadesi kg (kilo) hg dkg g dg cg mg mg (mcg veya ) * 1000 mg = 1 Birimi bir kilogram bir hektogram bir dekagram bir bir bir bir g Gram eşdeğeri = 1000.0 gram = 100.0 gram = 10.0 gram = 1.0 gram desigram = 0.1 gram santigram = 0.01 gram miligram = 0.001 gram mikrogram (gamma) = 0.001 miligram * 1000 mg = 1 mg 19 AĞIRLIK ÖLÇÜLERİ Apothecary sistemine göre ağırlık birimi grain (gr)’dır. 20 grain (gr) = 1 scruple 3 scruple= 1 dram 8 dram = 1 ounce 12 ounce = 1 pound Avoirdupois sisteme göre ağırlık birimleri. 437.5 grain (gr.) = 1 ounce (oz.) 16 ounce (7000 grain) = 1 pound (lb.) Bazı ekivalan değerler 1g 1 kg 1 gr = 15.432 gr = 2.2 lb = 0.065 g veya 65 mg 20 HACİM ÖLÇÜLERİ Metrik sisteme göre hacim birimi litre (L)’dir. Hacim ölçüleri ve eşdeğerleri Kısaltılmış İfadesi kL hL dkL L dL cL mL mL () * 1000 mL = 1 Birimi bir kilolitre bir hektolitre bir dekalitre bir bir bir bir mL Gram eşdeğeri = 1000.0 litre = 100.0 litre = 10.0 litre = 1.0 litre desilitre = 0.1 litre santilitre = 0.01 litre mililitre = 0.001 litre mikrolitre = 0.001 mikrolitre * 1000 mL = 1 L 21 HACİM ÖLÇÜLERİ Apothecary sistemine göre en küçük hacim birimi minim’dir 60 minim 8 fluidrachm 16 fluidounce 2 pint 4 quart = = = = = 1 1 1 1 1 fluidrachm fluidounce (fl oz) pint quart (qt) galon (gal) Bazı ekivalan değerler 1 1 1 1 mL fl oz pint galon = = = = 16.23 minim 29.57 mL 473.2 mL 3785 mL 22 Yaklaşık Ölçü Araçları Ölçü Aracı Çay kaşığı Tatlı kaşığı Çorba kaşığı Çay bardağı Su bardağı Hacim (mL) 5 10 15 120 150-240 23 UZUNLUK ÖLÇÜLERİ Metrik sisteme göre uzunluk birimi metre (m)’dir. Kısaltılmış İfadesi km hm dkm m dm cm mm m nm (mm) A mm * 1 mm = 1000 m Uzunluk ölçüleri ve eşdeğerleri Birimi bir kilometre bir hektometre bir dekametre bir bir bir bir bir bir bir desimetre santimetre milimetre mikron nanometre angström mikro mikron Metre eşdeğeri = 1000.0 = 100.0 = 10.0 = 1.0 = 0.1 = 0.01 = 0.001 = 0.000001 = 0.000000001 = 0.0000000001 = 0.000000000001 metre metre metre metre metre metre metre metre metre metre metre * 1 m = 1000 nm 24 UZUNLUK ÖLÇÜLERİ Uzunluk ölçülerinin Anglo-Amerikan birimlerine göre eşdeğerleri 1 inç (inch) 1 ayak (foot) 1 yarda (yard) = 2.540 santimetre = 30.480 santimetre = 91.44 santimetre 25 ZAMAN BİRİMLERİ Eczacılıkta kullanılan zaman birimleri ve literatürde kullanılan kısaltılmış şekilleri S min h d = = = = saniye dakika saat gün 26 SICAKLIK BİRİMLERİ ve DERECELER Sıcaklık değerleri derece (termometre) denilen aletlerle ölçülür. Derecelerin ifadelendirilmesinde, Santigrad (oC), Fahrenheit (oF) ve Kelvin (oK) üniteleri kullanılmaktadır. Pratikte en çok kullanılan Santigrad dereceleridir. Santigrad Fahrenheit Kelvin Suyun donma noktası Suyun kaynama noktası 0 oC 32 oF 173 oK 100 oC 212 oF 373 oK 27 • Sıcaklık birimleri ve birbirine dönüştürülmesi Sıcaklık Birimleri Sıcaklık birimlerinin eşdeğerleri o o o F K C o C C C + 273.15 1.8 C + 32 o K K – 273.15 K 1.8 K – 459.4 o F 0.556 F – 17.8 0.556 F + 255.3 F 28 • Derecelerin çevrilmesinde kullanılan pratik formüller Fahrenheit derece = 32 + (18 + 10 x Santigrad derece) Santigrad derece = 10 + 18 ( F -32 ) * Normal vücut ısısı için sınır 37 oC veya 98.6 oF olarak kabul edilmektedir. 29 SAKLAMA SICAKLIKLARI İlaç ambalajlarında yer alan saklama koşullarını belirten ifadeler Kontrollü oda sıcaklığı: İklim kuşaklarına bağlı olarak 20-25 oC arasındaki sıcaklığı belirtir. İzin verilen sınırlar 15-30 oC’dir. Türkiye için 25 oC’dir. Oda sıcaklığı: Bulunulan alanın sıcaklığıdır. Bölgeden bölgeye değişir. Serin yer: 8-15 oC arasındaki sıcaklık. Soğuk (buzdolabı): 2-8 oC arasındaki sıcaklık. Derin dondurucu: (-25) – (-10) oC arasındaki sıcaklık 30 REÇETE ve FORMÜLLERDE DOZ HESAPLANMASI Örnek: Paracetamol 0.800 g Aspirin 0.100 g p. I cachet No:XX S: Günde 3 x 1 tane tok karına * Cachet (kaşe): sert bir kılıf içinde bir veya daha çok etkin maddenin tek dozunu içeren katı preparat * Parasetamolün bir defalık maksimum dozu 0.65 g * Parasetamolün bir defalık kullanımında doz aşımı vardır 31 Örnek: Strychnine sulfate P. XV granul S: 5 x 1 tane 0.075 g * Granul (granül): çeşitli durumlara karşı, yeterince dayanıklı toz partiküller, kuru topakcıklardan oluşan oral yolla kullanılmak üzere hazırlanmış preparat * Striknin