EMBRİYONAL DÖNEMDE İSTEMLİ GEBELİK TERMİNASYONU ve

T.C.
Sağlık Bakanlığı
Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği
Klinik Şefi: Doç. Dr. Cem FIÇICIOĞLU
EMBRİYONAL DÖNEMDE İSTEMLİ GEBELİK
TERMİNASYONU ve SPONTAN ABORTUS YAPMIŞ
HASTALARDA EMBRİYONAL ve MATERNAL
DOKULARDA İMMUNOGLOBULİN DAĞILIMININ
İMMUNOHİSTOKİMYASAL YÖNTEMLE
KARŞILAŞTIRILMASI
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Mustafa SAKALLI
İstanbul - 2005
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim ve tez çalışmalarım süresince, bilgi ve deneyimlerinden
geniş ölçüde yararlandığım klinik şefim sayın Doç. Dr. Cem FIÇICIOĞLU’na,
eğitimimde katkıları bulunan, başhekimimiz sayın Op. Dr. Sadiye EREN’e, klinik
şeflerimiz
sayın
Doç.
Dr.
Ateş
KARATEKE’ye,
sayın
Op.
Dr.
Mehmet
ULUDOĞAN’a, sayın Doç. Dr. Özay ORAL’a ve sayın Op. Dr. Vedat
DAYICIOĞLU’na, tez konusu seçmemde ve materyallerin patoloji bölümünde
incelenmesinde titiz ve hoşgörülü yaklaşım göstererek desteğini esirgemeyen
sayın Patoloji Uzmanı Dr. Cuma YORGANCI’ya
ve patoloji bölümü uzman
doktorlarına, aile planlaması doktorlarına, tüm şef muavinleri, başasistan ve
uzmanlarıma, aynı çalışma ortamını paylaşmaktan büyük mutluluk duyduğum
tüm
doktor
arkadaşlarıma,
patoloji
teknisyeni,
ebe
ve
hemşirelere
teşşekkürlerimi sunarım.
Dr. Mustafa SAKALLI
-KISALTMALAR-
ADCC
:
Antikor Bağımlı Hücresel Sitotoksisite
ASH
:
Antijen Sunucu Hücre
İg
:
İmmunoglobulin
İL
:
İnterlökin
HLA
:
İnsan Lökosit Antijeni
KIR
:
Öldürücü İnhibe Edici Reseptör
MHC
:
Majör histokompatibilite kompleksi
NK
:
Doğal Öldürücü
Tc
:
T sitotoksik
Th
:
T helper
THR
:
T Hücre Reseptötü
SC
:
Sekretuvar Komponent
İÇİNDEKİLER
GİRİŞ.........................................................................................................................................
1
GENEL BİLGİLER...............................................................................................................2
MATERYAL ve METOD.................................................................................................58
BULGULAR.........................................................................................................................61
TARTIŞMA ve SONUÇ....................................................................................................72
KAYNAKLAR.....................................................................................................................85
I-GİRİŞ
Abortusların %80'inden fazlası ilk 12 hafta içinde olur ve bu oran bundan sonra hızla düşer
(1). Bu erken abortusların en azından yarısına kromozomal anomaliler neden olur (2), ve
sonra benzer şekilde insidansları hızla düşer. Tekrarlayan gebelik kayıplarının %20-50’sinin
immunolojik nedenlerle oluştuğu düşünülmektedir (3,4). Bu durum dikkatleri immun sistem
üzerine ve özellikle sekretuvar (mukozal) immun sistem üzerine çekmiştir. Mukoza, sindirim,
solunum ve ürogenital sistem gibi birçok yetişkin organında, koruyucu bir immun mekanizma
mevcuttur. Bu sisteme sekretuvar (mukozal) immun sistem adı verilmektedir (5,6). Bu sistem;
sekretuvar komponent (sc), bağlantı (J) zinciri, farklı immunoglobulinler, immunoglobulin
sentezleyen B lenfositler, T lenfositler, dendritik hücreler ve makrofajlar gibi immun yetkili
hücrelerden oluşmaktadır. SC ve J zincirinin görevi immnoglobulinlerin transportu ve onları
litik enzimlerden korumaktır (5,6,7).
Sekretuvar komponent (sc), bağlantı (j) zinciri, IgG, IgA ve makrofajlar hamileliğin 4.-5.
haftalarından
itibaren
immunoboyamaya
pozitiftir
ve
tüm
ilk
trimester
boyunca
sinsityotrofoblastlar, sitotrofoblastlar, amniyotik epitel, yolk kesesi endodermi ve desidual
hücrelerde mevcuttur. Bağlantı zincirli makrofajlar, IgG ve İgA embriyonik dokularda 4.
haftada belirirken, İgA ile İgM sentezleyen lenfositler de dahil lenfositler, hamileliğin ilk
trimesteri sonunda belirmektedir. Desidua stromasında birkaç adet lenfosit ve makrofaj
mevcuttur. Bunların çok azı İgA, İgG ve İgM için pozitiftir ki desiduada oluşacak immun yanıt
fetal dokulara karşı oluşacaktır. (8)
Bir embriyonun normal gelişimi ancak kendi immün sistemi gelişirse mümkün olur (9,10).
İmmün sistemin ontojenik (gelişimsel) önemi büyük olduğundan; embriyonal dönemde
desiduadaki ve fetal membranlardaki immunoglobulin dağılımını immünohistokimyasal
yöntemlerle araştırdık.
II-GENEL BİLGİLER
II-1.İMMÜN SİSTEMİN GENEL ÖZELLİKLERİ
İmmünite, organizmanın başta mikroorganizmalar olmak üzere her türlü yabancı
maddeye karşı verdiği yanıtı tanımlamak üzere kullanılır. Immüniteden sorumlu hücre
ve moleküller "İMMÜN SİSTEM"i oluşturur. Yabancı madde ile karşılaşıldığında immün
sistemin değişik kompartmanlarının. karşılıklı ve düzenli etkileşimleriyle ortaya çıkan
cevaba İMMÜN YANIT, immün yanıta yol açan yabancı maddelere de İMMÜNOJEN
denir. ANTİJEN ise lenfositler üzerinde bulunan T ve B hücre reseptörlerince tanınan
moleküllere verilen isimdir. İmmünojen ve antijen sıklıkla birbirlerinin yerine
kullanılmakla beraber aralarında hafif bir anlam farklılığı vardır, immünojen bir
immün yanıt uyandırabilen antijenlere verilen isimdir. Antijen terimi ağırlıklı olarak bir
molekülün spesifik immünitenin ürünleri ile reaksiyona girebilme yeteneğini tanımlar.
Ufak, nonimmünojenik antijenlere HAPTEN denir. Haptenlerin immün yanıt
uyandırabilmesi için "taşıyıcı (carrier)" denilen daha büyük immünojenik moleküllere
bağlanması gerekir. Bir yabancı ajan ne kadar kompleks ise o kadar immünojeniktir.
Antijenler ufak kimyasal yapılar olabildikleri gibi ileri derecede karmaşık moleküller de
olabilirler. İmmünojenler çoğunlukla protein (lipoprotein, glikoprotein, nükleoprotein
gibi) yapıdadır. Bağlandıkları antijenleri daha immünojenik hale getiren ve antijenspesifik immüniteyi non-spesifik olarak daha da arttıran maddelere Adjuvan denir
(11,12). Geleneksel olarak immün sistem farklı fonksiyonlara sahip 2 kompartmana
ayrılarak incelenir:
1. Doğal İmmünite (innat ya da nativ immünite olarak da isimlendirilir)
2. Spesifik İmmünite (akkiz =kazanılmış ya da adaptif immünite olarak da bilinir)
Doğal İmmunite: Bireyi, potansiyel olarak tehlikeli ajanlardan koruyan ve çoğu bu
ajanlarla karşılaşmadan önce de organizmada zaten bulunan koruyucu mekanizmalar doğal
immüniteyi oluşturur. Doğal immünite elemanları mikroorganizmalara karşı ilk basamak
savunmayı yaparlar ve bazı hallerde mikroorganizmanın ortadan kaldırılmasında tek
başlarına yeterli olabilirler. Deri ve müköz membranların oluşturduğu fizik engel, epitel
yüzeylerdeki antimikrobiyal maddeler (ör, defensinler, kriptosidinler), kan ve dokulardaki
fagositik hücreler (makrofajlar, nötrofiller), doğal öldürücü hücreler (naturel killer, NK) ve
akut faz proteinleri (Ör, C-reaktif protein, CRP) ve kompleman sistemi gibi bazı plazma
proteinleri doğal immünitenin başlıca elemanlarını oluşturur. Bunlar aynı yabancı madde
ile her karşılaştıklarında aynı şiddet ve hızda etki gösterirler. Benzer mikroorganizmaların
iyi korunmuş ortak bazı yapıları ile uyarılırlar. Bu yapılar normal memeli hücresinde
bulunmazlar ve bazı moleküler biçimler (pathogen associated molecular patterns)'den
oluşurlar. Bu moleküler biçimleri tanıyan doğal immünite elemanlarına da "Biçim tanıyan
ya da algılayan reseptörler (pattern recognition receptors veya molecules)" denir. Doğal
immünitenin bu reseptörlerinin neyi tanıyacağı genetik olarak önceden belirlenmiştir
("germ-line encoded receptors") ve salgılananlar, endositik olanlar ve sinyal verenler olmak
üzere başlıca 3 gruba ayrılırlar.
Pek çoğu makrofajlar, dendiritik hücreler ve B lenfositler gibi antijen sunan
hücreler (ASH)'in yüzeyinde bulunurlar. Özellikle dendiritik hücreler daha antijeniyle
karşılaşmamış ve naif (naive) T lenfosit denilen hücreleri aktive etmekte etkin rol
oynarlar.
Salgılananlara örnek olarak karaciğerde yapılan ve akut faz cevabının bir elemanı
olarak plazmaya salınan mannoz-bağlayıcı lektin, endositiklere örnek olarak makrofaj
mannoz reseptör ve sinyal verenlere örnek olarak Toll-like reseptörler sayılabilir. Sinyal
veren reseptörlerden olan Toll-like reseptörler tanıdıkları biçimle karşılaştıklarında
ASH'in yüzeyinde CD80 ve CD86 gibi kostimülatör molekül ekspresyonunu ve başlıca
interlökin (IL-1, IL-6 ve İL-12) olmak üzere bazı inflamatuvar sitokinleri kodlayan
genler olmak üzere bir takım immün yanıt genlerinin ekspresyonunu uyarırlar. Virüs,
gram pozitif ya da negatif bakteri gibi değişik mikroorganizmalarda hedef moleküller
farklı biçimler taşımakta ve doğal immünite sadece farklı sınıf mikroorganizmaları
ayırabilmektedir, çeşitliliği sınırlıdır, hafızası yoktur. Buna karşılık biçim tanıyan
reseptörleri taşıyan hücrelerin efektör fonksiyonlarını göstermek için çoğalmaları
gerekmediğinden etkinliklerini çok çabuk gösterirler. İnnat immün sistem, spesifik
immün sistemin reseptör sayı ve çeşitliliğiyle karşılaştırıldığında ileri derecede sınırlı
sayıdaki reseptörleriyle mikroorganizmalara ait belirli yapıları tanıyıp kostimülatörler,
sitokinler ve kemokinlerin yapımını indükleyerek antijen spesifik lenfositlerin
uyarılmasını ve spesifik immün yanıtın başlamasını sağlar. Böylece doğal immün sistem bir şekilde kendi ile kendi olmayanı tanıyarak kendi organizmasına zarar
vermediği gibi daha sonra gelişecek spesifik immün yanıt tipinde de belirleyici olabilir.
Doğal immünitenin reseptör veya moleküllerinde inaktivasyona yolaçan mutasyonlar
immün yetmezliklere, bu yapıları devamlı aktif olmaya götüren mutasyonlar ise
inflamatuvar reaksiyonları uyararak allerjik ve otoimmün hastalıklara eğilim
yaratabilir. Doğal immünitenin bir diğer elemanı olan doğal öldürücü (Natural killer)
hücreler, öldürücü fonksiyonlarını göstermeleri için ayrıca uyarılıp farklılaşmaları
gerekmediğinden bu isimle anılırlar. Başlıca hedefleri antikorla kaplı hücreler, virüslerle
ya da bazı hücreiçi bakterilerle infekte hücreler ve bazı mailign hücreler ile kendi klas I
majör histokompatibilite kompleks
(MHC)
molekülleri'ni
taşımayan
transplant
hücreleridir. Doğal öldürücü hücrelerin hedef hücreyi öldürme kapasitesi, hedef hücrenin
taşıdığı self MHC klas l molekül miktarı ile ters orantılıdır. Doğal öldürücü hücreler, klas
I MHC moleküllerini tanıyan inhibitör reseptörler taşıdıklarından klas I MHC molekülleri
bulunan hücreler tarafından inhibe edilirler. Bu inhibitör moleküllerden bir grubu "killer
inhibitory receptor (KIR) ailesi" olarak bilinir. Doğal öldürücü hücrelerin başlıca
efektör fonksiyonları virusla infekte hücreler ve bazı tümör hücrelerini yoketmek ve
IFNγ salgılamaktır. IFNγ makrofajların fagosite ettikleri mikroorganizmaları yok
etmelerini kuvvetlendirir. Şimdiye kadar anlatılan doğal immünite elemanları dışında aktif
makrofajlardan salgılanan alfa ve beta interferon (sırasıyla IFNα ve IFNβ), tümör
nekrozis faktör alfa (TNFα), İL-12 ve İL-15 gibi sitokinler de doğal immünitenin birer
elemanı olarak işlev görürler.
Doğal immünitenin erken ve lokal sonucu inflamatuvar yanıttır. Bu sayede lökositler
infeksiyon ajanının bulunduğu yere ulaşıp infeksiyonu ortadan kaldırmaya çalışır.
Inflamasyonun bir diğer etkisi de bazı sistemik değişikliklere yolaçarak doğal immün
sistemin güçlenmesine katkıda bulunmaktır(13,14).
Spesifik İmmünite: Bir yabancı ajan ile karşılaşıldığında uyarılan ve sadece o antijene
özgü olarak gelişen ve o antijenle bir kez daha karşılaşıldığında daha güçlü olarak yanıt
verilmesini sağlayan sistemdir. Spesifik immünitede çok çeşitli hücre ve molekül hep
birlikte ve el ele çalışırlar. Spesifik immünitenin başlıca elemanları T ve B lenfositler,
antikorlar ve bazı lenfokinlerdir. Antijen sunan hücrelerin de çok önemli rolü vardır.
spesifik immün yanıtlar doğal immün yanıtı takip eder. Spesifik immünite, doğal
immünitenin koruyucu mekanizmalarını güçlendirir, bu mekanizmaları antijenin giriş
yerine yönlendirerek yabancı antijenin ortadan kaldırılmasını kolaylaştırır. Spesifik
immünite aktif ya da pasif olarak oluşturulabilir. Organizmanın yabancı antijene maruz
kalıp aktif bir şekilde immün yanıt vererek geliştirdiği immüniteye "aktif immünite",
spesifik olarak immünize olmuş bir bireyden serum ya da hücrelerin immün olmayan
bireye nakliyle geliştirilen immüniteye ise "pasif immünite" denir.
Spesifik immün yanıtlar, sekonder lenfoid dokular olarak adlandırılan lenf nodları,
dalak ve mukoza ile ilişkili lenfoid dokularda gelişir. Bu tür yanıtlar, cevabı oluşturan
immün sistem elemanlarına göre hümoral ve hücresel diye iki grupta incelenirler ve
farklı mikroorganizmaların ortadan kaldırılmasında işlev görürler.
