HIV/AIDS ve Antifungal Profilaksi
advertisement
HIV/AIDS ve Antifungal Profilaksi Dr. Gülşen Mermut Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD BAMÇAG Mantar Sempozyumu 13 Aralık 2015-Kuşadası HIV/AIDS Epidemiyoloji • Dünyada HIV/AIDS ile yaşayan kişi sayısı 36.9 milyon – 2014 yılında HIV enfekte yeni olgu sayısı 2 milyon – 2014 yılında HIV/AIDS hastalığından ölen kişi sayısı 1.2 milyon Dünya Sağlık Örgütü Temmuz 2015 • Türkiye’de 01 Ekim 1985 - 30 Haziran 2015 arasında HIV/AIDS ile yaşayan kişi sayısı 10 475 Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Bulaşıcı Hastalıklar Daire Başkanlığı Fırsatçı enfeksiyon • HIV enfekte kişilerde virüsün sebep olduğu immun supresyon, fırsatçı enfeksiyon riski • Fırsatçı enfeksiyonlar, ART’ nin yaygın kullanımından önce HIV enfekte kişilerde mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni • Tedavideki gelişmeler • Etkili ART kullanımının artması • Fırsatçı enfeksiyonlara karşı daha etkin tedavi ve korunma FE azalma Fırsatçı enfeksiyon • ART’e rağmen fırsatçı enfeksiyonlar, ABD’de morbidite ve mortalite sebebi olmaya devam etmektedir. Nedenleri – ABD’de HIV enfekte kişilerin yaklaşık %20’si kendilerinde HIV enfeksiyonu olduğundan habersiz – Bazıları farkındadır fakat ART’i psikososyal ve ekonomik nedenlerle alamaz – ART alan bazı hastalar uyumsuzluk, olumsuz farmakokinetikler vb. nedenlerle yeterli virolojik ve immunolojik yanıta ulaşamaz http://aidsinfo.nih.gov/guidelines 11 Fungal enfeksiyon • CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda sık • ART, HIV enfeksiyonun ilerlemesinde yavaşlama ve fungal enfeksiyonlarda azalma • Fungal enfeksiyonlar, hafif enfeksiyondan ölümcül enfeksiyona kadar değişen geniş bir spektruma sahip • Bazı fungal enfeksiyonlar bazı bölgelerde sık HIV Fungal enfeksiyon ilişkisi HIV Fungal enfeksiyon • 2011 yılında başvuran HIV enfekte olguların retrospektif değerlendirilmesi • Toplam 21 merkez, 273 yeni tanı alan HIV enfeksiyonlu hasta • Ortanca yaş 36 (17-68), 219’u (% 80.2) erkek • Kategori B ve kategori C HIV enfeksiyonu ile başvuran 35 hastada toplam 76 HIV ile ilişkili durum • Orofarengeal kandidiyaz 9, vulvovajinal kandidiyaz 1, kandida pnömonisi 1, kandida özofajiti 4, PCP 6 hastada toplam 21 • Fırsatçı hastalığı olanlarda CD4 sayısı belirgin düşük (49 ve 379 h/mmᶟ) Klinik HIV/AIDS Sempozyumu 2013-P23 Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi • Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi(PCP), Pneumocystis Jiroveci’nin etken olduğu ve HIV enfekte kişilerde sık görülen • ABD ve Avrupa’da sık görülen AIDS tanımlayıcı hastalık ve sık görülen fırsatçı pnömoni • Etken fungus sınıfında olup, biyolojik karakterleri protozoa • Primer enfeksiyon erken çocukluk (2-4 yaş) Proc Am Thorac Soc Vol 8.pp 294-300, 2011 Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi • Enfeksiyon hava yoluyla bulaşmakta • Hastalık muhtemelen yeni edinilen enfeksiyon ve latent enfeksiyonun aktivasyonuyla • ART ve PCP profilaksisi yaygın kullanımı öncesinde AIDS’li hastaların %70-80’inde görülürdü ve derin immunsuprese kişilerde mortalite oranı %20-40 DHHS guidelines 2015 Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi • PCP risk faktörleri – – – – – – – CD4 hücre sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olması CD4 hücre yüzdesinin < % 14 olması Daha önce PCP geçirilmiş olması Ağızda mantar enfeksiyonu Tekrarlayan bakteriyel pnömoni İstem dışı kilo kaybı Plazma HIV RNA düzeyinin yüksek olması DHHS • Primer profilaksi – – – – – CD4 hücre sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olanlara (AI) veya