sülfatın maksimum dozları 6-18 mg’dır * Striknin sülfatın bir defalık dozu uygundur, bir günlük dozunda doz aşımı vardır 32 Örnek: Codeine phosphate 0.5 g Eau de laurier cerise q.s.p. 10 g S: 3 x 20 damla * Preparat 20 damlayı 1 gram olarak veren bir damlalıkla kullanılmaktadır. * Kodein fosfatın maksimum dozları 0.1-0.3 g’dır * Taflan suyunun maksimum dozları 2-6 g’dır * Her iki etkin maddede de maksimum doz aşılmamaktadır 33 Örnek: Sulfate de strychnine 0.10 g Liqueur de Fowler q.s.p. 25 g S: 3 x 25 damla * Preparat 20 damlayı 1 gram olarak veren bir damlalıkla kullanılmaktadır. * Striknin sülfatın maksimum dozları 6-18 mg’dır * Fowler solüsyonunun maksimum dozları 0.5-1.5 g’dır * Striknin sülfatın bir defalık dozu uygundur, fowler solüsyonunun bir defalık dozu uygun değildir. 34 KAŞIK ÖLÇÜSÜ İLE KULLANILAN SOLUSYON ŞEKLİNDEKİ PREPARATLARDA DOZ HESAPLANMASI Örnek: Phosphate de codeine Eau distilee Sirop de menthe q.s.p. S: 3 x 1 coch. med. 1g 10 mL 110 g * Bir tatlı kaşığı şurup ortalama olarak 13 gram şurup kütlesine eşdeğerdir. * Kodein fosfatın maksimum dozları 0.1-0.3 g’dır * Bir defalık ve bir günlük maksimum doz aşılmaktadır. 35 ÇOCUKLARDA DOZ HESAPLANMASI Young Formülü: Çocuk dozu= Çocuğun yaşı (yıl olarak) / [ Çocuğun yaşı (yıl olarak) + 12 ] x Yetişkin dozu Cowling Formülü: Çocuk dozu= [ (Çocuğun yaşı + 1) / 24 ] x Yetişkin dozu Dilling Formülü: Çocuk dozu= [ (Çocuğun yaşı / 20 ] x Yetişkin dozu Clark Formülü: Çocuk dozu= ( Çocuğun ağırlığı / 65) x Yetişkin dozu Fried Formülüne göre 1 yaşından küçük çocuklar için doz hesaplaması: Çocuk dozu= ( Ay olarak çocuğun yaşı / 150 ) x Yetişkin dozu 36 ÖRNEK: Yetişkin dozu 50 mg olan bir ilacın sekiz yaşındaki bir çocuğa verilebilecek miktarını hesaplayınız. Verilen değerler Young denklemine yerleştirildiği zaman; [ 8 / (8 + 12)] x 50 = (8 / 20) x 50 = 20 mg olur. 37 ÖRNEK: Yetişkin dozu 150 mg olan bir etkin maddenin 13 kilo ağırlığındaki bir çocuğa verilebilecek miktarını hesaplayınız. Clark formülüne göre çocuk dozu; ( 13 / 65 ) x 150 = ( 1 / 5 ) x 150 = 30 mg olur. 38 ÇOCUKLARDA DOZ HESAPLANMASI Januschke Tablosu: • • • • 1 yaşındaki çocuğa, yetişkinlere verilen dozun 1/10’u 2-3 yaşındaki çocuğa, yetişkinlere verilen dozun 1/5’i 4-5 yaşındaki çocuğa, yetişkinlere verilen dozun 1/3’ü 6-7 yaşındaki çocuğa, yetişkinlere verilen dozun ½’si 39 ÇOCUKLARDA DOZ HESAPLANMASI Vücut yüzeyine göre doz hesaplanması: • • • • 1.80 cm boyunda 70 kg ağırlığında bir erkek 1.87 m2 Yeni doğmuş bir bebek 3.5 kg ağırlığında ve 0.25 m2 2 yaşında bir çocuk 12 kg ağırlığında ve 0.50 m2 9 yaşında bir çocuk 30 kg ağırlığında ve 1 m2 yüzeyinde kabul edilmektedir. Çocuk dozu = (Çocuk vücudunun alanı / yetişkin vücudunun alanı) x Yetişkin dozu 40 SEYRELTME 41 Bazı durumlarda reçetede hazırlanması istenilen çözeltilerin veya karışımların seyreltilmesi gerekmektedir. Bunun için öncelikle oran olarak verilen konsantrasyon değerleri varsa yüzdeye çevirmekte yarar vardır. Çözelti hazırlarken çok küçük miktarlarda madde kullanımı gerektiği durumlarda ise istenenden daha yüksek konsantrasyona sahip ve genellikle a/h olarak hazırlanan stok çözeltiler kullanılır. 42 Seyreltme hesaplamalarında, C1 x V 1 = C2 x V2 C: konsantrasyon, V: hacim (mL) denkleminden yararlanılır. 43 ÖRNEK: 500 mL %15’lik (h/h) çözelti 1500 mL’ye seyreltildiğinde elde edilen çözeltinin %’si nedir? Değerleri denkleme koyduğumuzda 15 x 500 = C2 x 1500 C2 = % 5 (h/h) bulunur. 44 ÖRNEK: 1:400 (a/h)’lik stok çözeltiden hareketle 4 litre 1:2000 (a/h)’lik çözelti hazırlanması İlk olarak, oran olarak verilen C değerleri % değerlere çevrilir. (1:2000 = %0.05; 1:400 = %0.25) Bu değerler C1V1 = C2V2 denklemine yerleştirilerek stok çözeltiden alınacak hacim hesaplanır. 0.05 x 4000 = 0.25 x V2 V2 = 800 mL 800 mL stok çözeltiden alınarak 4000 mL’ye çözücü ile tamamlama yapılır. 