Hümoral
İmmunite:
Burada
antijeni
spesifik
olarak
tanıyan
ve
çeşitli
mekanizmalarla ortadan kaldırılmasını sağlayan moleküller olan ANTİKOR' lar başlıca
rolü oynar. Antikorlar, spesifik antijeni ile karşılaşmış B lenfositlerden farklılaşan
plazma hücreleri tarafından yapılan immünoglobülinlerdir. Antikorlar dolaşımdaki
ekstra-selüler mikroorganizmalar ve toksinlerine bağlanıp ortadan kaldırılmalarını
yönlendirirler. Buna karşılık dolaşan antikorlar viruslar, mantarlar ve bazı bakteriler gibi
hücreiçi yerleşim gösteren mikroorganizmalara ulaşamazlar. Bunlara karşı savunmada,
mikroorganizmaların aktif makrofajlarca fagosite edilerek ortadan kaldırılmasını ya da
infekte hücrenin lizisini sağlayan hücresel immünite başlıca rolü oynar. Normal,
sağlıklı bir yetişkinin serumunda sayılamayacak kadar değişik tipte antikor molekülü
bulunur. Her birisi çok küçük miktarlarda olmasına rağmen toplamları total serum
proteininin yaklaşık %20'sini oluşturur. Dolaşan bu antikorların her birisi kendi
spesifik antijenine karşı düşük düzeyde bir koruma gösterir. Bu birey yüklü miktarda
antijen ile karşılaşırsa o antijene karşı spesifik olan antikorun serum konsantrasyonu
yükselir. Antikor yanıtının bir kaç fazı vardır. Latent faz denen kısım immünojenle ilk
karşılaşmadan dolaşımda antikorların saptanmasına kadar geçen süredir ki insanlarda
yaklaşık l haftadır. Bu safhada Th ve B hücre aktivasyonu olur. Bu fazı takip eden
eksponansiyel fazda dolaşan antikor miktarı hızla artar. Bunu antikor düzeyinin sabit
kaldığı plato fazı izler. Antikor düzeyi sabit kalır çünkü antikor yapım hızı ile parçalanma
hızı nisbeten eşit düzeylerdedir. Plato fazından sonra düşme fazı gelir. Bu safhada
dolaşan antikor düzeyi giderek azalır. Artık yeni plazma hücreleri oluşmamakta ve
varolan plazma hücreleri de ölmekte ya da antikor yapımını kesmektedir. Bu olay
genellikle immünojenin ortadan kaldırıldığına işaret eder. İmmün yanıt antijenik
uyarının süresi ve immün yanıta katılan plazma hücrelerinin nisbeten kısa olan yaşam
süreleri ile sınırlıdır. Aynı immünojenle daha sonraki karşılaşmalardaki immün yanıt
kalitatif olarak primer yanıta benzer ancak önemli kantitatif farklılıklar gösterir.
Sekonder ya da anamnestik immün yanıt dediğimiz bu olayda latent period kısalır,
antikor düzeyi çok daha çabuk çok daha yüksek düzeylere ulaşır ve serumda çok daha
uzun süre saptanabilir düzeyde sebat eder (12,15,16).
Hücresel İmmunite : Burada antijeni spesifik olarak tanıyan T lenfositler başlıca rolü
oynarlar. T lenfositler antijeni ancak ASH'ler ya da hedef hücre üzerindeki MHC
molekülleri ile birlikte sunulduğunda tanırlar. Yüzeylerinde CD4 molekülü taşıyan
yardımcı T lenfositler (Th) klas II MHC tarafından sunulan antijenleri tanıyabildikleri
için bu olaya klas II MHC'ye bağımlı ya da klas II MHC ile sınırlı denir. Yüzeylerinde
CD8 molekülü taşıyan sitotoksik T lenfositler (Tc veya CTL) ise MHC klas I'e bağımlıdır.
Somatik hücrelerin hemen hepsinde klas I MHC molekülleri mevcutken klas II MHC
molekülleri başlıca profesyonel antijen sunan hücreler (dendiritik hücreler, aktif
makrofajlar ve B lenfositler) olmak üzere nispeten kısıtlı sayıda hücrede bulunur.
Dendiritik hücreler deride ve mukozal yüzeyin altında bulunduklarında langerhans
hücreleri olarak adlandırılırlar. Karaciğerdeki Kupffer hücreleri, santral sinir
sistemindeki mikrogliyal hücreler ve kemikteki osteoklastlar belli özellikleri olan doku
makrofajlardır(12,15).
İMMUN YANITIN BAŞLICA ÖZELLİKLERİ
Spesifite : Antijenlerin lenfositler tarafından spesifik olarak tanınan kısımlarına
"antijenik determinant" ya da "epitop" denir. Klonal seleksiyon hipotezine göre daha
immünize olmamış yani spesifik antijeni ile karşılaşmamış, uyarılmamış bir insanda her
türlü yabancı antijeni tanıyıp reaksiyon verebilecek antijen spesifik lenfosit klonları
mevcuttur. Primer lenfoid organlar sürekli lenfosit üretir ve perifere yollar. Bir lenfosit
klonundaki bütün hücrelerin antijeni tanıyan reseptörleri (B lenfositlerde yüzey
immünoglobülinleri, T lenfositlerde T hücre reseptörü) birbirinin aynıdır, dolayısıyla da
tek bir antijene spesifiktir. Yabancı antijen organizmaya girdiğinde kendine özgü yüzey
reseptörünü taşıyan klon aktive olur. O klon çoğalmaya başlar. Effektör ya da hafıza
(bellek) hücrelerine farklılaşır. Bu olaya primer immün yanıt denir. O antijenle bir kez
daha karşılaşıldığında immün yanıt daha çabuk ve daha güçlü şekilde gelişir. Buna
sekonder immun yanıt denir. Bu güçlenme antijenle ilk karşılaşmada gerçekleşen
immünizasyon sonucu antijen spesifik lenfositlerin klonal genişlemesine bağlıdır.
Çeşitlilik : Memeli immün sisteminin yaklaşık 1015 değişik antijenik determinantı
tanıyabilecek kapasitede olduğu sanılmaktadır. Buna lenfosit repertuvarı denir.
Hafıza : İmmün sistemin yabancı bir antijenle karşılaşması o antijenle daha
sonraki temaslarda oluşacak immün yanıtı hızlandırır ve kuvvetlendirir. Bu özelliğe
immünolojik hafıza veya bellek denir.
Kendini Yabancıdan Ayırt Etmek : İmmün sistem kendine ait (self) antijenlerini yabancı
antijenlerden ayırt eder. Kendine ait ve potansiyel olarak antijenik yapılara immün yanıt
vermez. Bu duruma self-tolerans denir. Self- toleransın gelişmesi ya da devamında bir
bozukluk olduğunda otoimmun hastalıklar gelişir.
Oto-Regülasyon (Kendini Sınırlama) :
Antijenik uyarımı takiben bütün normal
immün yanıtlar kendi kendini sınırlar. İmmün yanıt antijeni yok etmeye yöneliktir. Bu
amaca ulaşıldığında lenfosit aktivasyonundan sorumlu antijen ortadan kalkmış
olacağından immün yanıtın da zamanla sönmesi ve yeni antijenlerle savaşmaya hazır
durumda beklemesi gerekir.
Uzmanlaşma : Değişik mikroorganizmalara karşı savunmada en iyi yanıtları
sağlayabilmektir (11,17).
Spesifik immün yanıtın başlıca 3 özelliği mevcuttur: tanıma, aktivasyon ve effektör faz.
Tanıma, bütün immün yanıtlar yabancı antijenin tanınmasıyla başlar. B lenfositler solübl
formdaki yabancı protein, polisakkarit ya da lipit antijenleri yüzeylerinde bulunan o
antijene spesifik membran immünoglobülin molekülü ile tanırlar. T lenfositler ancak
başka bir hücrenin yüzeyinde ve kendine ait MHC molekülleriyle birlikte sunulan kısa
peptid halinde işlenmiş protein antijenleri tanırlar. T lenfosite bağımlı olmayan
antijenler hariç spesifik immün yanıtın oluşturulabilmesi için önce antijenin ASH
tarafından işlenmesi gerekir. Antijen vücuda girdikten sonra ASH'ler tarafından
yakalanıp işlenir ve klas II MHC molekülleri ile bir kompleks halinde Th'lere sunulur.
B lenfositler de yüzey immünoglobülin reseptörleri aracılığıyla spesifik antijenlerini
yakalayarak klas II MHC molekülleriyle birlikte T lenfositlere sunabilir. Lipopolisakkarit
ya da polisakkarit yapıdaki "Timustan ya da T lenfositten bağımsız antijenler" denen bu
antijenlere karşı antikor yapımı için Th yardımı şart değildir. Bu tür antijenler yüksek
konsantrasyonlarda poliklonal B hücre uyarımı yaparlar. Düşük konsantrasyonda ise
spesifik B hücre uyarımı yaparlar. Yapılan antikorlar başlıca IgM ve IgG3 yapısında
olup sınıf değişikliğine uğramazlar ve affinite olgunluğu gösteremezler. Bellek B
hücreleri de gelişmez (17).
Aktivasyon, bütün lenfositler antijenik uyarıya cevap olarak yeni bazı proteinler
yaparlar (sitokinler, sitokin reseptörleri, gen transkripsiyonu ve hücre bölünmesinde
rolü olan çeşitli proteinler), Çoğalırlar (proliferasyon ve dolayısıyla klonal genişleme}
ve Yabancı antijeni ortadan kaldırmaya yönelik effektör fonksiyonlarını yapacak
yetenekte hücrelere farklılaşırlar (diferansiyasyon). Böylece, antijenini tanıyan B
lenfosit antikor oluşturan plazma hücresine dönüşür ve antikor üretir. Bu antikor
ekstraselüler solübl antijeni bağlar ve onu ortadan kaldıracak mekanizmaları harekete
geçirir. Benzer şekilde kimi T lenfositler de fagositleri aktive edecek ve onların
intraselüler
mikroorganizmaları
öldürmelerini
kuvvetlendirecek
hücrelere
(Th)
dönüşürken diğer bazı T lenfositler yabancı antijen taşıyan virüsle infekte hücre veya
tümör hücresi gibi hücreleri öldürebilme kapasitesi taşıyan sitotoksik T lenfositlere (Tc)
farklılaşır. Lenfosit aktivasyonunun genel bir özelliği sıklıkla iki sinyal gerektirmesidir.
Bu sinyallerden bir tanesi antijenle temas sonucunda oluşturulurken diğeri yardımcı ya
da aksesuar hücreler dediğimiz diğer hücreler tarafından sağlanır. Aksesuar hücreler
olarak adlandırılan mononükleer fagositler, dendiritik hücreler ve diğer bazı hücreler
değişik antijenler için spesifite göstermezler ancak antijen sunumu ve antijen-spesifik
lenfositlerin aktivasyonunda önemli rolleri vardır.
Aksesuar hücrelerin sağladığı
2.sinyal mikroorganizma veya doğal immün yanıtlar tarafından uyarılır. Böylece
immün yanıtın sadece mikroorganizmalar ve diğer zararlı maddelere karşı gerektiğinde
geliştirilmesi sağlanır (17).
Effektör Faz, antijenleriyle spesifik olarak uyarılmış lenfositlerin o antijeni yok etmeye
yönelik fonksiyonunu gösterdiği evredir. İmmün yanıtın bu safhasında rol alan
hücrelere efektör hücreler denir. Pek çok efektör fonksiyonda diğer nonlenfoid
hücreler ve doğal immünitede rol alan savunma mekanizmaları da katkıda bulunur;
örneğin antikorlar hem yabancı antijenlere bağlanarak bunların kan nötrofil ve
mononükleer fagositleri tarafından fagosite edilmelerini sağlar hem de kompleman
sistemini aktive ederek mikroorganizmaların lizis ve fagositozunu mümkün kılar.
Yardımcı T lenfositler sitokinler salgılayarak fagosit fonksiyonlarını güçlendirir ve
inflamatuvar cevabı uyarırken, Tc'ler sitotoksik fonksiyonlarını yürütürler. İmmün
yanıtın başlıca düzenleyicisi Th'lerdir. Tc ve B lenfositlerin aktivasyonu için Th'ler
gereklidir.
Thl tipi lenfositlerin ürettiği sitokinler makrofaj aktivasyonu ve Tc aracılı
fonksiyonlara yani hücresel immüniteye yardım ederken, Th2 tipi lenfositler ürettikleri
IL-4, -5, -6 ve -10 ile B lenfositlerin antikor yapmalarını sağlarlar (17).
Bir antijene karşı oluşacak yanıtın lokalizasyonu, antijenin vücuda giriş yoluna
bağlıdır. Kan dolaşımıyla giren antijenlere karşı immün yanıt dalakta başlar.
Dokulardaki mikroorganizmalara karşı yanıtlar lokal lenf bezlerinde oluşur. Solunum
yolları ya da gastrointestinal kanal mukozasından giren antijenler ise submukozal
lenfoid dokularla karşılaşır ki burası hem lokal hem de antijenin girdiği lümen içine
yönelen immün yanıt oluşturur. İmmün yanıt nerede başlarsa başlasın daima kan ya da
lenf yoluyla başka bölgelere lenfosit trafiği olur. Bazı ASH'in kan ve lenf yoluyla göç
ederek antijenleri uzak lenfoid dokulara taşıyabilme kapasitesi vardır (18).
İmmün yanıtın şiddetini etkileyen pek çok faktör vardır. Antijenin yapısı, miktarı,
immünojenik gücü ve organizmaya giriş yolu immün yanıtın gücü ve süresinde etkili
faktörlerdir. İmmün yanıtta kişinin genetik yapısı önemlidir. Herhangi bir antijene
verilen immün yanıtta kişiler arası farklılıklar olabilir. Genetik kontrolde hem MHC
bağlantılı hem de MHC bağlantısız genlerin rolü vardır. İmmün yanıt bir kez başladıktan
sonra birbirleriyle sıkı ilişki içinde immün yanıtı kontrol eden ve düzgün bir şekilde
sönmesini sağlayan bazı mekanizmalar sırasıyla özetlenmiştir.
Antikor yapımı negatif feedback etkiyle aynı antikordan daha fazla yapılmasını
inhibe eder çünkü antikor antijeni ortadan kaldırarak immünojenik uyarıyı bitirmiş
olacaktır. Antikor moleküllerinin antijen bağlayan bölgelerindeki antijenik determinantlara
"idiotip" denir. Bunlar self-antijen olmakla beraber immün yanıt sırasında miktarları
arttığı zaman immüojenik olurlar ve bunlara karşı anti - idiotipik antikorlar gelişir.
İmmün yanıtın sonlanmasmda bu idiotip - antiidiotip antikor etkileşimlerinin rolü olduğu
düşünülmektedir. Thl hücreler tarafından salgılanan IFNγ, Th2 hücrelerini dolayısıyla da
antikor oluşumunu inhibe ederken Th2 hücrelerce salgılanan İL-10, Thl lenfositleri ve
hücresel immünitenin çeşitli fonksiyonlarını inhibe eder. Aktif T lenfositler, mononükleer
fagositler ve diğer bazı hücreler tarafından yapılan transforming growth factor-β (TGFβ) T hücrelerinin çoğalma ve farklılaşmalarını, makrofajların aktivasyonunu inhibe eder,
proinflamatuvar sitokinlerin etkilerini azaltır. Ayrıca santral sinir sisteminde gelişen
bazı olaylar immün fonksiyonları etkileyebilir. Stres yaratan durumlarda immün baskılanma olabileceği bilinir. Lenfoid organların çoğunda hem kan damarlarında hem de
bizzat lenfositlerde sempatik innervasyon vardır. Lenfositler üzerinde de pek çok
hormon, nörotransmitter ve nöropeptid için reseptörler vardır. Kortikosteroitler,
endorfinler ve enkefalinler stres sırasında salınan ve in vivo immüno-supressif olan
maddelerdir. Kortikosteroidler özellikle Thl yanıtlarını ve makrofaj aktivasyonunu
aşağı çekerlerken TGF-β yapımını uyararak dolaylı yoldan da immün yanıtı inhibe
edebilirler (16).