Orofarengeal kandidiyaz geçirenlere (AII) veya CD4 hücre yüzdesi <% 14 olan kişilere (BII) veya AIDS tanımlayıcı hastalık öyküsü olanlara (BII) CD4 hücre sayısı >200 hücre/ mmᶟ ancak < 250hücre/ mmᶟ olan ve CD4 hücre takibi üç ay ara ile yapılamayacak kişilere (BII) • Tercih edilen tedavi – TMP-SMZ günde bir kez çift güçlü tablet (AI) veya – TMP-SMZ günde bir kez tek güçlü tablet (AI) veya DHHS • Alternatif tedavi – TMP-SMZ haftada üç kez tek tablet po (BI) veya – Dapson günde bir defa 100 mg po veya günde iki defa 50 mg po (BI) veya – Dapson günde 50 mg po + (primetamin 50 mg po + lökoverin 25 mg) haftada bir po (BI) veya – (Dapson 200 mg + primetamin 75 mg + lökoverin 25 mg) haftada bir po (BI) veya – Aerolize pentamidin ayda bir 300 mg (BI) veya – Atovakon günde 1500 mg gıdalarla po (BI) veya – (Atovakon 1500 mg + primetamin 25 mg + lökoverin 10 mg) günde bir po (CIII) DHHS • Primer profilaksi kesme endikasyonu – ART ile CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ ‘den artarak en az üç ay süreyle ≥200 hücre/ mmᶟ olunca primer profilaksi kesilebilir (AI) • Primer profilaksi tekrar başlama endikasyonu – CD4 sayısı < 200hücre/ mmᶟ inince (AIII) DHHS • Sekonder profilaksi – Önceden PCP geçirenlere – Primer profilakside kullanılan ilaçlarla aynı • Sekonder profilaksiyi kesme ve tekrar başlama endikasyonları primer profilaksi ile aynı • PCP, CD4 ≥200 hücre/ mmᶟ oluştuysa profilaksiye yaşam boyu devam edilmesi (BIII) DHHS • Diğer durumlar – TMP-SMZ ile yaşamı tehdit etmeyen yan etkiler görülen hastalarda klinik uygunsa ilaca devam edilmeli – Hafif yan etkilerden dolayı TMP-SMZ kesildiyse, reaksiyon düzelince tekrar başlanmalı (AII) – Stevens-Johnson Sendromu veya toksik epidermal nekroz gelişen hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmeli (AIII) EACS EACS Kandidiyaz • HIV enfekte kişilerde mukokutanöz kandidiyaz – Orofarengeal – Özofageal – Vulvovajinal kandidiyaz • Genellikle C.albicans’a bağlı • Mukokutanöz kandidiyazı önlemenin en önemli yolu, HIV’ un sebep olduğu immun yetmezliği düzeltmek Kandidiyaz • HIV enfekte kişilerde en sık orofarengeal ve özofageal kandidiyaz – Orofarengeal ve özofageal kandidiyaz immun baskılanmanın göstergesi – En sık CD4 sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda (özofageal kandidiyaz daha düşük CD4 hücre düzeylerinde) • Aksine vulvovajinal kandidiyaz, sağlıklı kadınlarda da yaygındır ve HIV enfeksiyonunu düşündürmez Kandidiyaz • ART’deki gelişmeler, orofarengeal ve özofageal kandidiyazda belirgin azalma • Flukonazol direnci – Daha önce flukonazol kullanılmış olması – Non-albikans suşlarda ( C.glabrata) giderek artış olması Kandidiyaz • Vulvovajinal kandidiyaz – HIV enfeksiyonunun erken evrelerinde – İleri immun baskılanmada ataklar daha ciddi seyirli ve daha sık – Orofarengeal kandidiyazın aksine daha seyrek görülür ve nadiren azole dirençli – Tedavi (3-7 gün) • Oral flukonazol (AII) • Topikal azoller( klotrimazol, butokonazol, mikonazol, tiyokonazol, terkonazol) (AII) • İtrakonazol oral solüsyon (BII) – Ciddi ve tekrarlayan ataklarda oral flukonazol veya topikal antifungaller ≥7 gün (AII) DHHS • Tekrarlayan orofarengeal ve vulvovajinal kandidiyazda, tekrarlar sık ve ciddi olmadıkça kronik baskılayıcı tedavi önerilmez (BIII) – – – – Akut hastalığın tedavisi etkili Mukokutanöz hastalıkla ilişkili mortalite düşük İlaç etkileşimi ve antifungal dirençli kandidiyaz gelişme riski Maliyet DHHS • Ekinokandinlere, vorikonazol ve posakonazole yanıt veren azol dirençli orofarengeal ve özofageal kandidiyazlı hastalarda tekrarlama oranı yüksek • Böyle hastalarda ART ile immun durum