45 ALKOL SEYRELTMELERİ Reçete hazırlanmasında farmakopelerde kayıtlı alkol (etanol) kullanılmakta olup, istenen C’larda hazırlamak için seyreltme gerekebilir. Alkolle su karıştırıldığında ısı çıkışına bağlı olarak hacim azalması meydana geldiği için alkol seyreltilmesi (a/a) esasına göre yapılır. Avrupa Farmakopesi (Ph.Eur. 2002) de “etanol (%96)” 20oC’de %95.1 h/h (% 92.6 a/a)’den az, %96.9 h/h (% 95.2 a/a)’dan fazla etanol içermez, rölatif yoğunluk= 0.8051-0.8124 “susuz etanol” 20oC’de %99.5 h/h (% 99.2 a/a)’den az etanol içermez, rölatif yoğunluk= 0.7907-0.7932 Seyreltik alkol denildiğinde ise genellikle %70’lik alkol anlaşılır. Rölatif yoğunluk= 0.8860-0.8883 46 ÖRNEK: 10 g %90 (h/h)’lık alkol hazırlamak için %95 (h/h)’lik alkol’den ne kadar alınması gerektiğinin hesaplanması. V1 = 10/0.83 = 12.048 mL 90 x 12.048 = 95 x V2 V2 = 11.413 mL %95 (h/h)’lik alkol olarak hesaplanır. Ancak alkol seyreltilmesi (a/a) prensibine göre yapıldığı için; m = 11.414 x 0.81 = 9.245 g % 95 ‘lik alkol tartılır ve üzerine 0.755 g (10.000-9.245) su tartılarak eklenir. 47 KATI-KATI SEYRELTMELER Genellikle miktarı çok küçük olup bu nedenle tartım sorunu olan maddeler inert bir katı madde ile seyreltilerek reçete hazırlanabilir. Tritürasyon (seyreltme) olarak adlandırılan bu işlem günümüzde resmi bir kaynakta kayıtlı değildir. Bu tip seyreltmede, karışım %10 etkin madde içerecek şekilde 1 kısım etkin madde 9 kısım laktoz ile seyreltilir. 48 ÖRNEK: Her birinde 1:12000 (g:g) kolşisin ve 0.325 g aspirin içeren 100 adet kapsül hazırlamak için %10’luk kolşisin tritürasyonundan alınması gereken miktarın hesaplanması 100 kapsül için gerekli kolşisin miktarı: 1:12000 x 100 = 0.0083 g %10’luk tritürasyon, 100 g karışımda 10 g kolşisin ve 90 g laktoz içerdiği için, 0.0083 g kolşisin için 0.083 g tritürasyon alınır ve 32.5 g aspirin ile karıştırılır. 49 ALİGASYON Değişik % C’larda karıştırılacak çözelti veya katı karışım hesaplamalarında kullanılan bir yöntemdir. Yüzdeleri bilinen iki veya daha fazla maddeden hazırlanacak karışımın ortalama yüzdesinin hesaplanması “aligasyon medyal” yöntemidir. “Aligasyon alternatif” ise, istenen yüzdeye sahip bir karışım hazırlamak için yüzdeleri bilinen iki veya daha fazla maddenin karışımdaki rölatif miktarının hesaplanması yöntemidir. 50 ÖRNEK (aligasyon medyal): 50 mL %75 (h/h)’lik ve 90 mL %50 (h/h)’lik alkoller karıştırıldığında elde edilen alkolün %’sinin hesaplanması. 50 x %75 (0.75) = 37.5 mL 90 x %50 (0.50) = 45 mL 140 82.5 (82.5/140) x 100 = %58.9 (h/h) 51 ÖRNEK (aligasyon medyal): 57 g %45 (a/a) asit (d=1.42); 45 mL %10 (a/h) asit (d=1.08); 50 mL %100 (a/h) asit (d=1.4) bileşiminden oluşan karışımın %a/h cinsinden konsantrasyonunun hesaplanması. Öncelikle, verilen tüm C değerlerinin birimleri eşitlenmelidir. 57/1.42=40.14 mL 57x0.45=25.65 g 40.14 mL 25.65 g 100 mL X x = %64 a/h (=%45 a/a) Karışımın % sini hesaplamak için: 40 x 0.64 = 25.6 45 x 0.10 = 4.50 50 x 1.00 = 50.0 135 mL 80.1 g 80.1/135 = 0.593 = %59.3 (a/h) 52 ÖRNEK (aligasyon alternatif): % 70 (h/h)’lik alkol elde etmek için %95 (h/h)’lik ve %50 (h/h)’lik alkollerden ne kadar almak gerektiğinin hesaplanması. Verilen % 95 İstenen % Alınacak miktar (kısım) 20 70 50 25 20 kısım (70-50) %95’lik, 25 kısım (95-70) %50’lik alkolden alınarak %70’lik alkol hazırlanır. Çözümün kontrolü aligasyon medyale göre yapıldığında: 20 x 0.95 = 19 25 x 0.50 = 12.50 45 31.5 31.5/45 = 0.70 = %70 53 YOĞUNLUK Yoğunluk (dansite), bir maddenin 1 mL hacminin ağırlığı olarak tarif edilir ve maddenin total kütlesinin, hacmine bölünmesi ile hesaplanır. d=m/V m=dxV V=m/d 54 SPESİFİK YOĞUNLUK Bilinen bir ısı derecesi için, bir maddenin ağırlığının, eşit hacimde ve standart olarak seçilen diğer bir maddenin ağırlığına oranıdır. Katı ve sıvı maddelerin spesifik yoğunluğunu hesaplamak için standart madde olarak distile su kullanılır. Spesifik yoğunluğun deneysel olarak hesaplanmasında piknometre denilen cam kapaklı kaplardan faydalanılır. 55 Piknometre ile Spesifik Yoğunluk Hesaplamasına Örnek Piknometre boş halde iken 25.20 g su ile doldurulunca 50.42 g ve kontrolu yapılacak sıvı ile doldurulunca da 52.05 g ağırlığında olsun. Bu sıvının spesifik yoğunluğunu hesaplayınız. 52.05 – 25.20 = 26.85 g sıvının; 50.42 – 25.20 = 25.22 g da suyun ağırlığı olduğuna göre, sıvının yoğunluğu; 26.85 / 25.22 = 1.064 olur. 56 YOĞUNLUK ve HACİM ile KONSANTRASYON BAĞINTILARI Belli yoğunluk, hacim ve ağırlıktaki iki sıvının birbiri içinde çözündürülmesi ile hazırlanan solusyonlarda konsantrasyonun yüzde (a/a) olarak belirtilmesi istenilebilir. Yüzde hesaplamalardan önemli bir tanesi de (a/a) ifadesinin (a/h) ve (a/h) ifadesinin de (a/a) ifadesine çevrilmesidir. 