İMMÜN SİSTEMİN HÜCRELERİ
Doğal immünite de savunma antijene özgü değildir (Non-immün) ve uyarı sonrası bellek
oluşturmayan, kısa süreli (dakikalar içinde) bir yanıt sistemi niteliğindedir. İnflamasyon olarak
adlandırılan bu yanıtın mediatörleri nötrofiller, eozinofiller, bazofiller, doğal Öldürücü (NK)
hücreleri, monosit ve makrofajlardır. Immün sistemin ikinci ayağını ise hücresel ve hümoral
immünite dediğimiz spesifik immünite oluşturur. Hücresel immün yanıtın temel efektör
hücreleri timus kökenli (T) lenfositler, hümoral immünitenin ise kemik iliği ya da bursa
kökenli (B) lenfositlerdir. Hem T hem de B hücreleri ortak bir kök (stem) hücreden
kaynaklanırlar. Immün sistemin diğer efektör ve düzenleyici hücreleri büyük granüllü
lenfositler, monosit-makrofajlar ve dendritik/Langerhans hücrelerdir (19).
T Hücreleri : Normal periferik lenfositlerin % 70-80'ini oluşturan T hücreleri yüzey
immünoglobülin reseptörü taşımamaları ve CD2, CD3 ve CD7 adlı reseptörleri ile diğer
lenfositlerden ayrılırlar. Kemik iliği ve fetal karaciğer kökenli olan T hücreleri fetal ve
erken postnatal dönemde timusa göç ederek orada olgunlaşırlar. Diğer immün
hücrelerden önemli bir farkları efektör T hücre havuzunun timusta hayatın ilk
döneminde oluşması ve naif T hücrelerinin antijen varlığında bellek T hücrelerine
dönüşerek periferik lenfoid organlar ile kan arasında dolaşmalarıdır. T hücreleri
hücresel immünitenin kaynağı olarak direkt hücresel temas ve sitokinler yolu ile diğer
T ve B hücreleri ile monosit fonksiyonlarını düzenlerler. Ayrıca virusla enfekte ya da
malign hücreleri parçalayan öldürücü (sitotoksik) hücrelerin bir kısmı da T
lenfositlerdir. T hücreleri kemik iliğinde eritrosit hücre olgunlaşmasını da düzenlerler
(20). En erken T hücre öncülleri fetal karaciğer ve postnatal kemik iliğinde bulunan
CD34+ pro-T hücreleridir. Bu hücrelerde T hücre reseptör (THR) genleri eksprese
edilmez. Timusa göç eden T hücreleri CD7 ve bir yapışma molekülü olan CD2
eksprese ederler, sitoplazmalarında da T hücre reseptör kompleksi ile ilişkili
moleküllerden CD3'ün sentezi görülür. Tüm T hücrelerinde bulunan ve HLA (İnsan
Lökosit Antijeni) molekülleri ile ilişkili olarak antijenik tanımada yer alan reseptör T
hücre reseptörü (THR) olarak adlandırılır. Bu reseptör heterodimer yapısında bulunan
ikişer adet  ve  zincirinden oluşur. Bu molekül yapısal olarak immünoglobülinlere
benzer. Amino uçlarında değişken ve karboksi uçlarında sabit bölgeler içerir ve bu
nedenle immünoglobülin süper-ailesi içinde yer alır. THR olan T hücreleri periferik
kan, lenf bezleri ve dalaktaki T hücrelerinin çoğunu oluştururlar ve terminal olarak CD4
ya da CD8 hücrelere olgunlaşırlar. T hücrelerinin immün uyarı sonrası çeşitli sitokinler
salgılayarak diğer T ve B hücreleri ile monosit-makrofajların uyarılma ve
olgunlaşmasını sağlayan alt-grubu yardımcı T hücreleri (T-helper, Th) olarak
adlandırılır. Bu grup yüzeyinde CD4 ve THR taşır, normal bireylerde periferik T
lenfositlerinin % 60-65'im oluşturur. CD4 molekülü antijenin T hücre reseptörü (THR)
tarafından HLA sınıf II molekülü ile birlikte tanınmasında yer alır. Son dönemde
yardımcı T hücre grubunun da, salgıladıkları sitokinlere göre, iki alt grubunun olduğu
öne sürülmüştür. IL-2 ve IFN- salgılayan Thl grubu; IL-4-5-6 ve İL-10 salgılayan
Th2 grubudur. Diğer bir T hücre grubu yabancı antijenleri HLA sınıf I molekülleri
yardımı ile tanıyıp bu hücreleri yıkıma uğratan sitotoksik T hücreleridir (Tc). Bu
hücreler CD8 ve THR molekülleri taşırlar. CD8+ grup periferik lenfositlerin % 3035'ini oluşturur. THR olan T hücreleri periferik kanda küçük bir alt gruptur ve
özellikle epitel yüzeylerindeki immün korunma ile mikobakteriler ve diğer hücre içi
mikroorganizmalara karşı savunmada ilk yanıtı veren hücre grubu olarak yer
almaktadır. Bu yanıtın kısa süreli, bellek özelliği olmayan doğal immünite ile uzun
süreli, bellek geliştiren immün yanıtlar arası bir geçiş özelliği taşıdığı düşünülmektedir
(20).
B Hücreleri : Kan lenfosit havuzunun % 5-15'ini oluşturan B hücreleri insanda
önce fetal karaciğerde, sonra kemik iliğinde gelişirler ve yüzeylerinde antijen
reseptörü olarak da görev yapan immünoglobülin molekülleri taşırlar. Antijenik uyarı
sonrası, T hücrelerinden salınan sitokinlerin de katkısıyla (IL-2, IL-6) B hücreleri
plazma hücrelerine dönüşerek gelişimlerini tamamlarlar ve ikincil lenfoid organlara
yerleşirler (lenf bezi folikülleri ve dalak). Plazma hücreleri antikor olarak adlandırılan
çözünür formdaki immünoglobülinleri yaparlar (10).
B hücreleri olgunlaşmalarının en erken dönemlerinde yüzeylerinde immünoglobülin
içermezler. Ancak sitoplazmalarında IgM ağır zinciri () bulunur (erken pre-B hücreleri).
Daha sonra kappa ya da lambda hafif zincir üretimi başlar (immatür pre-B hücreleri).
Hafif ve ağır zincirlerin birlikte yüzeye çıkışı ile bu hücreler yüzeylerinde önce IgM,
sonra hem IgM hem de IgD taşıyan hücrelere dönüşürler. B lenfositler CD19 CD20 ve
CD21 molekülleri bulundururlar. B hücrelerinin daha sonraki olgunlaşmaları antijen
varlığında gerçekleşir (aktive B hücresi). Antijen ile uyarılan B hücrelerinin bir kısmı
immünoglobülin salgılayan plazma hücrelerine dönüşürken, bir kısmı da bellek
hücrelerini oluştururlar. Antijen ile ikincil karşılaşma bu hücrelerin birinciden çok daha
güçlü bir yanıt vermesine yol açar. İkincil yanıt sırasında B hücrelerin immünoglobülin
yanıtlarında da (immünoglobülin izotipleri) değişiklik görülür (IgM'den IgG, IgA ya da
IgE'ye değişim=sınıf değişimi). İnsan immünoglobülin genleri 2,14 ve 22. kromozomlarda bulunurlar. Hafif zincirler değişken (V)-birleştirici (J) ve sabit bölge (C) adlı
3 ayrı parçadan; ağır zincirler ise V-D-J-C (D-çeşitlilik) adlı dört parçadan oluşurlar. Bu
genlerin farklı bileşimleri, bu sırada oluşan somatik mutasyonlar ya da eklenen yeni
aminoasitler İmmünoglobülinlerin sınırsız sayıda farklı antijeni tanıyabilecek çeşitliliğini
sağlar. B hücreleri yüzeylerinde Ig reseptörleri dışında komplemanın üçüncü parçası (C3)
için reseptör ve yardımcı T hücreleri (Th) ile etkileşebilmelerini sağlayan HLA sınıf II
moleküllerini taşırlar (20).
Antijen Sunumu T hücre reseptörleri (THR) ile oluşur. THR antijeni antijen-sunucu
hücreler yüzeyinde bulunan ve 6. kromozomda yer alan majör histokompatibilite
kompleksi (MHC) tarafından sentezlenen insan lökosit antijenleri (HLA) ile ilişkili
olarak tanır. HLA sınıf I (A,B,C) ya da II (DR,DP,DQ) ile olan tanıma HLA ya da MHC
ile kısıtlılık olarak adlandırılır. CD3 kompleks molekülleri THR zincirlerinin hücre
membranına yerleşmeleri için gereklidir. THR
ve THR molekülleri antijenik
bağlanma bölgesini oluştururken CD3 kompleksi T hücre aktivasyonu için gerekli sinyal
iletisini sağlar. Bu kompleks dışında ikincil uyarıyı sağlayan ve yüzeylerinde HLA sınıf
II moleküllerini eksprese eden makrofajlar, dendritik hücreler ve aktive olmuş B hücreleri
profesyonel antijen-sunucu hücreler olarak adlandırılırlar. Epitel hücreleri, keratinositler
ve endotel hücreleri gibi bir grup diğer hücre ise normalde HLA sınıf II molekülleri
eksprese etmezken, inflamasyon ve çeşitli sitokinler varlığında HLA sınıf II ekprese eder
ve T hücrelerine ikincil uyarıyı sağlarlar. T hücrelerini zayıf uyaran ve kemik iliği kökenli
olmayan bu hücreler profesyonel olmayan antijen-sunucu hücreler olarak adlandırılırlar
(20,21).
Büyük Granüllü Lenfositler (NK): Periferik kandaki mononükleer hücrelerin % 5-10'u
yüzeylerinde T ya da B hücresi işareti taşımazlar. Bu hücrelerin yüzeylerinde IgG Fc
kısmına karşı reseptör bulunur. Bir kısmı bir T hücre göstergesi olan CD8 taşır ve IL-2 ile
çoğalır. Büyük sitoplazmik granülleri olan, ancak fagositoz yapma ve yapışma özellikleri
olmayan bu hücreler büyük granüllü lenfositler olarak adlandırılırlar. Monosit-makrofaj
ve nötrofil benzeri fonksiyonları olan bu hücreler antikora bağlı hücresel öldürme ya da
doğal öldürücü hücre (natural killer, NK) aktivitesi gösterirler. Antikora bağlı hücresel
öldürme Fc reseptörü olan lenfositin antikor ile kaplı (opsonize) hücreye Fc yolu ile
bağlanıp onu öldürmesidir. Doğal öldürücü hücre aktivitesi ise daha önceden hedef ile
karşılaşmamış lenfositin antikor varlığı gerektirmeyen öldürücü aktivitesidir. Özellikle
malign ya da virüs ile enfekte hücreler ve transplante edilmiş yabancı hücrelerin yok
edilmesinde rol alır. Lenfokin ile aktive (LAK) öldürücü hücreler ise IL-2 adlı sitokin ile
uyarılarak tümör öldürücü yetenekleri arttırılmış olan hücrelerdir. NK hücrelerinin
öldürücü yeteneği hedef hücrelerin HLA sınıf I molekül ekspresyonları ile ters orantılıdır.
Virüsler ve malign dönüşüm hücrelerin HLA sınıf I ekspresyonunu azaltır, bu durum
CD8+ T hücrelerinin HLA sınıf I'e bağımlı sitotoksik yanıtlarını etkiler. NK hücrelerinin
immün sistemdeki bu boşluğu doldurmak üzere geliştikleri düşünülmektedir (20).
Monosit-Makrofajlar : Kemik iliğindeki öncül hücrelerden kaynaklanan monositler,
periferde 1-3 günlük bir yarı ömür ile dolaşırlar. Doku makrofajları ise ya periferik kandaki
monositlerin ekstra-vasküler dokuya göçü ya da dokulardaki makrofaj öncüllerinden
gelişirler. Lenf bezleri, dalak, kemik iliği, perivasküler konnektif doku, periton, plevra
gibi seröz boşluklar, akciğer (alveolar makrofajlar), karaciğer (Kupfer hücreleri), kemik
(osteoklastlar), merkezi sinir sistemi (mikroglia) ve sinovyumda (Tip A hücreleri) doku
makrofajları bulunur. Monosit-makrofaj sistemi antijen sunucu hücreler olarak antijenin T
hücrelerine sunumu yanında, IL-1ve IL-6 gibi sitokinler yoluyla T ve B hücrelerinin antijene bağlı aktivasyonunda temel rol alır. Monosit-makrofajların antikor ile kaplı
bakteri, tümör hücresi ve hatta bazı normal kemik iliği hücrelerinin yıkımı (otoimmün
sitopenilerde) gibi effektör görevleri de vardır. TNF-α ve IL-1 gibi sitokinler monositmakrofajların antikora bağlı olmayan litik aktivite göstermesini de sağlarlar. Monosit-
makrofajlar ayrıca dokularda immün yanıtı şekillendiren çeşitli hidrolitik enzimler,
oksidatif metabolizma ürünleri ve kemoatraktan çeşitli sitokin ve kemokinler yoluyla pro
ve anti-inflamatuvar roller üstlenirler (20).
Dendritik/Langerhans Hücreleri : Dendritik/Langerhans (D/L) hücreleri kemik iliği
kökenli, T hücreleri için antijen-sunucu bir hücre grubudur. Yüksek düzeyde HLA sınıf II
ve yapışma molekülleri eksprese eder ve iyi antijen sunarlar. Ciltte ve mukozal yüzeyler
altında bulunduklarında Langerhans hücresi adını alırlar. Dendritik hücreler kanda çok
az miktarda bulunurlar (% 0.1'den az) ve bu grup dokular arası geçiş yapan hücrelerdir.
Foliküler dendritik hücreler B hücreleri için antijen sunucu hücrelerdir. Foliküler
dendritik hücrelerce B hücrelerine sunulan bu antijenlerin B hücre belleğinin
oluşumunda temel rol aldıkları düşünülmektedir. Germinal merkezlere ulaşan CD4+
yardımcı T hücrelerin de bu uyarı ve aktivasyon sürecinde B hücrelerine yardım ettiği
gösterilmiştir (20).
Granülositler (Nötrofil, Eosinofil ve Bazofiller) : Tüm inflamasyon tiplerinde yer alan
granülositler doğal ve özgün immün yanıtların effektör hücreleridir. Kemik iliğinde
80milyon/dk hızla yapılan ve 2-3 gün ömrü olan granülositler kan lökositlerinin % 6070'ini oluştururlar. Granülositlerin kontrolsüz çoğalmaları ve dokularda birikimleri
nötrofil ve eozinofil kökenli sistemik vaskülitlerde görüldüğü gibi ağır doku hasarına yol
açabilir. Dolaşan granülositlerin % 90'ından fazlasını oluşturan, nötrofiller IgG için Fc
reseptörü (CD16) yanında aktive kompleman ürünlerine ait reseptörleri de (C3b, CD35)
taşırlar. Periferik kanda % 2-5 oranında bulunan eozinofiller IgG için Fc reseptörü
(CD32) taşırlar ve özellikle parasitik organizmalar için sitotoksik etki gösterirler.
Periferik kanda düşük oranda bulunan (% 0.1-0.2) bazofil ve doku mast hücrelerinin
görevleri tam anlaşılamamıştır. Bazofillerin allerjide ve gecikmiş tipte aşırı duyarlılık
reaksiyonlarında rol aldığı düşünülmektedir. Bazofiller vasküler permeabiliteyi arttırarak çeşitli inflamatuvar tablolarda önem taşırlar. IgE için yüksek afiniteli yüzey
reseptörü
taşıyan bazofillerde bu reseptörlere IgE bağlanması sonrası histamin,
eozinofilik kemotaktik faktör ve proteazların etkisiyle ani (anafılaktik) hipersensitivite
reaksiyonları oluşur. Bazofiller C3a ve C5a gibi aktif kompleman ürünleri için de
reseptör taşırlar (20,21).