düzelinceye kadar kronik baskılayıcı tedavi verilmeli (AIII) • Kronik baskılayıcı tedavinin, ART ile CD4 >200 hücre/mmᶟ olunca kesilmesi uygun (AIII) • 215 HIV/AIDS hastasında orofarengeal kandidiyaz (OFK) epidemi değişimi • CD4 sayısı ≤ 200 hücre/ mmᶟ veya aktif OFK klinik tanısı olan • 176 (%82) hasta kolonize ve 59 (%27) hasta semptomatik OFK • Candida albicans en yaygın, C.glabrata ve C.dubliniensis %29 • İzolatların %10’unda flukonazol duyarlılığında azalma Kriptokokoz • Kriptokokoz, C.neoformans’ın etken olduğu, SSS ve solunum sistemi başta olmak üzere bir çok sistemi tutan bir hastalık • HIV enfekte hastalarda en yaygın görülen sistemik fungal enfeksiyon • Etkin ART öncesi dönemde insidansı % 5-8 • Etkin ART ile ART’e erişim olan bölgelerde insidansda azalma • Çoğunlukla CD4 sayısı < 100 hücre/ mmᶟ olan hastalarda http://aidsinfo.nih.gov/guidelines DHHS • Tedavi üç aşamalı – İndüksiyon tedavisi – Konsolidasyon tedavisi – İdame tedavisi • İndüksiyon tedavisi (en az 2 hafta) – Lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün IV ve flusitozin 25 mg/kg/gün (AI) veya – Amfoterisin B deoksikolat 0.7-1.0 mg/kg/gün ve flusitozin 25 mg/kg/gün (AI) DHHS • Konsolidasyon tedavisi (en az 8 hafta) – Flukonazol 400 mg PO veya IV, günde bir kez (AI) • İdame tedavisi (en az 1 yıl) – Flukonazol 200 mg PO (AI) • İdame tedavisini sonlandırma; aşağıdaki kriterler varsa (BII) – Başlangıç ve idame tedavi tamamlandıysa – Kriptokokal hastalık asemptomatik olduysa – ART ile ≥ 3 ay CD4 ≥ 100 hücre/mmᶟ ve HIV RNA baskılanmış DHHS • İdame tedavisini tekrar başlatma – CD4 sayısı ≤100 hücre/ mmᶟ (AIII) • SSS dışı, ekstrapulmoner kriptokokoz ve diffuz pulmoner hastalık tedavisi – SSS hastalığı ile aynı tedavi (BIII) • SSS dışı kriptokokoz, fokal pulmoner hastalık ve izole kriptokokal antijenemi tedavisi – Flukonazol 400 mg/gün, 12 ay (BIII) EACS • 2007-2014 yılları arasında CrAg tarama ve tedavinin mortalite, morbidite, bakımda tutulma, yaşam kalitesi ve/veya HIV geçişinin önlenmesi üzerinde etkinlik ve maliyet etkinlik • 2613 makale • Mortalite ve morbidite üzerinde etkisi ılımlı ve maliyet etkinliği yüksek • CrAg tarama ve tedavi, AIDS’li kişilerde kriptokokal menenjiti ve ölümü önlemede etkili olabilir • Evde ölü bulunan HIV pozitif olguda sistemik kriptokok enfeksiyonu postmortem değerlendirme sonuçları • Çin uyruklu, 30 yaşında erkek, Morg İhtisas Dairesinde otopsi • Anogenital bölgede en büyüğü 1 cm çapında kirli beyaz renkli, sert kıvamlı, yüzeyden kabarık çok sayıda papüler lezyonlar • Otopside beyin, beyincik yüzeyleri ödemli, serebellar tonsillerde belirginleşme • BOS, akciğer ve dalak dokuları aerop kültüründe C.neoformans • Kan ve akciğer doku kültüründe ayrıca Serratia marcescens • Evde ölüm olgularında AIDS ve fırsatçı enfeksiyonlar Mediterr J Infect Microb Antimicrob 2014:3:17 Histoplazmoz • Histoplazmoz, H.capsulatum’un etken olduğu bir enfeksiyon • Endemik, dimorfik mantar, Amerika, Afrika, Asya ve Avusturalya’ da ( ABD ve Güney Amerika’da sık) • Yüksek endemik bölgelerde adültlerin % 25’inde AIDS tanımlayıcı hastalık • Hastalığın endemik olduğu bölgelerde yaşamak, bu enfeksiyonun gelişimi için risk faktörü Histoplazmoz • Bu bölgelerde histoplazma için bakılan serolojinin pozitif olması ve CD4 hücre sayısının ≤150 hücre/ mmᶟ olması risk • CD4 hücre sayısının ≥150 hücre/ mmᶟ olan hastalarda izole akciğer enfeksiyonu • CD4 hücre sayısının düşük olduğu ileri dönem hastalarda dissemine hastalık DHHS • Primer profilaksi – Itrakonazol ile profilaksi, yüksek endemik bölgelerde yaşayanlara ve mesleki maruziyet riski yüksek olanlara CD4 hücre