57 ÖRNEK: Yoğunluğu d=0.91 olan 30 mL uçucu yağın, yoğunluğu d=0.82 olan 120 mL etanol ile karıştırılması sonucu elde edilen preparatın konsantrasyonunu (% a/a) olarak hesaplayınız. Uçucu yağın ağırlığı: 30 x 0.91 = 27.3 g Etanolün ağırlığı: 120 x 0.82 = 98.4 g Toplam ağırlık: 98.4 + 27.3 = 125.7 g Etanol içindeki uçucu yağın yüzde miktarı: (27.3 / 125.7) x 100 = % 21.72 (a/a) bulunur. 58 ÖRNEK: Konsantre hidroklorik asit % 36 (a/a) konsantrasyondadır ve yoğunluğu 1.18 dir. İhtiva ettiği hidroklorik asit miktarını yüzde (a/h) olarak hesaplayınız? Bu preparatın 100 gramında 36 gram etkin madde vardır ve 100 gramı 100 / 1.18 = 84.74 mL hacimdedir. Diğer bir deyişle 84.74 mL sinde 36 gram saf asit vardır. İhtiva ettiği yüzde asit miktarı; (36 / 84.74) x 100 = % 42.48 (a/h) olur. 59 YOĞUNLUK ile KONSANTRASYON BAĞINTILARI Farmasötik amaç için kullanılan maddelerin çoğu % 100 saf değildir. Konsantre asitler, özellikle farmasötik işlemlerde kullanılan maddelerin konsantrasyonu yüzde (a/a) veya (a/h) ifadesi ile belirtilmektedir. 60 ÖRNEK: % 36 (a/a) konsantrasyonda hidroklorik asit yardımı ile 90 mL % 10 (a/h)luk hidroklorik asit solusyonu hazırlayınız. % 10 (a/h) hidroklorik asit solüsyonunun 90 mL’sinde, 90 x 10 /100 = 9 g saf madde vardır. Kesif hidroklorik asitin 100 gramında 36 g saf madde olduğu bilindiğine göre saf halde 9 g hidroklorik aside eşdeğerli olan % 36 (a/a) lık hidroklorik asit miktarı; 100 x 9 / 36 = 25 g olur. Bu değer hidroklorik asitin yoğunluğu (1.18) yardımı ile hacmen hesaplandığında; 25 / 1.18 = 21.19 mL bulunur. 21.19 mL % 36’lık hidroklorik asit 90 mL’ye su ile tamamlandığında 90 mL % 10 (a/h) luk çözelti hazırlanmış olur. 61 ÖRNEK: 300 mL % 10 (a/h) konsantrasyonda seyreltik sülfirik asit hazırlamak için, yoğunluğu 1.84 olan, % 96 (a/a) konsantre sülfürik asitten kaç mL alınması gerekir? % 10 (a/h) konsantrasyondaki 300 mL çözeltide 30 g saf sülfirik asit vardır. Halbuki yoğunluğu 1.84 olan kesif sülfürik asidin 100 gramında 96 g, diğer bir ifadeyle 100 / 1.84 = 54.34 mL’sinde 96 g saf sülfirik asit vardır. 30 g sülfirik asit için alınması gereken miktar; 54.34 x 30 / 96 = 16.98 mL bulunur. 62 KONSANTRASYONLARIN DEĞİŞİK İFADELERİ Çok seyreltik haldeki solusyonların ifadelerinde, solusyonların konsantrasyonu PPM (ppm= parts per million) milyonda bir kısım deyimi ile ifade edilir ve 10-6 kısım, mg/kg, mL/m3 karışımda bulunan madde miktarını belirtir. Benzer olarak, PPB (ppb= parts per billion) milyarda bir kısım; 10-9, mg/kg, mL/m3. 63 GRANÜLASYON HESAPLAMALARI Granüleler, birbirine kenetlenmiş tozların oluşturduğu 0.5-2.0 mm büyüklüğünde asimetrik agregatlardır. Doğrudan ilaç olarak veya tabletlerin hazırlanmasında kullanılır. Kuru ve yaş yöntem ile hazırlanabilirler. 64 Yaş Granülasyon Yöntemi: Önce tozlar karıştırılır, üzerine bağlayıcı çözeltisi veya müsilajı eklenerek kütle pat kıvamına getirilir. Bağlayıcı olarak; basit şurup, müsilajlı şurup, jelatin çözeltisi, gliserin, nişasta peltesi, PVP, CMC, MC, arap zamkı çözeltisi gibi çözeltiler kullanılır. Pat kıvamına getirilen kütle granülatörden geçirilir. Bu amaçla laboratuvarda asilasyonlu veya basit el granülatörleri kullanılır. Granülatörden geçirilen kütle paslanmaz çelikten tepsilere alınır, temiz bir spatül ile yayılır, 5060˚C’ye ayarlanmış etüvlerde kurutulur. Daha sonra uygun elekten (4 -8 nolu) geçirilir. 65 ÖRNEK: Aspirin 0.300 g Nişasta granülesi 0.100 g Talk 0.040 g S. 3 x 1 tablet 0.500 g'lık 10 tablet hazırlayınız. 66 Hesaplanışı: Formüldeki tablet ağırlığı: 0.300 + 0.100 + 0.040 = 0.440 g 0.440 g’da 0.300 g aspirin var ise 0.500 g’da x = 0.341 g aspirin vardır (1 tablet için) 0.341 x 10 = 3.410 g aspirin (10 tablet için) 0.440 g’da 0.100 g nişasta granülesi var ise 0.500 g’da x = 0.114 g nişasta granülesi vardır (1 tablet için) 0.114 x 10 = 1.140 g nişasta granülesi (10 tablet için) 67 Hesaplanışı: 0.440 g’da 0.040 g talk var ise 0.500 g’da x = 0.045 g talk vardır (1 tablet için) 0.045 x 10 = 0.450 g talk (10 tablet için) Hesaplanan miktarlarda maddeler tartılıp, karıştırılarak tabletler basılır. Doz kontrolü konusunda anlatıldığı şekilde doz kontrolü yapılmalıdır. 