İMMUNOGLOBULİNLER
Yabancı antijenlerin spesifik immün sistem tarafından tanınmasında, B hücre yüzey
immünoglobulinleri ve T hücre reseptörleri (TCR) olmak üzere iki farklı molekül görev
alır. İmmünoglobulinler, humoral immün cevabın bütün safhalarında önemli rol
oynarlar. İstirahatteki B lenfositlerin yüzeylerinde eksprese edilen immünoglobulinler,
spesifik antijenlere yönelik reseptörler olarak fonksiyon görürler. Spesifik antijenlerin,
yüzey immünoglobulinlere bağlanması, B hücre aktivasyonuna, klonal proliferasyona
ve plazma hücre gelişimine neden olur. B lenfositlerin aktivasyonu sonucu oluşan
plazma hücrelerinin sekrete ettikleri immünoglobulinler, vücudun serum ve doku
sıvılarında antikor olarak görev yaparlar. B lenfosit prekürsörleri üzerindeki, antijen
bağlayan immünoglobulinler ile plazma hücreleri tarafından sekrete edilen antikorlar
aynı antijenik spesifiteye sahiptir (22).
İmmünoglobulinler, serum ve doku sıvılarında bulunan, ağırlığının % 82 - 96' sı
polipeptid, % 4 - 18' i karbonhidrattan oluşan bir glikoprotein ailesidir. Antikorlar,
bifonksiyonel moleküllerdir; bir yandan Fab kısımları ile spesifik antijenlere
bağlanırken, diğer yandan Fc kısımları ile ilişkili olarak opsonizasyon ve kompleman
aktivasyonu gibi konak savunmasında önemli sekonder biyolojik fonksiyonları
üstlenirler (22). Antikorlar; B lenfositlerin yüzeylerinde, Kanda ve daha az miktarlarda
interstisyel sıvılarda, antikorları
sentezleyemeyen ancak antikorların bağlanabilmesi
için reseptörler taşıyan mononükleer fagositler, doğal öldürücü hücreler ve mast
hücrelerinin yüzeylerinde, Süt ve mukus gibi sekretuvar sıvılarda bulunur. Kan veya
plazma pıhtılaştığı zaman, antikorlar sıvı formda kalır; bu sıvıya "serum" ismi verilir,
immünoglobulinler, serum proteinlerinin % 20' sini oluştururlar. Normal şahısların serum
örneği,
çok
sayıda
farklı
antikor
moleküllerini
ihtiva
eder.
Serum
protein
elektroforezinde, immünoglobulinlerin büyük bir kısmı "gamma fraksiyonu"nda, küçük
bir kısmı ise “beta fraksiyonu” nda yer alır (22).
Her bir immünoglobulin molekülü 2 farklı tip polipeptidten meydana gelir. Antikorlar,
birbiriyle disülfid bağları ile ilişkili, yaklaşık 24 kD ağırlığında eş iki hafif zincir ile 55-70
kD ağırlığında eş iki ağır zincirden oluşurlar; genel formülü "H2L2" olarak tanımlanır
(23). İmmünglobulin molekülü, antijen ile kolaylıkla bağlanmasına imkan veren Y harfi
şeklinde fleksibl bir yapıya sahiptir (23,24).
Antikor molekülleri, büyüklük, şarj ve
solubilite gibi fizikokimyasal özellikler ve CH bölgesindeki amino asit dizisindeki
farklılıklara göre, izotip ve subtiplere ayrılırlar. İmmünoglobulinlerin tipleri ve subtipleri
bünyesindeki ağır zincir tipi ile belirlenir; :lgM, :lgG, :lgA, :IgD, :lgE. IgA ve IgG,
sırasıyla, IgAl, lgA2, IgGl, lgG2, lgG3 ve lgG4 olmak üzere subtiplere ayrılır. IgG
subtipleri, 1, 2, 3, 4 olmak üzere CH dizisinde küçük farklılıklar ihtiva eden  ağır
zincirlerini bulundururlar (23,25). Her bireyde antijen bağlayan bölgedeki amino asit
dizilişindeki farklılıklara göre lO9 farklı antikor molekülü vardır. İşte antijeni bağlayan
bölgelerdeki
bu
farklılıklar,
antijenler
için antikorların
spesifite
özelliklerini
kazandırırlar. Amino terminali amino asit dizilişi variable (V) bölgesini oluşturur.
Variable bölgesinin, son derece farklılıklar gösteren kısımlarına da "hipervariable
bölgeleri" ismi verilir. Bir immünoglobulin molekülünde her bir ağır ve hafif zincirlerin 3
hipervariable bölgeleri beraberce antijen bağlayan yüzeyi oluşturur. Hipervariable
bölgeler, yaklaşık olarak 9-12 amino asitten meydana gelir ve "antijenik spesifite" nin
esas belirleyicileri olarak görev yaparlar. Bütün antikorlar, lambda (λ) ve kappa (K) olmak
üzere 2 hafif zincirden birini bulundururlar. Herbir hafif zincir, 2 domainden oluşur (VL
ve CL domainleri). VL kısmı amino terminalini, CL kısmı ise karboksi terminalini
oluşturur (23). Amino terminal variable ucu (VH) değişken bölgeyi oluşturur ve hafif
zincirin aynı bölgesi ile birlikte "hipervariable : en değişken" bölgeyi meydana getirir.
Ağır zincirin "constant": sabit (C) bölgesinde, izotipler arasında farklılıklar vardır. IgM
ve IgE antikorlarında 4 ayrı domain, IgG, IgA ve IgD antikorlarında ise 3 ayrı domain
bulunur. Bütün immünoglobulin tipleri, membrana bağlı formda veya sekretuvar
formlarda bulunurlar. Membrana bağlı formunda, ağır zincirlerin karboksi terminalinde
yaklaşık 40 amino asit uzunluğunda ek bir dizi vardır. Buna karşın sekretuvar formda,
terminal transmembran segment bulunmaz.
,  ve  ağır zincirlerin sekretuvar formları, CH'nin son domainine ilave bir
nonglobuler dizi bulundururlar ki buna "tail" parçası ismi verilir. IgM ve IgA
moleküllerinde, "tail" parçası multimerik Ig moleküllerini oluşturmak üzere moleküller
arasındaki etkileşime imkan sağlar. IgM, pentamerleri; IgA ise dimerleri oluşturur.
Multimerik IgM ve IgA antikorları, multimerlerin stabilizasyonunu sağlayan "tail"
parçasına disülfid bağı ile bağlanmış olan "joining : J" zinciri ismi verilen bir polipeptid
bulundururlar. Buna karşın bütün membran Ig molekülleri monomerik yapıdadır.
immunoglobulinin antijeni bağlayabilen kısmına "Fab" ismi verilir. Herbir Fab
fragmanı, antijen bağlanma aktivitesi açısından monovalan'dır. İmmünoglobulinlerin
effektör fonksiyonlarının pekçoğu Fc parçası ile ilişkilidir. Birçok hücre tipinde,
İmmünoglobulinlerin Fc parçası ile ilgili reseptörler bulunur. (22,23).
IgG: IgG, total immünoglobulin havuzunun % 70-75' i olup molekül ağırlığı 146
kD'dur. IgG3'ün molekül ağırlığı diğer subtip1erinden biraz fazladır. IgG'nin subtiplerinin
konsantrasyonları; IgGl % 60-70, IgG2 % 14-20, IgG3 % 4-8 ve IgG4 % 2-6 oranlarında
değişir. IgG antikorları, intra-vasküler ve ekstravasküler alanda bulunur ve sekonder
immün cevapta rol oynar. Maternal IgG, yenidoğanların immünitesinde önemli görev
alır. IgG2, diğer subtiplere kıyasla kısmen daha az geçiş göstermekle birlikte, bütün
IgG subtipleri plasentayı geçebilir ve yenidoğanın pasif immünizasyonunu sağlayabilir.
Antijen bağlayan IgG, serum komplemanını fikse (kompleman aktivasyonu) edebilir.
Ancak IgG'nin subtipleri arasında bu özellik açısından etki farklılıkları vardır (IgG3
>IgGl >IgG2). IgG4 klasik kompleman yolunu aktive edemez, ancak alternatif yolu
aktive edebilir. Buna karşın diğer IgG subtipleri, klasik kompleman yolunu uyarabilir.
Pekçok bakteriyel antikorlar, virüs nötralizan antikorlar,
presipitan
antikorlar,
hemaglutininler ve hemolizinler IgG sınıfındandır (25,26).
IgM : İmmünoglobulin havuzunun yaklaşık %10'unu teşkil eder. IgM molekülü
pentamerler halinde bulunur ve 970 kD moleküler ağırlığındadır. IgM' deki hafif ve ağır
zincirlerin yanısıra, molekülün subünitlerini birleştiren J (Joining) zinciri bulunur. Bu J
zinciri, 15 kD molekül ağırlığında olup, IgM sekrete eden hücreler tarafından
oluşturulurlar. IgM antikoru, pek çok antijene karşı primer immün cevapta rol oynar ve
en güçlü kompleman aktivasyonu yapabilen immunglobulindir. IgM'in yaklaşık % 80'i
intravasküler ortamda bulunur, her gün % 15-18' i katabolize edilir. Gram negatif
bakteri cevabında en sık oluşan antikor tipi IgM' dir. Wassermann antikorları, heterofil
antikorlar, romatoid faktör, soğuk aglutininler ve allohemaglutininler IgM sınıfı
antikorlardır (25,26).
Ig A: İnsan serum immünoglobulin havuzunun % 15-20' sini oluşturur. Ancak
tükrük, göz yaşı, intestinal mukus, bronşial sekresyon, süt, prostat sıvısı gibi vücut
sekresyonlarında bulunan esas antikor sınıfıdır. IgA, Peyer plaklarında, tonsiller ve
submukozal lenfoid damarlardaki B hücreleri tarafından oluşturulur. IgA; serum IgA ve
sekretuvar IgA olmak üzere 2'ye ayrılır. Serum IgA'nın, IgAl ve lgA2 olmak üzere 2 subtipi
vardır. Total serum IgA'sının % 90' ını IgA1 oluşturur. Serum IgA' sının %10' u dimerik
formdadır. Serum IgA'nın kesin olarak fonksiyonu bilinmemesine rağmen antijen
klirensinde ve immün regülasyonunda rolü olabileceği düşünülür. İgA komplemanı aktive
edemez. Sekretuvar IgA; IgAl veya IgA2 subtiplerinde olabilir. IgAl serumda, IgA2 ise
sekresyonlarda daha fazladır.
Sekretuvar IgA; 2 IgA molekülü, bir sekretuvar komponent (SC) ve bir J zincirinden
oluşmuştur. Bu değişik peptid zincirlerinin nasıl birleştiğini açıklayan mekanizma kesin
olarak bilinmemektedir. Sekretuvar komponent (SC), plazma hücrelerinden değil, epitelyal
hücreler tarafından sentezlenir. IgA, J zinciriyle birlikte dimerik yapıda oluşur ve
submukozal plazma hücreleri tarafından sekrete edilir. Epitel hücre tabakalarından
geçerken sekretuvar komponentlerine bağlanır. Sekretuvar komponent, bir yandan
sekresyonlarda IgA'nın transportunu kolaylaştırırken, diğer yandan da proteolitik
aktiviteden onu korur. IgA için spesifik Fc reseptörleri gösterilmiş olmasına karşın, bu
reseptörlerin özellikleri çok iyi belirlenememiştir. Sekretuvar IgA, mikroorganizmaların
invazyonuna karşı konağın primer savunmasında görev yapar; mikroorganizmalara
bağlanarak, onların hareketini inhibe eder ve kolonizasyonunu önler. IgA yetmezliği bulunan
şahıslarda, mukozal infeksiyonlar, atopi ve otoimmün hastalık gelişme şansı artmıştır
(25,26).
IgD: IgD molekülü, 180 kD moleküler ağırlığındadır ve monomerik yapıdadır. IgD, ısı
veya proteolitik aktiviteye karşı labildir. Total plazma immünoglobulinlerinin %1'inden
daha azını oluşturur, B hücre yüzeyinde IgM İle birlikte bulunurlar. IgD ve IgM'i birlikte
taşıyan hücrelerde, IgD ve IgM aynı antijenik spesifiteye sahiptir. Hücre üzerindeki IgD,
antijeni bağlayarak, uyarıların hücre içine geçişini sağlar (25,26).
IgE: IgE, serumda çok küçük miktarlarda bulunur. Buna karşın, klinik açıdan allerjik
hastalıkların gelişiminde son derece önemlidir. Mast hücreleri ve bazofiller İgE antikorları
için yüksek affiniteli Fc reseptörlerini taşırlar. Spesifik antijenler, mast hücre ve
bazofil-lerin
hücre
yüzeylerindeki
IgE
moleküllerine
bağlanarak
inflamatuvar
substansları açığa çıkarıp allerjik reaksiyonu başlatabilir. Başta helmint-parazitik infeksiyonlar olmak üzere, bazı hastalıklarda serum IgE seviyeleri yükselebilir (25,26).
Pekçok hücre tipi, hücre yüzeylerinde bulunan Fc reseptörleri ile dolaşan antikorları
bağlayabilir. Fc reseptörlerinin fizyolojik fonksiyonları hücre tipine bağlı olarak farklılıklar
gösterir. Doğal öldürücü hücreler ve makrofajlar tarafından hücre yüzeylerinde taşınan Fc
reseptörleri, antikora bağımlı hücresel sitotoksik reaksiyonda önemli rol oynar. Fc reseptörleri,
antikorlarla
kaplı
partiküllerin
fagositozunda,
kemotaksiste
ve
fagositlerin
degranülasyonunda görev alırlar. Mast hücre ve bazofillerdeki Fc reseptörüne bağlı
IgE'ye, spesifik allerjenin bağlanması sonucu, tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu ortaya
çıkabilir. Ayrıca B lenfositleri üzerindeki Fc reseptörleri lokal antikor konsantrasyonuna karşı duyarlı olup, antikor sentezinin feed-back'inde görev yaparlar (27).
Antikorların effektör fonksiyonları, spesifik antijene bağlanması ile başlar. Antijenantikor bağlanması sonucu antikorun izotipi, yapısı ve anatomik lokalizasyonu gibi
özelliklere bağlı olarak biyolojik etkileri ortaya çıkar. Her bir antijen molekülü için,
vücut sıvılarına milyonlarca spesifik antikor molekülü oluşur ve salgılanır. Antikorun
esas olarak fonksiyonu, toksik maddeleri nötralize etmek, fagositozu kolaylaştırmak ve
hücre yüzeyleri üzerindeki antijen ile birleşerek bu hücrelerin intravasküler veya
ekstravasküler olarak dekstrüksiyonuna yol açmaktır (26). Spesifik antijenlerin immün
sistem hücreleri tarafından tanınabilmesi, bu hücrelerin yüzeylerinde bulunan moleküller
tarafından sağlanır. T lenfositlerde bu görevi T hücre reseptörü (TCR), B lenfositlerde
ise, yüzey immünglobulinleri üstlenir. Spesifik antijenle karşılaşmayı takiben istirahattaki B lenfositleri prolifere olmak ve antikor sentezlemek üzere aktive olurlar. B
lenfositlerin spesifik antijenleri tanıyabilmeleri hücre yüzey antikorları ile gerçekleşir.
Toksinler, ilaçlar, virüsler, bakteriler ve parazitler, üzerindeki antijenik determinantlara
sekrete edilen antikorların bağlanması ile nötralize edilebilir(26). Hümoral immünitenin
pekçok sitolitik ve inflamatuvar etkileri kompleman sistemi aracılığı ile gerçekleşir.
Klasik kompleman yolunun aktivasyonu, kompleman komponentinin (Clq) antijen-lgG
veya antijen.-IgM kompleksinin Fc bölgesine bağlanması sonucu oluşur. Kompleman
aktivasyonu açısından IgG subtipleri arasında farklılıklar vardır: lgG3> lgGl> lgG2. IgM,
pentamerik yapıda olduğundan komplemanı kuvvetle aktive eder (26). Ig G’nin (IgG3)
önemli diğer bir fonksiyonu opsonizasyondur. Mononükleer fagositler ve nötrofiller taşımış
oldukları IgG Fc reseptörleri aracılığıyla opsonize olan antijenik partikülleri daha kolay
fagosite eder. Kompleman komponenti olan C3b de, fagositozda opsoninler olarak görev
yaparlar. C3b, klasik kompleman yolunun aktivasyonu sonucu ortaya çıkar ve bu yolu
kuvvetle aktive eden IgM, indirekt olarak opsonizasyona ve fagositoza katkıda bulunur
(26).
Antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ile hedef hücrelerin öldürülmesi, effektör
hücreler olarak rol oynayan, eozinofiller, fagositler ve doğal öldürücü hücreler tarafından
gerçekleşir. ADCC' de en önemli hücresel eleman olan doğal öldürücü (NK) hücreler
tarafından oluşan sitotoksik reaksiyonda IgG ile hedef hücrelerin kaplanması, bu
hücrelerin NK hücreleri tarafından daha kolaylıkla tanınmalarını sağlar. Ayrıca Fc
reseptörüne IgG'nin bağlanması, NK hücrelerinin aktivasyonuna yol açarak, onların
TNFα ve IFN- γ’yı sentezleyip sekrete etmelerine ve degranülasyonuna neden olur.
Eozinofiller, parazitlere karşı ADCC' de effektör hücreler olarak fonksiyon görürler. Bu
reaksiyonda IgE, hedef hücrelerinin tanınmasında fonksiyonu olan antikor tipidir(26).
Mast hücreleri ve bazofil hücreleri, IgE için yüksek afiniteli Fc reseptörleri taşırlar. Bu
reseptörler aracılığı ile mast hücreleri ve bazofillerin aktive olması sonucu, bazı
inflamatuvar ve vazoaktif mediatörler salınır ve neticede erken tip aşırı duyarlılık
reaksiyonu ortaya çıkar. IgA, mukozal immünitede önemli antikor tipidir. Sekretuvar IgA
mikroorganizmalara karşı primer defansta görev alırlar(26). Yenidoğan infantların
serumlarındaki IgG'nin çoğu, anneden plasental yol ile geçmiştir. Bu immünoglobulinler,
neonatal immünitede son derece önemlidir (26). Agrege IgG veya IgG ihtiva eden antikorantijen komplekslerinin, B lenfositlerdeki Fc reseptörlerine bağlanması, B hücrelerinin
aktivasyonunu inhibe eder ki bu proçese "antikor feedback"i ismi verilir (26).
MAJÖR HİSTOKOMPATİBİLİTE KOMPLEKSİ
İnsanda 6.kromuzomun kısa kolu üzerinde yer alan MHC, kompleks yapılı bir gen
grubunu oluşturur ve HLA moleküllerini kodlar. Bu kompleks kendi içinde alt bölgelere
(region) ayrılarak incelenmekte ve temel olarak sınıf I, sınıf II ve sınıf III bölgelerine
ayrılmaktadır. Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) gen bölgesi
İnsanda
transplantasyon durumlarında diğer bireylere (alloimmun) yönelen yanıtın HLA
moleküllerine karşı geliştiği bulunmuş ve bireyler arasındaki farklılıklar doku grubu
olarak adlandırılmıştır. MHC sınıf I bölgesinde HLA-A, HLA-B, HLA-C gibi "klasik"
gen lokusları yanında HLA-E, HLA-F, HLA-G gen lokusları da tanımlanmış, yine bu
bölgede HFE (HLA-H), HLA-J, HLA-K ve HLA-L psödogen bölgelerinin varlığı bildirilmiştir. MHC sınıf II bölgesinde ise HLA-DR, HLA-DQ ve HLA-DP moleküllerine ve
"sınıf II benzeri" HLA-DM ve HLA-DO moleküllerinin gen lokusu bulunmaktadır.
Sınıf I grubu HLA molekülleri insanda bütün çekirdekli hücreler üzerinde, hücre
membranında yer alırken (eksprese edilirken), sınıf II grubu moleküllerin ekspresyonu
sınırlıdır. Genel olarak fizyolojik koşullarda immün sistemin antijen sunucu hücreleri olarak bilinen B hücreleri ve monosit/makrofaj serisi ve bu serinin farklılaşmış tüm
elemanlarında (dendritik hücreler ve foliküler dendritik hücreler) eksprese olurlar. Ancak
sınıf II moleküllerinin dağılım özellikleri organizmanın immün yanıtı ile ilişkili olarak
farklılık göstermekte, immün yanıtın aktivasyonu ile gelişen değişiklikler bu moleküllerin
bazı hücrelerdeki ekspresyonunu uyarmaktadır. İmmün yanıt sırasında açığa çıkan
proinflamatuvar sitokinlerden öncelikle IFN etkisiyle sınıf II moleküllerinin eksprese
edildiği hücre tipleri artabilmekte, aktifleşmiş T hücresi gibi hücrelerde bulunmaktadır.
HLA moleküllerinin işlevleri immün sistemin efektör hücrelerine antijen sunarak immün
yanıtı uyarmakdır. Sınıf I ile oluşan bir HLA-antijen
kompleksini yüzeyinde CD8
molekülü taşıyan T hücreleri görebilmekte, sınıf II ile oluşan bir HLA-antijen
kompleksini ise
yüzeyinde CD4 molekülü taşıyan T hücreleri görebilmektedir.
Genellikle multipar anneler ve transplantasyon hastalarının kanında ortaya çıkan
alloreaktif antikor yanıtı, yöneldiği antijenin belirlenmesi açısından, çeşitli HLA
moleküllerine karşı taranmakta ve kullanılmaktadır. Antijen-antikor bağlanması
kompleman varlığında hücre lizisine yol açmakta, belirli anti-serumlarla lize olan
hücrelerin taşıdığı HLA molekülleri bu yolla belirlenebilmektedir. HLA moleküllerinin
allograft reddinde hedef molekülleri oluşturması transplantasyonda alıcı ve vericinin
lenfositlerinin karşılaştırıldığı karışık lenfosit kültürü yönteminin geliştirilmesini
sağlamış, kültürde hedef hücre olarak HLA molekülü bilinen örnekler kullanıldığında
yanıt veren hücrenin taşıdığı HLA molekülünün belirlenmesi olanaklı olmuştur (28,29).
HLA ilişkisi gösterilen hastalıklarda etyolojik ajan saptanamamakta ve etyopatogenez
açıklanamamaktadır. Çoğunluğunda immün sistem işlevlerinin bozukluğu ile otoimmün
bir mekanizmanın rolü düşünülmektedir. HLA ile ilişkili hastalıkların tümü kronik ya
da subakut seyirli olup soyun devamına ve hastalığın sürmesine izin vermektedir.
Ankilozan spondilit, romatoid artrit, SLE, Çöliak hastalığı gibi (29).
KOMPLEMAN SİSTEMİ
Kompleman
bakterilerin
antikorlarla
opsonizasyonunu
kuvvetlendiren
ve
öldürülmelerinde rol oynayan, ısıya hassas bir plazma komponentidir ve bu aktivite
antikorun
antibakteriyel
aktivitesini
tamamladığı
için
kompleman
olarak
adlandırılmıştır. Kompleman sistemi konağın savunmasında ve inflamasyonda önemli
rol oynayan bir dizi plazma proteininden oluşur. Kompleman komponentlerinden Cl
gastrointestinal ve üregenital sistem epitelinde, diğerleri karaciğerde sentez edilir. Bu
proteinlerden, birinin antikora bağlanarak aktive olması ve diğer komponentlerin
sırayla aktivasyonuyla bir reaksiyon kaskadı meydana gelir. Aktive olan bazı
komponentler bakteri yüzeyine kovalan bağlanarak kompleman reseptörlerini taşıyan
fagositler tarafından yutulmaları için onları opsonize eder. Bazı kompleman
proteinlerinin aktivasyonu sırasında ayrılan küçük fragmanlar fagositlerin inflamasyon
bölgesine gelmeleri için kemoatraktan olarak etki gösterir ve onları aktive eder.
Terminal kompleman komponentleri ise bakteri membranında porlar meydana
getirerek tahrip olmalarını sağlar (30) Kompleman sistemi proteinleri birbiriyle ilişkili iki
enzim kaskadı meydana getirirler. Bunlar ilk bulunan aktivasyon yolu olan klasik
kompleman yolu ve diğeri alternatif yoldur. Son yıllarda bir serum lektini olan
"mannan bağlayan lektin"in bakteri ve virüs yüzeylerindeki mannoz içeren proteinlere
veya karbonhidratlara bağlanarak doğrudan C4 aktivasyonuyla başlatılan bir üçüncü
aktivasyon yolu tarif edilmiştir. Klasik yol C1 (C1q) aktivasyonu ile başlayıp sırasıyla C4,
C2 aktivasyonu; alternatif yol ise C3 aktivasyonu ile başlar. Bu üç aktivasyon yolu farklı
yollardan bir C3 konvertaz meydana getirirler ve böylece kemotaksis (C3a,C5a),
opsonizasyon (C3b) ve mebran atak kompleksi (C5b,C9) görevlerini gerçekleştirirler.(30)
SİTOKİNLER
Sitokinler hem spesifik immün sistemin hem de doğal immün sistemin hücrelerince
salgılanan, immün sistem fonksiyonları üzerine hayati öneme sahip olan regülatör
proteinlerdir. Sitokinler antijen sunumu, immün sistem hücrelerinin farklılaşması,
olgunlaşması, aktivasyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonu ve akut faz yanıtları gibi
immün yanıtın ve inflamasyonun her safhasında rol oynarlar. Sitokinler antijen spesifik
olmadıkları halde yapımları ve salgılanmaları antijen uyarısına bağlıdır. Sitokinler genellikle
istirahat halindeki hücrelerce değil, stimüle edilen hücrelerce yapılır ve salgılanır. Önceden
yapılmış moleküller olarak depolanmazlar. Sitokinler salgılandıktan sonra etkilerini daha çok
lokal olarak gösterirler. Sitokinlerin immün yanıtın regülasyonunda oynadıkları önemli
rollerinin bir göstergesi, Th lenfositlerinin salgıladıkları sitokinlere göre TH1 ve TH2 olarak
alt gruplara ayrılmasıdır (Th1/Th2 polarizasyonu). TH1 lenfositler IL-2, IFNγ TNFβ
(lenfokin) yaparken IL-4 ve IL-5 yapmaz. TH2 lenfositler ise IFNγ ve TNFβ yapmaz. IL-4, IL-
5, IL-6, İL-10, İL-13 salgılar. THl ve TH2 hücreler birbirlerinin fonksiyonlarını karşılıklı
olarak regüle ederler. TH2 hücrelerce yapılan IL-4 ve IL-10, TH1 hücrelerini inhibe ederken,
THl hücrelerce yapılan IFNγ, TH2 hücrelerini inhibe eder. İnflamatuvar immün yanıtlar
(gecikmiş tip hipersensitivite) TH1 hücrelerince oluşturulurken, humoral immün yanıtlar ve
allerjik yanıt TH2 hücrelerince oluşturulur. TH1 ve TH2 farklılaşmasına genetik faktörler,
antijenin özellikleri, antijenin işlenme ve sunulma yolları ile antijen sunan hücrenin özellikleri
gibi birçok faktör etkilidir. En önemlisi antijene yanıtın verildiği ortamdaki sitokinlerdir.
Ortamda bulunan İL-12 TH1 gelişimini, IL-4 ise TH2 gelişimini sağlar (31).
GEBELİK ve İMMUNİTE
Gebede İmmünite : Timus gebelikte dramatik olarak değişime uğrar. Korteks büzüşür,
medülla büyür. Diğer subsetler kalırken, CD4+, CD8+ kortikal timositler kaybolurlar
(Ekzojen glükokortikoidlerin yüksek düzeylerinin CD4+ CD8+ hücrelerde apoptozu
endükledikleri gösterilmiştir). Gebeliğin sonunda, timusun ağırlığı ve timosit sayısı belirgin
biçimde azalmış bulunur. Fare deneyleri, envolüsyonun derecesini dolaşımdaki hormon
seviyelerinin belirlediğini göstermiştir. Laktasyon durunca maternal timus süratle normale
döner. Timusun gebelikteki bu envolüsyonunun paternal ve/veya fetal antijenlere potansiyel
reaktif klonların delesyonu ile ilişkili olabileceği sanılmaktadır (32).
Gebe, gebelik boyunca T hücrelerine bağımlı, bilinen mekanizmalar açısından immün
defekt göstermez ve gebelik boyunca immün kompetan kalır. Ancak gebelikte maternal
immün cevaplar yine de bazı değişikliklere uğrar. IL-2 oluşturan Th1 sitokin profili gebelik
süresince baskılanır ve profil Th2 yönüne kayar. Th1 cevabı fetus için zararlı olabilir. Çünkü
fetal allograftın rejeksiyonunu provoke eder; bu nedenle Th2 hücre etkinliği altında, gebelik
boyunca aşağıya çekilmiş olarak tutulur. Gebe kadında Th1/Th2 sitokin oranı belirgin biçimde
düşüktür ve bu, doğumdan sonra da bir süre devam eder. Desidual Th1 hücrelerinin azalması,
Fas-FasL aracılığı ile oluşan apoptozdan ileri gelebilir. Th2 dominansı özellikle feto-plasental
çevrede belirgindir. Feto-plasental ünitten alınan süpernatantlarda, artmış IL-4, IL-5, İL-10 ve
IL-3 düzeyleri saptanır. IFN-γ ekspresyonu geçici olarak baskılanmıştır. Gebelikte nötrofil
aktivitesi de belirgin olarak azalmış bulunur. Th2 dominansına uygun olarak maternal immün
cevap hücresel immüniteden uzaklaşır ve antikor yapımına doğru kayar. Gebe farede
immünglobülin izotipi, kompleman fikse eden, fetal alloantijenlere reaktif olan lgG2a
(insanda lgG1) izotipinden IgG1 (insanda lgG4) izotipine yönelir. Gebelik süresince RA
geçici remisyona girer. Buna karşılık aşırı otoantikor yapımı ile asosye olduğu bilinen SLE
alevlenmeler gösterebilir (33,34,35,36,37).
Gebelerde maternofetal karşılıklı yüzeylerde Th2 sitokin yapımının artmış bulunması, fetal
yaşam bakımından önemlidir ve muhtemelen, immünolojik toleransı korumaya yönelik bir
durumu ifade eder. NK aktivitesi gebede azalmıştır. Farelerde, IFN- γ ile NK aktivitesinin
endüklenmesi fetal rezorbsiyona yol açar. Uteroplasental TNF-α yapımı gebelik süresince
artsa bile, sitokin, sinsisyotrofoblastlar tarafından sentezlenen solübl TNF-α reseptörleri ile
nötralize edilir. Gebelerde CD4+ T hücrelerinin azaldığı, süpresör CD8+ T hücrelerinin arttığı
ve B hücre immünitesinin değişmediği bildirilmiştir (38,39,40).
Gebelik süresince yukarıda özetlenen bu değişmelerin, hücre-içi patojenler (bazı viruslar,
T.gondii, M.tuberculosis, L.monocytogenes...) lehine bir durum yarattığı düşünülebilir.
Gebelerde malarya ağır komplikasyonlarla seyredebilir; suçiçeği pnömonisi öldürücü olabilir;
gebeliğin özellikle son trimesterinde hepatit E virüsü enfeksiyonunda mortalite yüksektir (%
20). EBV gebelikte sıklıkla reaktive olur. Gebe kadındaki asemptomatik EBV ekskresyonu
doğumdan sonra kesilir. C.immitis enfeksiyonu dissemine olabilir. Ancak istisnalar dışında,
gebe kadının enfeksiyon hastalıklarına daha duyarlı olduğuna dair pek az bilimsel destek
vardır. Yine lokal enfeksiyonların gebelikte sıklıkla genelleştiği de kanıtlanmış değildir.