sayısının <150 hücre/ mmᶟ ise önerilir (BIII) – Profilaksi sağkalımı etkilemez DHHS • Sekonder profilaksi (supresif tedavi) – Başlangıç amfoterisin B tedavisi (indüksiyon) ve ardından en az bir yıl oral itrakonazol konsolidasyon tedavisini takiben immunsuprese olan ve uygun tedaviye rağmen relaps olan çocuklara itrakonazol ile uzun süreli supresif tedavi (AII) – Erişkinde ART ile immun düzelme olunca itrakonazol ≥1 yıl kullanmışsa, kan kültürü negatif, histoplazma serum antijeni <2 ng/mL, CD4 >150 hücre/mmᶟ ve ART’e uyum iyi ise itrakonazol kesilebilir (CIII) EACS EACS • Sekonder profilaksi – CD4 hücre sayısının >150 hücre/ mmᶟ ve ART > 6ay, fungal kan kültürleri negatif, Histoplazma antijeni < 2 µg/L ve tedavi > 1 yıl ise, tedavi kesilir – Ciddi menenjit olguları ve uygun tedaviye rağmen relaps olan olgularda uzun süreli supresif tedavi uygulanır • İtrakonazol 1 x 200 mg/gün po veya • Flukonazol 1 x 400 mg/gün po Koksidiodomikoz • Coccidioides immitis ve Coccidioides posadasii etken • Olguların çoğu, yüksek endemik bölgelerde (ABD orta ve güney eyaletleri, Güney Amerika) yaşayan HIV enfekte kişiler • Fokal pnömoni, yaygın pnömoni, kutanöz hastalık, menenjit, karaciğer/lenf tutulumu, lokalize enfeksiyon olmaksızın pozitif koksidiyodiyal seroloji testi • Fokal pnömoni en sık CD4 ≥250 hücre/mmᶟ, diğer tablolar daha immunsuprese hastalarda DHHS • Primer profilaksi, endemik bölgelerde yaşayan düşük CD4 sayılı hastalarda çok az yararı vardır ve önerilmez (AIII) – Endemik bölgelerde yaşayan için yıllık koksidiodomikoz serolojik test bakılması uygun – CD4 sayısı düşük hastada yeni pozitif test, yakında aktif hastalık gelişeceğini gösterir ve CD4 <250 hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün flukonazol ile pre-emptif antifungal tedavi önerilir (BIII) • Sekonder profilaksi, başlangıç tedavisini takiben CD4 <250 hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün flukonazol veya günde iki kez 200 mg itrakonazol (AII) Aspergilloz • İnvaziv aspergilloz HIV enfekte hastada nadir fakat ölüm öncesi sıklıkla gözden kaçan bir enfeksiyon • Sıklıkla Aspergillus fumigatus etken • İleri evre HIV enfeksiyonunda ve sıklıkla etkin ART öncesi Aspergilloz • Risk faktörleri; nötropeni, kortikosteroid kullanımı, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, altta yatan akciğer hastalığı • HIV ilişkili aspergilloz – CD4 <100 hücre/mmᶟ – Diğer AIDS tanımlayıcı fırsatçı enfeksiyon öyküsü – Etkin ART almayan DHHS • HIV enfekte kişilerde aspergillozu önlemek için antifungal tedavi önerilmez (AIII) • İnvaziv aspergilloz tedavisinde Vorikonazol önerilir ancak ilaçilaç etkileşimi (PI ve efavirenz) nedeniyle dikkatli (AI) • Amfoterisin B lipid formları veya amfoterisin B deoksikolat alternatif (AII) DHHS • Vorikonazol ilk gün 12 saat ara ile 6 mg/kg IV, takiben 12 saat ara ile 4 mg/kg IV, klinik düzelmeden sonra 12 saat ara ile 200 mg po (AI) • Tedavi süresi; CD4 >200 hücre/mmᶟ oluncaya ve enfeksiyon tamamen geçene kadar (BIII) DHHS • Alternatif tedavi – – – – – – Amfoterisin B lipid formülasyonu 5 mg/kg/gün IV (AII) veya Amfoterisin B deoksikolat 1 mg/kg/gün IV (AII) veya Kaspofungin ilk gün 70, takiben 50 mg/gün IV (BIII) veya Mikafungin 100-150mg/gün IV (BIII) Anidulafungin ilk gün 200, takiben 100 mg/gün IV (BIII) Posakonazol 200 mg tek doz, sonra günde iki kez 400 mg PO (BIII) Sonuç • ART’deki gelişmelere rağmen fungal enfeksiyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni • Antifungal profilaksi, bazı fungal enksiyonları önlemede başarılı • Günümüzde en etkili korunma, etkili ART ile immun durumun düzeltilmesi Teşekkür ederim