68 ÖRNEK: Sodyum bikarbonat Laktoz CMC çözeltisi (% 5) Talk 0.070 g 0.1 g k.m. %5 10 tablet hazırlayınız. 69 Hesaplanışı: 10 tablet üzerinden 0.070 x 10 = 0.700 g Sodyum bikarbonat 0.100 x 10 = 1.000 g Laktoz Harcanan bağlayıcı miktarı 1.000 g olsun. 100.000 g CMC çözeltisinde 5.000 g CMC varsa 1.000 g CMC çöz. de x = 0.050 g CMC vardır. Toplam etkin madde ve yardımcı madde miktarı bulunur. 0.700 g + 1.000 g + 0.050 g = 1.750 g teorik kütle 70 Hesaplanışı: Kurutulduktan sonra tartılarak bulunan pratik kütle 1.600 g gelsin. 1.750 g teorik kütleden 1.600 g pratik kütleden 10 tablet elde edilirse x = 9.14 tablet elde edilir. 100.000 g için 5.000 g talk gerekli ise 1.600 g için x = 0.08 g talk gereklidir Pratik kütleye hesaplanan kaydırıcı miktarı da ilave edilir ve basılabilir tablet sayısına bölünerek bir tablet ağırlığı bulunur. 1.600 + 0.08 = 1.680 g 1.680 ÷ 9.14 = 0.184 g bir tablet ağırlığı 71 ÖRNEK: Sakarin Sodyum bikarbonat CMC çözeltisi (% 5) Sodyum benzoat 0.040 g k.m. k.m. %5 10 tablet hazırlayınız. 72 Hesaplanışı: 10 tablet üzerinden 0.040 x 10 = 0.400 g sakarin Molekül ağırlıklarından yararlanılarak formüldeki sakarin'e ekivalan sodyum bikarbonat miktarı bulunur. 183.18 g sakarin 0.400 g sakarin 84.00 g sodyum bikarbonat‘ ekivalansa x = 0.183 g sodyum bikarbonat'a ekivalan. Harcanan bağlayıcı miktarı 0.700 g olsun. 100.000 g CMC çözeltisinde 5.000 g CMC varsa 0.700 g da x = 0.035 g CMC vardır. Toplam etkin madde ve yardımcı madde miktarı bulunur. 0.400 +0.183 + 0.035 = 0.618 g teorik kütle 73 Hesaplanışı: Kurutulduktan sonra tartılarak bulunan pratik kütle 0.550 g gelsin. 0.618 g teorik kütleden 0.550 g pratik kütleden 100.000 g için 0.550 g için 10 tablet elde edilirse x = 8.89 tablet elde edilir. 5.00 g sodyum benzoat gerekli ise x = 0.0275 g sodyum benzoat gereklidir. Pratik kütleye hesaplanan kaydırıcı miktarı ilave edilir ve basılabilir tablet sayısına bölünerek bir tablet ağırlığı bulunur. 0.550 + 0.0275 = 0.5775 g 0.5775 ÷ 8.89 = 0.064 g bir tablet ağırlığı 74 İZOTONİ HESAPLAMALARI Vücut sıvıları ile (kan, gözyaşı) aynı osmotik basınca sahip olan çözeltiler izotonik çözeltilerdir. Plazmaya oranla düşük osmotik basınçlı çözeltilere "hipotonik çözelti" denir. Eğer bu çözelti vücuda verilirse; alyuvarlar ve akyuvarların osmotik basıncı kendilerini çevreleyen çözeltilere oranla fazla olduğundan osmotik basınç dengeleninceye kadar yuvarlar içine su girer. Yuvarlar şişer, en sonunda yırtılır ve hemoglobin açığa çıkar. Bu olaya "hemoliz" denir. Hipotonik çözeltiyi vücut tolere edemez, hipertoniklere nazaran daha tehlikelidir. 75 Plazmaya oranla daha yüksek osmotik basınçlı çözeltilere ise "hipertonik çözelti" denir. Yuvarlar hipertonik çözeltilerle temas ettiğinde; osmotik basınç dengeleninceye kadar yuvarlar içerdikleri suyu dışarı vererek büzüşürler. Bu olaya "plazmoliz" denir. İntravenöz yol ile hipertonik çözeltilerin kullanılmasında klinik açıdan sakınca yoktur. Ufak hacimlerde ve yavaş injeksiyonla verilmelidirler. 76 İzotonik Çözelti Hazırlama Yöntemleri 1. 2. 3. 4. Donma noktası (D.N.) tayini yöntemi White - Vincent yöntemi Sodyum Klorür ekivalanı yöntemi Grafik yöntemi a. b. Hammerland-Bjergard Grafiği Donma Noktası Alçalması Grafiği 77 Donma noktası (D.N.) tayini yöntemi Maddelerin donma noktaları çözeltideki konsantrasyonlarına göre değişir. Vücut sıvılarının D.N.'sı 0.52°C'dir. Dolayısı ile bizim D.N.'sına göre izotonik çözelti hazırlayabilmemiz için çözeltinin D.N.'sını vücut sıvılarının D.N.'sına eşitlememiz gerekir. Bunun için aşağıdaki formülden yararlanılır: 0.52 - ∆1 a = ----------------∆2 a= ∆1 = ∆2 = (T.F. 1974 yöntemi) Hazırlanan çözeltinin izotonik olması için ilave edilecek NaCl miktarı (% g olarak) İlacın D.N.'sı İzotoni ayarı için kullanılacak yardımcı maddenin %1'lik çözeltisinin D.N.'sı (Bu değer NaCl için 0.576°C'dir.) 78 Maddelerin D.N.'sı bilinmiyorsa Rault Kanunu'ndan yararlanılarak bulunur. g x1000 ∆1 = n x k ----------(Rault Kanunu -İsviçre farmakopesi) MxL ∆1 = Suya göre çözeltinin D.N. alçalması ( 100 mL için) k = Kriyoskopi sabiti (çözücünün molar D.N. alçalması ) (su için k=1.86). Bu değer her çözücü için farklıdır. 