Ancak gebelik sırasında anne ve fetus arasındaki karşılıklı immünolojik etkileşimler, maternal
lenfositlere fetal antijen sunumunun olmayışından veya maternal lenfosit fonksiyonlarının,
maksatlı olarak baskılanmış tutulmasından dolayı sadece süprese olmuştur. Gebe kadın,
enfeksiyona belirgin biçimde duyarlı olmasa bile gebelik, kazanılmış (spesitik) immünitenin
aktif olarak baskılandığı dönem olarak dikkate alınmalıdır. Bununla birlikte, bu süpresyon,
maternal doğal immünitenin aktivasyonu ile dengelenir. Gebelikte granülositlerin,
monosit/makrofajların sayıları ve fonksiyonları artmış bulunur. Buna karşılık NK hücrelerinin
sayısı, sitotoksik kapasiteleri ve IFN- sentez kapasiteleri azalmıştır. Kompleman sisteminin
komponentleri ve akut faz proteinleri de gebelik süresince artmıştır. Dolayısıyla gebelikte
fetusun güvenliğini sağlayan selektif immünolojik değişmelerin, bir immün yetmezlik gibi
değerlendirilmesi doğru değildir. Doğal immünitenin gebelik sırasında aşırı düzeyde aktif
olması, anne yönünden (bazı enfeksiyonların ağırlığında artış, pre-eklampsi) ve fetus
yönünden (düşük riski) zararlı olabilir. İnsanda maternal enfeksiyonlarda pro-enflamatuvar
sitokin yapımı doğum sancılarını başlatarak erken doğumu indükleyebilir (41,42,43,44).
Allograft Olarak Fetus : Fetus immünojeniktir ve gebeliğin 12. haftasında fetal HLA
klas-ll antijenleri belirirler. Yarı antijen yapısı babaya ait (paternal) olduğu için fetusa, esas
itibariyle bir semi-allograft gibi bakılabilir. Ancak aralarında yüzeyel bir organ-graft
benzerliği bulunsa bile allogenik plasenta ve maternal uterus arasındaki ilişkiler,
transplantasyon biyolojisinde geçerli kurallara göre yönetilemez. Implantasyon, fetustan
derive olmuş yabancı hücrelerin belli ölçüde maternal dokulara invazyonunu gerektirir. Buna
rağmen gebelik olayı HostVersusGraft benzeri bir immün tepkiye yol açmıyor. Hemen
söylemek gerekirse, gebeliğin oluşması ve güvenle sürmesi, aslında fetal ve paternal
antijenlere karşı immün tepkisizliği değil, tam tersine maternal bir immün tepkinin doğmasını
gerekli kılmaktadır. Nitekim anne ve babanın MHC (özellikle HLA klas-ll ve HLA-B
antijenleri) yakınlığı ne kadar fazla ise implantasyon şansı o kadar azalmakta ve tekrarlayan
spontan düşüklerin sayısı artmaktadır. Bu kadınlar, babanın MHC antijenleri (lenfositleri) ile
aşılandıkları taktirde, anti-paternal antikorlar oluşmakta ve düşükler önlenebilmektedir (45).
Gebeliği mümkün kılan ve fetusu gebelik süresince rejeksiyondan koruyan mekanizmalar
hayli karmaşıktır ve bir bakıma birbirine karşı gibi görünen bir düzen içinde çalıştıkları
anlaşılmıştır. Bu konudaki bilgiler şöylece özetlenebilir:
Yukarıda işaret edildiği gibi, gebelikte maternal bir immün tepki vardır ve bu tepki 12.
haftadan itibaren artan titrede anti-paternal HLA antikorlarının ve paternal antijenlere karşı
maternal sitotoksik T hücre cevabının gelişmesi olarak açıkça belirir. Ancak fetal/paternal
antijenlere karşı otolog T hücre cevabını modüle eden maternal T süpresör hücre etkinliği de
ortaya çıkar ve böylece fetusa karşı gelişebilecek hümoral ve sellüler tepkiler baskılanır. Fare
deneyleri, gebelikte 3 tip süpresör hücrenin çalıştığını gösteriyor: Lenfoid dokuda bulunan ve
T hücre karakteristiği göstermeyen süpresörler; klasik T süpresörler ve süpresör faktörler
sentezleyen trofoblast hücreleri. Gebelik sırasında annede IgG sınıfı blokan antikorlar da
gelişir. Bu antikorlar paternal antijenleri bloke ederek, bunların maternal immün sistem
tarafından tanınmasını önlerler ve paternal antijenlere karşı maternal lenfosit cevabını
baskılarlar. Blokan antikorlar gebe olmayanlarda bulunmamışlardır (46).
Trofoblast, ovumu uterus duvarına bağlar ve embriyonun beslenmesini sağlar; koryon ve
amniyonu oluşturur. Trofoblastın koryonik villusu örten iç tabakasına sitotrofoblast, dış
tabakasına sinsisyotrofoblast denir. Trofoblast hücreleri IFN-γ ile endüklenmelerine rağmen
(ilk trimesterde HLA-C ekspresyonu hariç), MHC klas-l ve klas-ll moleküllerini eksprese
etmezler ve bu nedenle bir antijen sunucu hücre (ASH) gibi fonksiyon yapamazlar. Bu durum
fetusu maternal T hücre ataklarından korur. Bu hücreler yapısal olarak, sadece non-klasik
molekül olan HLA-G eksprese ederler. Bu molekül, düşük düzeyde olmak üzere başka
dokularda da eksprese edilebilir. HLA-G, β2 mikroglobülin ile asosiye olup düşük düzeyde
polimorfizm gösterebilir. CD8 diferansiyasyon molekülü, HLA-G'yi tanır ve ona bağlanır.
Trofoblastlarda HLA-G ekspresyonu, ilk trimestrde çok yüksek düzeyde olup 3. trimestrde
iyice azalmış bulunur. HLA-G antijeninin fonksiyonu tam bilinmemekle beraber, semiallogeneik fetusa karşı, annenin immün toleransında önemli bir rol oynadığı sanılıyor.
Desidua hücrelerinin öldürücü hücre inhibitör reseptörler (KIR) ve CD94/NKG2 reseptörlerini
eksprese ettiği gösterilmiştir. Bu reseptörler trofoblastlardaki HLA-G'yi tanırlar. Böylece,
alloantijenlere karşı hücresel immün cevabın komponenti olan NK hücreleri, trofoblastlarda
eksprese edilen HLA-G molekülleri ile silahsız bırakılır. MHC klas-l molekülleri, öldürücü
hücre inhibitör reseptörleri (KIR) için liganddırlar ve hücre yüzeyinde yer almadıklarında,
normal olarak sitolitik NK hücre cevabı tetiklenir. NK hücrelerinde muhtemelen 1'den fazla
farklı KIR bulunmaktadır. NK hücrelerinin, inhibitör KIR'ları aracılığı ile hücre
yüzeylerindeki klas-l moleküllerini spesifik olarak tanımaları, onları sitolitik aktivite
göstermekten alıkoyan HLA-G ise muhtemelen bütün NK hücre serilerinin sitolitik
aktivitesini bloke etmektedir. Bu inhibisyon, anti-HLA-G monoklonal antikorları ile ortadan
kaldırılabilir. Trofoblastlarda HLA-G ekspresyonu fetusa karşı maternal toleransın
oluşmasında önemli rol oynar. NK hücreleri ise trofoblast invazyonunu sınırlamada rol
oynarlar (46,47,48).
Plasentaya, gebelikteki fizyolojik aktiviteleri düzenleyen bir immün organ gibi bakılabilir.
Plasenta protein ve steroid hormonlar sentezler; fetal akciğer, böbrek, ince barsak ve karaciğer
gibi fonksiyon yapar; materno-fetal ünitte immün regülasyona katılır. Plasenta immün süzgeç
gibi çalışan güçlü bir bariyerdir ve paternal antijenlere karşı oluşmuş antikorları dolaşımdan
toplayarak, bunların fetusa ulaşmalarını engeller. Bu antikorlar pinositoz ile alınırlar ve potent
trofoblastik proteazlar ile yıkılarak zararsız hale getirilirler.
Trofoblastlar, başlıca GM-CSF, İL-3, İL-10, CD4 ve CD13 molekülleri ile LİF (lösemi
inhibitör faktör) reseptörü ve Fc reseptörünü eksprese ederler; TNF-α, İL-1 ve TGF-β'ya cevap
verebilirler. Bu nitelikleri ile makrofajlara benzerlik gösterirler. Plasentada makrofaj
fonksiyonu zayıftır. Fc reseptörlerinin plasentada varlığı, anneden fetusa IgG geçişini
kolaylaştırır. Anti-paternal antikorlar anneden fetusa geçemezken, bu yol düzenli olarak işler.
Ayrıca trofoblastlardan immünosüpresif birtakım faktörler de salınırlar. Prensip olarak,
gebelik boyunca materno-fetal karşılıklı yüzeyler immün cevaplardan korunmuş durumda
bulunurlar (46).
Fetal karaciğer tarafından yapılan α-fetoproteinin proliferatif T hücre cevaplarını süprese
ettiği gösterilmiştir. Amniyotik sıvıda ve fetal serumda, α -fetoprotein ilk trimestrde yüksek
düzeyde olup doğumdan sonra titresi azalarak kaybolur. Makrofajlardan derive olan TNF-α
'nın gebelik boyunca aşırı ekspresyonu spontan abortusa neden olur. Spermin, biyojenik bir
amin olup fetuin aracılığı ile mononükleer hücrelerde sentezlenen TNF- α ve diğer proenflamatuvar sitokinleri inhibe ederek, immün cevabın kontroluna yardımcı olur. Fetuin ve
spermin fetusta ve amnion sıvısında yüksek düzeyde bulunurlar. Gebelikte, immünosüpresif
niteliklere sahip birtakım başka glikoproteinler de ortaya çıkarlar (ovomukoid, α2makroglobülin, β1-glikoprotein...) Ayrıca immünojenik cevapların potent inhibitörleri
oldukları bilinen PGE2 ve TGF-β'nın, deneysel modellerde, uterusta yüksek yoğunlukta
bulunduğu bildirilmiştir (46,49)
Seks hormonlarının (östrojen, progesteron ve β-human koryonik gonadotropin)
plasentadaki lokal konsantrasyonları, sistemik konsantrasyonlarının 5-10 katıdır. Fetoplasental hidrokortizon yapımı da artmıştır. Bu durum, Th2 hücre gelişimini kolaylaştırır ve
lenfosit proliferasyonunu, NK hücre aktivasyonunu ve TNF yapımını süprese eden blokan
faktörlerin yapımını endükler. Bu hormonların, kemotaksisi, B hücre fonksiyonunu ve T
hücrelerinin antikora bağımlı sitotoksisitesini azalttıkları ve graft rejeksiyonunu baskıladıkları
gösterilmiştir. Koryonik gonadotropin yapımının, anne ve baba arasında ancak yeterli MHC
farklılığı varsa mümkün olduğu bildirilmiştir. Bu hormon ayrıca süpresör hücre oluşmasını da
endükler (46,50).
Gebelik sırasında fetusun da süpresyona etkin biçimde katıldığı gösterilmiştir. Fetusun ve
yenidoğanların lenfositleri, maternal lenfositlerin mitojenlere proliferatif cevabını baskılarlar.
Fetusta, bir immünosüpresif faktör olan serum apoprotein E konsantrasyonu yüksektir. Ayrıca
maternal T hücrelerine karşı kordon kanında lenfositotoksik antikorların bulunduğu da
gösterilmiştir. Fetusta opsonin düzeyi düşüktür. Anneden fetusa kompleman komponentleri
geçmez.
Gebeliğin
6-14.
haftasından
itibaren,
fetus
kompleman
komponentlerini
sentezleyebilir, fakat düzeyleri 3. trimestre kadar düşük kalır. İnsan dahil bütün türlerde,
gebelikte cereyan eden olaylar moleküler ve sellüler düzeyde hemen hemen aynıdır. MHC
klas-l ve MHC klas-l1 antijen-negatif trofoblastlar, maternal ve fetal dolaşımları birbirinden
ayırırlar; MHC-klas-ll bağımlı antikor yapımına izin verilir; MHC klas-l kısıtlı CTL
cevaplarına ve NK hücre aktivitesine izin verilmez. Gebelik boyunca uterusta antijene cevap
verebilen T hücreleri bulunmaz. Patojene güçlü Th1 cevabı gebeliği riske sokabilir, ilginç
olarak, gebe hayvanlarda uterusta T hücreleri, gebe olmayanlardakinden 100 kat fazla
bulunmuştur. Gebelikte bu hücrelerin uterusta yüksek yoğunlukta bulunmalarının nedeni
bilinmiyor (46)
FETAL İMMUNİTE
İntrauterin hematopoiesis birbirini izleyen 3 evreden oluşur ve yeni evre başladığı zaman
bir önceki evrenin önemi ve etkinliği azalmakla beraber bir süre daha devam edebilir.
1-Prehepatik (Primordial) Evre : İnsanda ilk kan hücreleri, İntrauterin yaşamın 3. haftası
içinde vitellus kesesinin (yolk sac) mezoderminde ortaya çıkarlar. Mezanşimal orijinli kök
hücreleri hemositoblastları; onlarda primitif eritroblastları oluşturmak üzere, kan damarları
içinde bölünmeye başlarlar. Bu evrede lökosit ve trombositler henüz yoktur.
2-Hepato-Spleno-Timik Evre: Kan yapımının karaciğer ve dalağa geçmesi ile karakterize
olan bu evre, gebeliğin 8. haftasında hematopoietik kök hücrelerin vitellus kesesinden
karaciğer ve dalağa göç etmesi ile başlar. Bu evrede kemikiliğinin görevi karaciğer ve dalak
tarafından üstlenilmiştir. Hemositoblastlar burada çoğalırlar ve nükleuslu eritrositlere,
megakaryositlere ve lökositlere farklılaşırlar. Önce granülositopoiesis ve lenfositopoiesis,
daha sonra monositopoiesis başlar. T hücre prokürsörleri de gebeliğin 8. haftasında
embriyonik timusta kolonize olurlar. Timus intrauterin yaşamın 8. haftasından itibaren sadece
lenfosit yapmaya başlar. Timik farklılaşma gebeliğin 18-20. haftasında tamamlanmış olur. 5.
aydan itibaren hepato-splenik hematopoiesis giderek zayıflar ve doğumdan hemen sonra
durur.
3-Medüllo-Lenfatik Evre : Kemikiliği intrauterin yaşamın 3. ayında oluşmaya başlar.
Hematopoietik aktivite gösteren ilk kemik klavikuladır. Arkasından diğer kemiklerin ilikleri
de aktivite kazanırlar. 4. aydan sonra gelişen kök hücrelerden bütün kan hücrelerinin
yapılması ile, kemikiliğindeki hematopoiesis etkin duruma gelir. Lenf nodları intrauterin
yaşamın nispeten geç döneminde gelişirler. Ancak bunlar, doğumdan önce eritropoietik
aktivite gösterebilmekle beraber miyeloid elemanların yapımında belirgin biçimde, rol
almazlar. Ama dalak gibi, yaşam boyu lenfosit yapımına etkin bir biçimde katılırlar.
Doğumdan sonraki yaşam süresince organizmadaki lenfosit yapımı, esas itibariyle lenf
nodlarında olmak üzere, lenfoid dokulardaki lenfositlerin çoğalması ile sağlanır. Ancak bu
yapım, normal lenfosit sayısını karşılamaya yetmediğinden, kök hücrelerin farklılaşmasıyla
kemikiliğinden de dolaşıma lenfosit verilir.
Fetal immun yanıtın gelişimi: İnutero gelişen enfeksiyonlar insan fetusunun bazı immun
yanıt mekanizmalarının incelenmesi için olanak sağlamıştır. İmmunolojik yeterliliğin 13.
hafta kadar erken dönemde geliştiğini gösteren kanıtlar vardır (51). komplemanların tüm
bileşenleri fetal gelişimin erken dönemlerinde üretilir (52). Term veya buna yakın dönemde
kord kanında
çoğu komplemanın ortalama seviyeleri erişkinin yarısı kadardır. (53).
İnfeksiyon gibi, direkt bir antijenik uyarı olmadığı zaman, fetustaki immun globülinlerin
hemen hemen tamamı maternal kısımda sentezlenip plasentayı sinsitotrofoblastlardaki
reseptörler aracılığıyla geçen Ig G’den oluşur.
Immunglobülin G : Anneden fetusa Ig G nakli yaklaşık 6-8 hafatada başlamaktadır.
Anneden bebeğe iletilen Ig G’nin büyük bir kısmı gebeliğin son 4 haftasında geçer (54).
Belirli durumlarda Ig G antikorlarının anneden bebeğe geçişi yararlı olmaktan ziyade zararlı
olabilir. Ör: D-antijen izoimmunizasyonu nedeniyle oluşan fetus ve yenidoğanın hemolitik
hastalığı.
Immunglobülin M : Erişkinde Ig M üretimi antijene yanıt olarak bir hafta içinde başlar
veya Ig G üretiminden daha önce başlar. Tersine Ig M yanıtı fetusta baskındır, yenidoğanda
haftalar ve aylar boyunca da böyle kalır. Ig M anneden fetua iletilmez bu nedenle fetus yada
yeni doğandaki herhangibir Ig M kendi üretimidir. Normal, sağlıklı fetuslarda cok az Ig M
üretilir ve bu üretilenlerin çoğu annenin T lenfositine karşı üretilenlerdir (55). Yenidoğanlarda
artmış Ig M seviyeleri kızamıkçık, sitomegalovirus veya toxoplazma gibi konjenital
infeksiyonları olan bebeklerde de bulunur. Umblikal kord kanındaki serum IgM seviyeleri ve
spesifik
antikorların
belirlenmesi
intrauterin
enfeksiyon
tanısında
yararlıdır.
IgM
erişkinlerdeki seviyelere normalde 9 ay civarında ulaşır.
İmmunglobulin A : Çoğu hayvandan farklı olarak, insan yenidoğanı kolostrumdaki
humoral antikorların sindirilmesi ile pasif bağışıklık edinme yöntemini pek kullanmaz.
Bununla beraber, kolostrumdan kolostrumda sindirilen IgA enterik infeksiyonlara karşı
mukozal koruma sağlar. Benzeri olarak bu doğum öncesi amniyon sıvısından sindirilen IgA
için de geçerlidir. kızamıkçık, sitomegalovirus veya toxoplazma enfeksiyonuna maruz kalmış
6 –12 haftalık fetus ya da embriyoların sölomik sıvısında, bu enfeksiyonların anne kanındaki
konsantrasyonuna benzer oranda spesifik IgG ve IgA bulunmaktadır (56). Be eldeler maternal
IgG ve IgA’nın gelişimin 6. haftası itibariyle ebriyoya ulaşabildiğini, göstermektedir (57).
Lenfositler : Bağışıklık sistemi fetal hayatın başlarında olgunlaşmaya başlar. B lenfositleri
karaciğerde 9 haftalıkken görülür ve dalak ve kanda 12 haftalıkken bulunur. T lenfositleri
timusta yaklaşık 14. haftada ayrılmaya başlar (55). 8. haftanın sonunda CD3(+) ve CD20(+)
lenfositler belirirken, IgA(+) ve IgM(+) lenfositler 10-11. haftalarda ortaya çıkar (geruvich 5859). Monositler : Yenidoğanda, monositler maternal antijen-spesifik T hücreleri tarafından
test edildiğinde antijen sunmaya ve bulundurmaya hazırdırlar.
Tablo 1:Fetüs immun cevap gelişiminin önemli haftaları
Gestasyonel hafta
İmmun gelişim
4
Yolk sac’ta kan hücreleri üretimi
5.5
Kopleman sentezi başlar
7
Kanda lenfositler görülür
7-9
Lenfositler timusta görülür
11
Serumda IgM , karaciğer ve dalakta B lenfositler ve timusta T lenfositler görülür.
13
Graft versus host reaksiyonu
17
Serumda endogen IgG
20
Mix lenfosit kültür reaktivitesi
30
Serumda IgA görülür
II-2. PLASENTA’NIN GENEL ÖZELLİKLERİ
Plasenta, anne ve fetus arasındaki besleyici maddeler ve gaz değişiminin yapıldığı başlıca yerdir.
Plasenta iki elemanı bulunan, anne ve fetusa ait bir organdır . koryon kesesinden gelişen bir fetal
kısım ve endometriumdan köken alan bir maternal kısmı vardır.
Plasenta ve umblikal damarlar, anne ve fetus arasında madde değişimini sağlayan taşıyıcı
bir sistem görevi yapar. Besleyici maddeler ve oksijen plasentayı geçerek anne kanından fetus
kanına; artık maddeler ve karbonmonoksit ise plasentayı geçerek fetus kanından anne kanına
geçerler. Plasenta ve fetal zarlar koruma- beslenme- solunum- atılım- hormon yapımı gibi
işlevlere sahiptir. Bebeğin doğumundan kısa bir süre sonra, plasenta ve fetal zarlar uterustan
atılırlar (60).
Plasenta’nın gelişimi: Sperm oosite girdikten sonra, spermin başı kuyruktan ayrılır ve
erkek pronukleusu oluşturmak için genişler. Fertilizasyon, pronukleusların birleşmesi ve
zigotun ilk mitotik bölünmesinin metafazında anne-babadan gelen kromozomların birbirine
karışması ile tamamlanır. Zigot uterin tüpler boyunca uterusa giderken yarıklanmaya (bir seri
mitotik hücre bölünmesi) başlar ve blastomer adı verilen boyut olarak küçük bir dizi hücre
oluşur. Fertilizasyondan yaklaşık 3 gün sonra 12 ya da daha fazla blastomerin oluşturduğu
hücre yumağı olan morula uterusa girer. Morulanın uterusa girmesinden kısa bir süre sonra
(fertilizasyondan 4 gün sonra) morula içinde sıvıyla dolu bir boşluk görülür, buna blastosist
boşluğu (blastosel) denir. Uterustan gelen sıvı zona pelusidayı geçerek bu boşlukları oluşturur.
Blastosist boşluğunda sıvı arttıkça, blastomerleri iki bölüme ayırır.
-
İnce dış tabaka trofoblast adını alır ve plasentanın embriyonik kısmını oluşturur.
-
Merkezi yerleşim gösteren bir grup blastomer (iç hücre kitlesi denilen) embriyonun
başlangıcı olması nedeniyle genellikle embriyoblast adını alır.
Gelişimin bu basamağındaki oluşuma blastosist denir. İç hücre kitlesi veya embriyoblast
artık blastosist boşluğuna doğru uzanır, trofoblastlarda blastosist duvarını oluşturur. Blastosist
2 gün boyunca uterin salgılar içinde yüzdükten sonra, zona pellusida yavaşça dejenere olur ve
kaybolur. Zona pellusidanın dökülüşü ile blastosist kabuğundan çıkar (61). Zona pellusidanın
dökülmesi blastosist boyutlarının hızla büyümesine neden olur. Uterus içinde embriyo
serbestçe yüzerken uterin bezlerin salgılarıyla beslenir. Fertilizasyondan sonra yaklaşık olarak
6. günde (28 günlük menstrüel siklusun 20. günü), blastosist sıklıkla iç hücre kitlesine yakın
bölgeden (embriyonik kutup) endometrial epitele tutunur. Blastosist endometrial epitele
tutunduktan hemen sonra (7. gün), trofoblastlar hızla çoğalmaya başlar ve yavaş yavaş iki
farklı tabakaya ayrılırlar (Sitotrofoblast ve sinsityotrofoblast).
Sitotrofoblastlardan oluşan iç tabaka hücresel trofoblast, sinsityotrofoblastlardan hücre
sınırı gözlenmeyen çok çekirdekli protoplazmik (çekirdek + sitoplazma) bir kitle ile oluşan dış
tabaka ise sinsisyal trofoblast olarak adlandırılır. Trofoblast farklılaşmasını çok hassas bir sıra
ile hem hücre içi hem de hücre dışı ortam faktörleri kontrol eder (62). sinsityotrofoblastın
parmağa benzer çıkıntıları (sintrofoblast) yaklaşık olarak 6. günde endometrial epitele doğru
uzanır ve bağ dokusu içinde ilerler. Blastosist birinci haftanın sonunda endometriumun
kompakt tabakasına yüzeyel olarak tutunur ve parçalanmış maternal dokulardan beslenir. Çok
invazif olan sinsityotrofoblastlar hızla embriyonik kutup olarak bilinen iç hücre kitlesine
doğru genişler. Sinsityotrofoblastlar, blastosistin endometrium içine gömülmesi için maternal
dokuları parçalayan bazı enzimler salgılar. Sinsityotrofoblast tarafından üretilen proteolitik
enzimler maternal endometriumun invazyonunu kolaylaştıran proteolizi sağlarlar (63,64).
İmplantasyon alanı etrafında stromal bağ dokusu hücreleri glikojen ve lipit ile yüklü hale gelir
ve polihedral bir görünüm alır. Bu yeni hücrelerin bazıları (desidual hücreler), bitişik
sinsityotrofoblastın
penetrasyonuyla
dejenere
olurlar.
Sinsityotrofoblast
embriyonik
beslenmeye zengin bir kaynak sağlayan dejenere olan bu hücreleri yutar. Blastosist
implantasyonu sürerken daha fazla trofoblast endometriuma temas eder ve iki tabakaya
farklılanır. Tek çekirdekli bir hücre tabakası olan sitotrofoblast mitotik aktiviteye sahiptir ve
artan sinsityotrofoblast kitlesi haline gelen yeni trofoblast hücrelerini oluşturur ki
sinsityotrofoblast hücreleri sitotrofoblast hücrelerinin kaynaşması ve hücre zarlarının
kaybolması ile oluşur. sinsityotrofoblast hızlı bir genişlemeyle hücre sınırlarının fark
edilmediği çok çekirdekli bir hücre kitlesi halinde sinsisyum oluşturur. konseptus implante
olurken endometrial bağ dokusu desidual reaksiyon olarak bilinen bir transformasyon geçirir.
Hücreler sitoplazmadaki glikojen ve lipit birikiminden dolayı şiştikten sonra desidual hücreler
olarak bilinirler. Desidual reaksiyonun primer fonksiyonu konseptus İçin immünolojik olarak
antikorlardan korunmuş bir yer sağlamaktır (65,66).
12 günlük embriyoda, bitişik
sinsityotrofoblastik lakünalar, lakünar ağ örgüsü oluşturmak üzere birbirleriyle kaynaşmışlardır,
bunun sonucunda sinsityotrofoblat süngerimsi bir görünüm kazanmıştır. Lakünar ağ örgüsü, özellikle
belirgin şekilde, embriyonik kutup çevresinde plasentanın intervillöz alanının primordia'sıdır.
İmplante olmuş embriyo etrafında endometrial kapillerler basit kapillerlerden daha geniş olan ince
duvarlı terminal damarlar olan sinusoidleri oluşturmak üzere tıkanır ve dilate olur. O zaman
sinsityotrofoblast sinusoidleri aşındırır ve maternal kan lakünar ağ içerisine geçer. Maternal
kan primitif uteroplasental dolaşımı kuran lakünar ağın içerisine ve dışarısına geçer. Dejenere
olmuş endometrial stromal hücreler ve bezler maternal kan ile beraber embriyonik beslenme
için zengin bir materyal kaynak sağlar. Bilaminar embriyonik diskin gelişimi trofoblast gelişimiyle
karşılaştırıldığı zaman daha yavaştır. İmplante olmuş 12 günlük blastosist uterus lümeni
içerisine doğru çıkıntı oluşturan endometrial yüzey üzerinde hafif bir yükseklik oluşturur (67).
İkinci haftanın sonunda
Sitotrofoblast hücrelerinin proliferasyonuyla Sinsityotrofoblast
içerisine doğru büyüyen hücresel genişlemeler ile primer koryonik villuslar'ı
oluşturulur.
Plasentanın koryonik villuslarının gelişiminde ilk dönemde, hücresel çıkıntılar primer korionik
villusları oluşturur. Boy ve çap artıkça primer villuslar sitotrofoblast tarafından ele geçirilir. Bu
durum, plasentanın villöz evresinin başlangıcını oluşturur. Daha sonra gelişecek çoğalma ile
primer villuslar dallara ayrılır, böylelikle primitif villöz ağaç gelişmeye başlar. Primer villuslar
trofoblastik kabuk ile kontakt kurunca çapa (kök, bağlı) villus olarak adlandırılır. İkinci haftanın
sonunda primer koryon villusları (Villus primarius), oluştuktan kısa bir süre sonra dallanmaya
başlarlar. Üçüncü haftanın başında mezenşim, primer villusların içine doğru büyür ve ortada gevşek
bir mezenşimal (bağ) doku oluşturur. Bu evredeki villuslar sekonder koryon villusları adını alır
(Villus secundarius) ve koryon kesesinin tüm yüzeyini kaplar . Villuslar içindeki bazı mezenşimal
hücreler daha sonra kapillerlere ve kan hücrelerine farklılanırlar. Üçüncü haftanın sonuna doğru
Villuslarda kan hücreleri görülmeye başladığında artık tersiyer koryon villusları (Villus tertiarius)
adını alırlar (68,69,70). Koryon villuslarındaki kapillerler arteriyokapiller ağı oluşturacak şekilde
birleşir; bunlar da daha sonra koryon ve bağlantı sapının mezenşimi içinde farklılanan damarlar
aracılığıyla embriyonik kalp ile ilişki kurarlar. Üçüncü haftanın sonunda embriyo kanı koryon
villuslarındaki kapillerler içinde yavaşça akmaya başlar. İntervillöz boşluklardaki anne kanından
oksijen ve besin maddeleri villusların duvarından difüzyonla embriyo kanına geçer. Karbondioksit
ve artık ürünler fötal kapillerlerden difüzyonla villus duvarını geçerek anne kanına karışır (68,71). Bu
sırada, koryon villuslarının sitotrofoblast hücreleri prolifere olur ve sinsityotrofoblastların içine
doğru genişleyerek sitotrofoblastik kabuğu oluşturur. Bu kabuk giderek koryon kesesini sarar ve
endometriyuma bağlar. Sitotrofoblastik kabuk aracılığı ile maternal dokuya bağlanan vüluslara kök
villus (bağlı villus) denir. Bağlı villusların kenarlarından çıkan villuslara terminal villus (dallanan
villus) denir. Embriyo ile anne kanı arasındaki madde değişiminin çoğu, terminal villusların duvarından gerçekleşir. Terminal villuslar intervillöz boşluklardaki sürekli değişen anne kanı ile
yıkanırlar. Böylece üçüncü haftanın sonunda anne ile embriyo arasındaki fizyolojik değişimler için
gerekli olan anatomik düzenlenmeler sağlanır. Dördüncü haftanın sonunda anneyle embriyo
arasındaki gaz değişimi, beslenme ve metabolik artık ürünler konusunda kolaylıklar sağlayan
kompleks bir damar ağı gelişir (62,68, 70).
Koryon villuslarında mezenşimal doku içinde (villus stromasında) hofbauer hücreleri
mevcuttur. Hofbauer hücreleri genel kabule göre insan plasentasının fetal doku
makrofajlarıdır. Bu hücrelerin makrofaj karakterinde olduğu yapılan morfolojik, sitokimyasal,
histokimyasal, immunolojik ve immunhistokimyasal çalışmalarla kanıtlanmıştır (68,72,73,).
Koryon villusları, sekizinci haftanın başına kadar koryon kesesini her tarafından örter. Bu kese büyürken koryon villusları, yakın komşuluk içinde bulunduğu desidua kapsülaris tarafından sıkıştırılır
ve kan dolaşımı azalır. Bu villuslar daha sonra dejenere olurlar ve kısmen damarsız bir alan olan
koryon leve yani düz koryon'u oluştururlar . Bu villuslar ortadan kalkarken, desidua bazalis ile ilişkisi
olanlar hızla sayılarını artırırlar, dallanırlar ve genişlerler. Bu saçaklanmış koryon kesesi artık
koryon frondozum yani villöz koryon adını alır. Fetus büyüdükçe uterus, koryon kesesi ve plasenta da
büyür. Hacim olarak büyümesi ve plasentanın kalınlaşması, fetus yaklaşık 18. haftaya (20 haftalık
gebelik) ulaşıncaya kadar hızlı bir şekilde devam eder. Tam gelişmiş bir plasenta, desiduanın yaklaşık
% 15-30'unu kaplar ve ağırlığı yaklaşık fetus ağırlığının 1/6'sı kadardır. Plasentanın fetal kısmı
villöz koryon tarafından oluşturulur. Ana (kök) villusların dalları (terminal villuslar), içleri anne kanıyla
dolu villuslar arası boşluklara açılırlar. Plasentanın anneye ait (maternal) kısmı ise, plasentanın
fetal kısmıyla ilişkili desidua bölümü, yani desidua bazalis tarafından oluşturulur. Dördüncü ayın
sonunda desidua bazalis, hemen hemen tümüyle yerini plasentanın fetal kısmına bırakır. Plasentanın
fetal kısmı (villöz koryon), desidua bazalis’e, plasentanın maternal yüzündeki trofoblastik hücrelerin
dış tabakası demek olan sitotrofoblastik kabuk yardımıyla tutunur. kök villusları (demirleme, bağlı
villusları) desidua bazalise sitotrofoblastik kabuk içinden tutunurlar ve koryon kesesini desidua
bazalise tuttururlar. Endometrial arterler ve venler, sitotrofoblastik kabuk içindeki aralıklardan geçerek
villuslar arası boşluğa açılırlar (62,68).