100g çözücüde 1 molekül gram madde çözündüğünde meydana gelen D.N. alçalmasıdır. n = Çözünen maddenin iyon sayısı g = Çözünen maddenin ağırlığı ( gram olarak) M = Çözünen maddenin molekül ağırlığı L = Hazırlanacak çözeltinin hacmi (mL olarak) Daha sonra izotoni için gerekli yardımcı madde miktarı (sodyum klorür veya borik asit) T.F. 1974 formülünden hesaplanır. 79 Örnek: Prokain hidroklorür %1.8 (Molekül ağırlığı = 272.78) Sodyum klorür k.m. Hidroklorik asit (0.1 N) 0.8 mL Distile su k.m. 1000.0 mL 20 mL izotonik çözelti hazırlayınız. 80 Hesaplanışı: Rault kanunu kullanıldığında ; 100 mL'de 20 mL'de 1.8 g Prokain hidroklorür varsa x = 0.36 g Prokain hidroklorür vardır. 0.36 x 1000 ∆1 = 2 x 1.86 ---------------- = 0.245 272.78 x 20 (%1.8'lik Prokain hidroklorür çözeltisinin oluşturduğu donma noktası alçalması) 81 Bu değeri T.F. 1974 formülünde yerine koyarsak; 0.52 - 0.245 a = ----------------- = 0.477 g NaCl 100 mL çözelti için. 0.576 100 mL çözeltiye 20 mL çözeltiye 0.477 g NaCl gerekli ise, x = 0.095 g NaCl gerekli'dir 1000 mL'de 20 mL'de 0.8 mL HCl varsa x = 0.016 mL HCl vardır. Distile su k.m. 20 mL 82 White - Vincent yöntemi V= W. Ev V= W= E= v= Maddenin izotonik çözeltisini hazırlamak için formüle ilave edilecek distile su miktarı (mL) Etkin madde miktarı (g) Maddenin NaCl ekivalanı (1 g madde 100 mL suda çözündürüldüğünde meydana gelen ozmotik basınca eşit ozmotik basınç verecek NaCl miktarı ) 1 g NaCl'ün izotonik olması için gerekli su miktarı (111.1 mL) Maddelerin E veya Ev değerleri tablolar halinde verilmiştir. Maddelerin Ev değerleri bilinmiyorsa maddenin NaCl ekivalanı, 111.1 ile çarpılarak hesaplanır. 83 Örnek: Potasyum iyodür 0.04 g (Ev değeri = 38) Sodyum iyodür Sodyum klorür Distile su k.m. 0.07 g (Ev değeri = 43) k.m. 10.00 g, 15 g izotonik çözelti hazırlayınız. 84 Hesaplanışı: White -Vincent yöntemi kullanıldığında; 10.0 g çözeltide 0.04 g KI varsa 15.0 g çözeltide x = 0.06 g KI vardır. 10.0 g çözeltide 15.0 g çözeltide 0.07 g NaI varsa x = 0.105 g NaI vardır. VKI = 0.06 x 38 = 2.28 mL distile suda 0.06 g KI çözündürüldüğünde çözelti izotonik olur. VNaI = 0.105 x 43 = 4.515 mL distile suda 0.105 g NaI çözündürüldüğünde çözelti izotonik olur. 85 Suyun yoğunluğu "1" olduğu için mL'leri "g" olarak alabiliriz. 0.06 + 2.28 + 0.105 + 4.515 = 6.96 g izotonik çözelti 15 - 6.96 = 8.04 g serum fizyolojik gereklidir. 100.00 g serum fizyolojik'te 8.04 g serum fizyolojik için 0.9 g NaCl varsa x = 0.07 g NaCl gereklidir. 8.04 g - 0.07 = 7.97 g distile su, 7.97 + 2.28 + 4.515 = 14.765 g toplam distile su. 86 Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi Maddelerin NaCl ekivalanları tablo halinde farmakopelerde verilmiştir. Tablolarda belirtilen E değerleri maddelerin 1 g'ı ile eşdeğer osmotik basınç gösteren NaCl miktarını belirtir. Örneğin KCl'ün NaCl ekivalanı (E) 0.76'dır, yani 1g KCl 100mL distile su içinde 0.76g NaCl ile aynı osmotik basınca sahiptir. 87 Sodyum Klorür Ekivalanı Yöntemi Bu yönteme göre izotoni hesabı şöyle yapılır. % C x E = % NaCl miktarı, 0.9 - % NaCl miktarı = Çözeltinin 100 mL'sini izotonik hale getirmek için gerekli NaCl miktarı 88 Örnek: Prokain HCl Klorbutanol NaCl Su k.m. 1.0 g ( E= 0.21 ) (% 2.0) 0.5 g ( E= 0.24 ) (% 1.0) k.m. 50.0 mL 89 Hesaplanışı: 2.0 x 0.21 = 0.42 g , 1.0 x 0.24 = 0.24 g, 0.42 + 0.24 = 0.66 g Formüldeki her iki etkin maddenin meydana getirdiği ozmotik basınç 0.66 g NaCl'ün yaptığı osmotik basınca eşittir. İzotonik NaCl çözeltisinde %0.9 NaCl vardır. Buna göre, 0.9 - 0.66 = 0.24 g NaCl ilave edildiğinde 100 mL çözelti izotonik olacaktır. 50 mL çözelti için; 0.24 x 50/100 = 0.12 g NaCl gereklidir. 90 Grafik Yöntemi Hammerland-Bjergard Grafiği Bu grafikte apsiste % madde konsantrasyonu, ordinatta ilave edilecek % NaCl miktarı belirtilmiştir. Maddenin izotonik olduğu konsantrasyon ile ordinattaki 0.9 noktası birleştirilerek grafiği çizilir. Bu grafik yardımı ile izotoni ayarı için gerekli NaCl miktarı bulunur. Reçetede kayıtlı maddenin konsantrasyonu apsisde bulunarak karşılık gelen noktadan maddenin izotoni eğrisine dik çıkılır. Eğrinin kestiği noktadan ordinata dik inilir. Bu nokta maddeyi izotonik yapmak için gerekli yüzde (a/h) NaCl miktarını verir. 91 Grafik Yöntemi Hammerland-Bjergard Grafiği Eğer reçetede birden fazla madde varsa X = S - (n - 1) x 0.9 formülü uygulanır. X= Sodyum klorür miktarı (%) S= Her madde için gerekli sodyum klorür miktarı toplamı n= Madde sayısı 92 Örnek: Glikoz 40.0 g Hidroklorik asit (0.1 N) 1.0 mL Sodyum klorür k.m. Distile su k.m. 1000.0 mL, 30 mL izotonik çözelti hazırlayınız. 93 Hesaplanışı: Hammerland-Bjergard grafik metodu kullanıldığında ; 1000.0 mL'de 40.0 g glikoz varsa 100.0 mL'de x = 4.0 g glikoz vardır (% 4.0) Glikoz'un % 5.1'lik çözeltisi izotoniktir. 1000.0 mL'de 40.0 g glikoz varsa 30.0 mL'de x = 1.2 g glikoz vardır. 1000.0 mL'de 1.0 mL HCl (0.1 N) varsa 30.0 mL'de 0.03 mL HCl vardır. 94 Hesaplanışı: Hammerland-Bjergard grafik metodu kullanıldığında ; 1000.0 mL'de 40.0 g glikoz varsa 100.0 mL'de x = 4.0 g glikoz vardır (% 4.0) Glikoz'un % 5.1'lik çözeltisi izotoniktir. 1000.0 mL'de 40.0 g glikoz varsa 30.0 mL'de x = 1.2 g glikoz vardır. 1000.0 mL'de 1.0 mL HCl (0.1 N) varsa 30.0 mL'de 0.03 mL HCl vardır. 95 96 Grafik Yöntemi Donma Noktası Alçalması Grafiği Önce maddenin % konsantrasyonu hesaplanır, buradan o maddenin izotoni eğrisine bir dik çıkılır. Bulunan nokta ordinat ile birleştirilerek donma noktası alçalması bulunur. Bu sayı 0.52'den çıkartılır, elde edilen değer ordinatta bulunur ve bu noktadan NaCl izotoni eğrisine bir dik çıkılır. Bunun NaCl eğrisini kestiği noktadan apsise bir dik inilir. Bulunan sayı 100.0 mL için gerekli olan NaCl miktarıdır. 97 Örnek: Vitamin C Sistein Sodyum bikarbonat Sodyum klorür Distile su k.m. 14.0 g 0.1 g 4.8 g (pH = 5.7) k.m. 1000.0 mL, 50 mL izotonik çözelti hazırlayınız. 98 Hesaplanışı: 1000.0 mL'de 14.0 g vitamin C varsa 100.0 mL'de x = 1.4 g vit.C vardır (% 1.4) 1000.0 mL'de 14.0 g vitamin C varsa 50.0 mL'de x = 0.70 g vit. C vardır. 1000.0 mL'de 0.1 g sistein varsa 50.0 mL'de x = 0.005 g sistein vardır. 1000.0 mL'de 4.8 g NaHCO3 varsa 50.0 mL'de x = 0.24 g NaHCO3vardır. 99 Donma noktası alçalması grafiğinden yararlanılarak izotoni için gerekli NaCl miktarı bulunur. 100 RAF ÖMRÜ HESAPLAMASI 101 İlaçların raf ömrü boyunca ve hasta kullanımına ulaştığı ana kadar etkin ve güvenilir olması gerekmektedir. İlacın dayanıklı olması, üretim, depolama, nakliye, hastane ve eczanede saklama ayrıca kullanım süresi boyunca üretildiği tarihteki özelliklerinin önceden belirlenmiş sınırlar içinde kalmasıdır. Farmasötik ürünlerde meydana gelen bozunma reaksiyonları belirli bir hız ve kinetikle gerçekleşir. İlacın kimyasal olarak raf ömrünün hesaplanması kinetik hesaplara göre yapılır. 102 Kinetik Yönden Kimyasal Reaksiyonlar 1. 2. 3. 4. 5. Sıfır – derece reaksiyonlar Birinci – derece reaksiyonlar İkinci – derece reaksiyonlar Paralel (yarışmalı) reaksiyonlar Peşpeşe (seri veya ardışık) reaksiyonlar 103 SIFIR DERECE REAKSİYONLAR Reaksiyon hızı reaksiyona giren maddelerin derişimlerinde bağımsızdır. Yani reaktanın sıfırıncı kuvvetiyle orantılıdır. 104 SIFIR DERECE REAKSİYONLAR At = A0 – kot A0 = Başlangıçtaki toplam ilaç derişimi At = Herhangi bir t zamanında kalan ilaç derişimi ko = Reaksiyon hız değişmezi t = Zaman ko = (A0 – At) / t 105 SIFIR DERECE REAKSİYONLAR Yarı Ömür (t1/2 veya t%50) Reaksiyona giren maddelerden birinin başlangıç derişiminin yarıya inmesi (%50) için geçen süre (t1/2) = A0 / 2 ko Raf Ömrü Reaksiyona giren maddelerden birinin başlangıç derişiminin %10 azalması için geçen süre (t %10) = A0 / 10 ko 106 Örnek Problem: Bir analjezik maddenin 0.6 mol.L-1 derişiminde süspansiyonu hazırlanıyor. Sabit bir sıcaklıkta saklandığında aşağıdaki bozunma verileri elde edilmiştir. Bu verilere göre reaksiyonun bozunma hız değişmezini, yarı ömrünü ve kimyasal raf ömrünü hesaplayınız. Zaman (gün) 0 10 20 30 40 50 60 70 Derişim (mol.L-1) 0.600 0.550 0.500 0.450 0.400 0.350 0.300 0.250 107 Çözüm: Zamana karşı etkin madde derişimi grafiğe geçirildiğinde analjezik süspansiyonunun sıfır derece kinetikle bozunma grafiği elde edilir. 108 Çözüm: Regresyon hesabı yapıldığında ise elde edilen doğrunun denklemi: At = 0.600 – 0.00500 t ko = 0.00500 mol.L-1.gün-1 r2 = 1 t1/2 = A0 / 2 ko t1/2 = 60 gün t %10 = A0 / 10 ko t %10 = 12 gün 109 BİRİNCİ DERECE REAKSİYONLAR Sabit koşullarda reaksiyonun hızı, reaksiyona giren maddelerden birinin derişimine bağlıdır. Eczacılıkta ilaçlar genellikle 1. Derece kinetiğe uygun olarak bozunurlar. 110 BİRİNCİ DERECE REAKSİYONLAR At = A0 e -kt A0 = Başlangıçtaki toplam ilaç derişimi At = Herhangi bir t zamanında kalan ilaç derişimi k = Reaksiyon hız değişmezi t = Zaman k = (lnA0 – lnAt) / t 111 BİRİNCİ DERECE REAKSİYONLAR Yarı Ömür (t1/2 veya t%50) (t1/2) = 0.69315 / k Raf Ömrü (t %10) = 0.10536 / k 112 Örnek Problem: Lokal anestezik madde içeren bir preparatın stabilite deneyleri yapılıyor ve aşağıdaki veriler elde ediliyor. Maddenin birinci derece kinetiğine uyarak bozunduğu bilinmektedir. Bu verilere göre reaksiyonun bozunma hız değişmezini, yarı ömrünü ve kimyasal raf ömrünü hesaplayınız. Zaman (gün) 0 1 2 3 4 5 10 15 20 25 30 40 Derişim (mol.L-1) 100 96.24 91.60 87.19 82.99 79.00 61.77 48.36 37.91 29.77 23.43 14.65 ln derişim 4.6052 4.5668 4.5174 4.4681 4.4187 4.3694 4.1234 3.8787 3.6352 3.3935 3.1540 2.6844 113 Çözüm: Lokal anestezik madde içeren preparatın birinci derece bozunma grafiği (derişim-zaman) derişim (%) 120 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 zaman (hafta) 114 Çözüm: Lokal anestezik madde içeren preparatın birinci derece bozunma grafiği (ln derişim-zaman) ln (At) 5 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 50 t (hafta) 115 Çözüm: Zamana karşı, madde derişiminin logaritması grafiğe geçirilip, regresyon hesabı yapıldığında elde edilen doğrunun denklemi: lnAt = 4.61 – 0.0484 t k1 = 0.0484 hafta-1 r2 = 0.9999 t1/2 = 0.69315 / k t1/2 = 14.3 hafta t %10= 0.10536 / k t %10 = 2.18 hafta olarak hesaplanır. 116 f1 Fark Etkeninin & f2 Benzerlik Etkeninin Hesaplanması f1 fark etkeni ve f2 benzerlik etkeni nedir ? Dozaj şeklinden etkin maddenin salımı preparatın biyoyararlanımında önemli rol oynar. Bu nedenle, oral verilen preparatlarda, en önemli tayin, çözünme hızıdır. Çözünme hızının tespiti için birçok yöntem geliştirilmiş ve farmakopelerde yerini almıştır. 117 Çözünme Saptayan Gereçler: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Döner sepet yöntemi Döner palet yöntemi İner çıkar silindir yöntemi Sürekli akış hücresi yöntemi Disk üzerinde palet yöntemi Silindir yöntemi İner çıkar tutucu yöntemi 118 Çözünme hızı deney sonuçları, etkin maddenin preparattan yığılmalı çözünmüş/salınmış grafikleridir. Çözünme saptayan araçlar yardımıyla in vivo ortamı taklit eden bir sistem kullanılarak, farklı zaman aralıklarına karşılık gelen % çözünen etkin madde miktarı analitik yöntem yardımı ile tespit edilerek grafiğe geçirilir. 119 Endüstriyel imalatta daima aynı sonucun alınması esastır. Her formülasyonun kalite kontrol spesifikasyonları mevcuttur. Ruhsat alındıktan sonra her imalatta bu spesifikasyonların tutturulması şarttır. Ruhsatlı ürünün her imalatında aynı biyolojik yanıtı veren ürün elde edildiğinin kontrolünde ve bu ürün üzerinde değişiklik yapıldığında yine aynı biyolojik yanıtın elde edilebileceğinin kanıtı olarak çözünme hızı testleri yapılmaktadır. Aynı biyolojik yanıt elde edileceği, aynı çözünme hızı profili elde edilmesi ile ispatlanabilir. Ancak iki çözünme hızı profilinin benzerliği için güvenilir bir değerlendirme yöntemine ihtiyaç vardır. f1 ve f2 etkenleri bu amaç için geliştirilmiştir. 120 f1 FARK ETKENİ: n t 1 R t Tt f 100 1 n t 1R t Rt = referansın çözünen yüzdesi Tt = testin çözünen yüzdesi * f1 0-15 arasında değişen değerlere sahip olabilir. 121 f2 BENZERLİK ETKENİ: f 50log 2 100 2 1 n 1 t 1 R T t t n * f2 50-100 arasında değişen değerlere sahip olabilir. * İki formülasyon arasında benzerlikten bahsedebilmek için f1 değerinin 0’a; f2 değerinin de 100’e yakın olması gerekmektedir. * Pratikte f1 değerinden ziyade f2 değeri kullanılmaktadır. 122 ÖRNEK: Aşağıda bir dizi çözünme deneysel verileri verilmiştir. Bu iki çözünme profilinin benzerlik etkeni hesabını yapalım. 123 İlk üç sütündaki deneysel veriler, bir çözünme profili şeklinde grafiğe alınınca aşağıdaki grafik ortaya çıkmaktadır. 120 % çözünen etkin madde 100 80 Referans 60 Deneme Serisi 3 40 20 0 0 20 40 60 80 100 zaman (dakika) 124 Tablonun 4. ve 5. sütunları hesabın ayrıntılarını göstermektedir. 5. Sütunun toplamı 252 bulunmuştur. Bu değer f2 benzerlik etkeni denklemine konulursa; f2 = 50 log 100 / √ 1+ 1/6 x 252 = 59 sonucu çıkar. Görüldüğü üzere her iki profil benzerdir. 125