Plasentanın biçimi koryon villuslarının kalıcı alanlarının biçimi tarafından belirlenir. Plasentaya disk
biçimini veren bu alan, genellikle dairesel bir alandır. Plasenta biçiminin belirlenmesi sırasında, koryon
villusları desidua bazalise saldırırken, desidua dokusu villuslar arası boşluğu genişletmek üzere aşındırır,
Bu aşındırma işlemi sonunda plasenta septumları adı verilen çok sayıda üçgen şeklinde desidua alanları
ortaya çıkar ve bu septumların uzantıları, plasentayla ilişkili koryon duvarının bir kısmı olan koryon
plağı'na doğru uzanırlar . Plasenta septumları, plasentanın fetal kısmını kotiledonlar adı verilen dış
bükey alanlara ayırırlar. Her bir kotiledon, iki veya daha çok kök koryon villusu ve onun çok sayıda
dallarını içerecek şekilde plasentanın maternal yüzünde görülebilir. Dördüncü ayın sonunda
desidua bazalis hemen tümüyle yerini kotiledonlara bırakır (68,72,74).
İmplante olmuş koryon kesesini örten desidua tabakası, yani desidua kapsülaris, koryon kesesinin
dış yüzünü örten bir kapsül oluşturur. Gebelik materyali büyürken desidua kapsülaris, uterus
boşluğuna doğru bir şişkinlik yapar ve giderek daralır. Sonuçta desidua kapsülaris, yavaşça kaybolan
uterus boşluğuna uyarak desidua paryetalis ile bir araya gelir ve kaynaşır. 22-24. haftayla birlikte,
azalan kan desteği sonucu desidua kapsülaris dejenere olur ve ortadan kaybolur. Desidua kapsülarisin
ortadan kaybolmasından sonra, koryon kesesinin düz kısmı (koryon leve); desidua paryetalis ile kaynaşır. Vılluslar arası boşluktan kan sızması durumunda bu kaynaşma ayrılabilir ve genellikle de
ayrılır. Kan birikmesi sonucu yeniden sağlanan uterus boşluğuna uyarak koryon zarı, desidua
paryetalis’ den ayrılır.
Anne kanı içeren villuslar arası boşluk, gelişimin 2. haftasında sinsisyotrofoblastlardan gelişen
lakünalardan köken alır. Laküna ağlarının birleşip genişlemesiyle, içi kanla dolu bu büyük boşluk
meydana gelir. Plasentanın villuslar arası boşluğu, plasenta septumu tarafından bölmelere ayrılmakla
birlikte; septumun koryon plağına ulaşamaması nedeniyle bölmeler arasında serbest bir geçiş vardır.
Anne kan akımı, desidua bazalisteki spiral endometrial arterlerden villuslar arası boşluğa açılır.
Spiral arterler, sitotrofoblastik kabuktaki aralıklardan geçerek villuslar arası boşluktaki kan
içerisine açılırlar. Bu büyük boşluk, sitotrofoblastik kabuk ile iç içe geçmiş bulunan endometrial
venler tarafından boşaltılır. Endometrial venler, desidua bazalisin hemen hemen tüm yüzeyi boyunca
yer alırlar. Kök koryon villuslarından doğan villus dalları (terminal villuslar), villuslar arası
boşluktan geçip dolaşan anne kanı ile sürekli olarak yıkanırlar. Bu kan büyüme ve gelişme için
gerekli oksijen ve besleyici maddeleri taşır (60,68,74). Amniyon kesesi koryon kesesinden daha
hızlı büyür. Bunun bir sonucu olarak amniyon ve düz koryon hemen koriyoamniyon zarını
oluşturmak üzere birleşirler. Bu birleşmiş zar, desidua kapsülaris ile kaynaşır ve desiduanın kapsüler
kısmının ortadan kaybolmasından sonra, desidua paryetalis ile bir araya gelirler. Doğum esnasında
yırtılan işte bu koriyoamniyon zarıdır. Bu zarın vaktinden önce yırtılması, erken doğuma yol açan en
önemli olaydır. Koriyoamniyon zarı yırtıldığında serviks ve vajenden amniyon sıvısı dışarıya kaçar
(75).
Desidua: Desidua
gebe endometriumuna karşılık gelir, hamile bir kadındaki fonksiyonel
endometrium tabakasıdır. Doğumdan sonra uterustan bu kısmın ayrılması nedeniyle desidua terimi
uygun bir terimdir. İmplantasyon bölgesiyle ilişkisine göre desidua, üç tabaka halinde isimlendirilir.
Desidua bazalis, gebelik materyalinin (embriyo) dip kısmındaki anneye ait plasentayı oluşturan
desidua tabakasıdır. Desidua kapsülaris, gebelik materyalini kuşatan desiduanın yüzeyel tabakasıdır.
Desidua paryetalis (desidua vera) ise geriye kalan desidua tabakasıdır
Anne kanındaki artan
progesteron seviyelerine bir yanıt olarak desiduanın stromal (bağ dokusu) hücreleri, açık renkte boyanan desidua hücrelerini oluşturmak için çok büyürler. Bu hücreler sitoplazmalarında glikojen ve lipid
biriktirirler. Desiduannın hücresel ve damarsal değişiklikleri, gebelikte desidual reaksiyon olarak
adlandırılır. Sinsisyotrofoblastların bulunduğu koryon zarı yakınındaki pek çok desidua hücresi
dejenere olur ve anne kanı ve uterus salgılarıyla birlikte embriyonun beslenmesi için zengin bir
kaynak sağlar. Desidua hücrelerinin önemi tam olarak anlaşılamasa da bu hücrelerin
sinsisyotrofoblastların kontrol edilemeyen saldırılarına karşı anneye ait dokuları korudukları ve
hormon yapımıyla ilgili oldukları ileri sürülmektedir (66,72).
Plasenta Dolaşımı : Fetus ve anne dolaşımının karşılaştığı çok ince bir zar olan plasenta zarı'nda
madde değişimi yapılır ve çok sayıda koryon villus dalları bu bölgede geniş bir yüzey sağlarlar. İşte,
anne ve fetus arasındaki başlıca değişiminin yapıldığı yer, ana koryon villuslarından doğan bu çok
sayıdaki koryon villus dallarıdır (terminal villuslar). Anne ile fetus arasında dolaşım, fetus dışı
dokuların oluşturduğu plasenta tarafından ayrılır. Oksijenden fakir kan fetustan çıkar ve umblikal
arterlerden geçerek plasentaya gelir. Umblikal damarların plasentaya temas bölgesinde bu arterler ışınsal
olarak bir çok dala ayrılır; koryon arterleri adı verilen bu dallar, koryon villuslarına girmeden önce
koryon plağında serbestçe dallanırlar. Kan damarları villuslar içinde yoğun bir arterio-venöz
kapiller sistem oluşturur. Böylece fetus kanı ile anne kanı birbirlerine yaklaşırlar. Bu sistem anne
ve fetus kan akımları arasındaki metabolizma ve gaz değişimini gerçekleştirmek için çok geniş
yüzey sağlar. Normalde anne ile fetus kanı hiçbir zaman birbirine karışmaz, ancak bazan çok az
miktarda fetal kan, maternal dolaşıma plasenta zarında ortaya çıkan küçük defektlerle karışabilir.
Fetus kapillerlerindeki bol oksijenli fetal kan, ince duvarlı venlere geçer; bu venler birleşerek
umblikal veni oluştururlar. Bu büyük damar da fetusa oksijenden zengin kan taşır . Villuslar arası
boşluktaki kan daima maternal dolaşım sisteminin dışındadır. Bu boşluğa desidua bazalisteki 80-100
kadar spiral endometrial arterden geçerek ulaşır. Bu damarlar sitotrofoblastik kabuğu delerek
villuslar arası boşluğa açılırlar. Anne kan basıncının fıskiye gibi jet akımı oluşturması nedeniyle
spiral arterlerden geçen kan akımı nabız gibi ileriye doğru atar. Gelen kan, villuslar arası boşluktaki
kandan daha yüksek basınca sahiptir ve villuslar arası boşluğun tavanını oluşturan koryon plağına
hızla çarpar. Basınç dağılırken koryon villus dalları arasındaki kan akımı yavaşlar ve böylece fetal
kan ile maternal kan arasında metabolit ve gazlann değişimi mümkün olur. Sonunda kan,
endometrial venler yoluyla meternal dolaşıma geri döner. Embriyo ve fetusun sağlığı, başka bir
faktörden çok, koryon villus dallarının maternal kan dolaşımı ile yıkanmasına bağlıdır.
Uteroplasental dolaşımın azalması fetal hipoksi ve intrauter gelişme geriliği ile sonuçlanır (76).
Ciddi uteroplasental dolaşım azalmaları fetus ölümüne yol açabilir. Erişkin bir plasentanın villuslar
arası boşluğunda yaklaşık 150 ml kan bulunabilir ve bu hacim dakikada 3-4 kez yenilenir. Gebelik
esnasında arasıra oluşan kasılmalar, villuslar arası boşluktan anlamlı miktarda kan kaçağı olmadığı
sürece, uteroplasental dolaşımı önemsiz derecede azaltırlar. Sonuç olarak uterus kasılmaları sırasında
fetusa oksijen taşınması azalır ancak durmaz (68 ,77).
Plasenta zarı; anne ve fetus kanını ayıran, fetus dışı dokulardan ibaret birleşik bir zardır.
Yirminci haftaya kadar plasenta zarı 4 tabaka içerir : Sinsisyotrofoblast – sitotrofoblast koryon villuslarının bağ dokusu- fetus kapiller damar endoteli (68,72).
Yirminci haftadan sonra koryon villus dallarında histolojik değişiklikler olur. Villusların
büyük bir bölümünde sitotrofoblastlar incelir. Zamanla sitotrofoblastlar villusların büyük bir
bölümünde ortadan kalkarlar. Geriye sadece ince Sinsisyotrofoblast sırası kalır. Sonuç olarak
plasenta zarı çoğu yerde 3 tabakadan ibarettir. Bazı yerlerde plasenta zarı giderek incelir. Bu
bölgelerdeki sinsisyotrofoblastlar, fetus kapiller endoteliyle plasenta zarının damar
sinsisyumunu oluşturmak üzere doğrudan ilişki kurarlar. Önceleri plasenta zarına plasenta
bariyeri adı verilmiştir, saptanabilir miktarda plasenta zarını geçemeyen endojen ya da ekzojen
sadece birkaç madde bulunması nedeniyle bu terim, uygun olmayan bir terimdir (78). Plasenta
zarı; molekül yapısı belirli büyüklükte, belirli konfigürasyonda ve heparin ile bakteri gibi
belirli yüklerde olduğu zaman, gerçek bir bariyer gibi hareket eder. Bazı metabolitler, toksinler ve hormonlar anne kanında bulunsalar da, embriyo ya da fetusu etkileyecek
konsantrasyonlarda plasenta zarından geçemezler. Anne plazmasındaki pek çok ilaç ve diğer
maddeler,
plasenta
zarını
aşar
ve
fetus
plazmasına
geçerler.
Sinsisyotrofoblast
elektronmikrografları, bu hücrelerin serbest yüzlerinde anne ve fetus dolaşımı arasındaki
madde değişim yüzeyini artırabilmek için miadında bir plasentada cm2'de l milyardan fazla
mikrovillus olduğunu göstermiştir (72). Gebelik ilerledikçe plasenta zarı giderek incelir ve
çoğu fetus kapillerindeki kan, villuslar arası boşluktaki anne kanı ile aşırı derecede yakınlaşır.
Üçüncü trimester sırasında çok sayıda sinsisyotrofoblast çekirdeği sinsisyal düğüm adı verilen
çok çekirdekli çıkıntıları ya da çekirdek birikimlerini oluşturmak üzere bir araya gelirler. Bu
birikimler sürekli olarak kırılıp birbirinden ayrılarak, villuslar arası boşluktan anne kan
dolaşımına taşınırlar. Bazı sinsisyal düğümler anne akciğer kapillerlerine göç ederek
yerleşebilir ve oradaki enzimler etkisiyle hızlı bir şekilde yıkılırlar. Gebeliğin sonlarına doğru,
koryon villuslarının yüzeyinde fibrinoid madde oluşur. Bu fibrinoid madde, fibrin ve eosin ile
koyu boyanan diğer tanımlanamayan maddelerden oluşur. Fibrinoid madde esas olarak
yaşlanma ve azalan plasenta geçirgenliğiyle sonlanır (72).
Plasentanın İşlevleri: Plasentanın üç temel işlevi vardır : metabolizma (örn. glikojen
sentezi) -
gazların ve besleyici maddelerin taşınması - endokrin salgılama (örn. hCG).
Gebeliğin devamı ve normal fetus gelişiminin başlatılabilmesi, bu geniş kapsamlı işlevlere bağlıdır.
Plasenta, özellikle erken gebelik döneminde embriyo ve fetus için besin ve enerji kaynağını
oluşturan glikojen, kolesterol ve yağ asitlerini sentezler. Plasentanın çok sayıdaki metabolik
etkinliği, şüphesiz diğer işlevleri için de (taşınma ve endokrin salgılama) kritik önem taşır.
Plasenta ve anne kanı arasında iki yönlü madde taşınması, plasenta zarının çok geniş bir yüzey
içermesi nedeniyle kolaylaştırılmıştır. Neredeyse tüm maddeler dört esas taşınma mekanizmasından
birisi aracılığıyla plasenta zarından taşınırlar : Basit difüzyon - kolaylaştırılmış difüzyon - aktif taşınma
– pinositoz.. Basit difüzyon yoluyla pasif taşınma; genellikle aralarında bir denge kuruluncaya kadar
maddelerin yüksek konsantrasyondan düşük konsantrasyona doğru hareket etmesiyle karakteristiktir.
Kolaylaştırılmış diffüzyonda elektriksel yüklere bağlı bir taşınma vardır. Bir konsantrasyon
gradiyentine karşı oluşan aktif taşınma ise enerji gerektirir. Enzimleri içerebilen böyle sistemler geçici
olarak ilgili maddelerle birleşirler. Bir endositoz türü olan pinositozda ise madde, küçük hücreler arası
sıvı örnekleri tarafından yutulur. Bu taşınma yöntemi genellikle iri moleküller için geçerlidir. Bazı
proteinler pinositoz yoluyla çok yavaş bir şekilde plasentadan geçerek taşınırlar (60,79).
Gazların Değişimi; Oksijen, karbondioksit ve karbon monoksit basit diffüzyon yoluyla plasenta
zarını geçerler. Oksijen ve karbon dioksitin madde değişimi, diffüzyon etkinliğinden çok kan
akımına bağlıdır (65). Birkaç dakika süreyle oksijen taşınmasının durması embriyo ya da fetusun
hayatını tehlikeye sokar. Plasenta zarı gaz değişimi için akciğerlerin etkinliğiyle yakından ilişkilidir.
Fetusun oksijene ulaşabilme kapasitesi diffüzyondan çok, kan akımına bağlıdır; bu yüzden fetal
hipoksi başlıca hem uterus hem de fetus kan akımını azaltan faktörlerden ortaya çıkar (79,80).
Besleyici maddeler; anneden fetusa taşınan maddelerin büyük bir kısmını oluştururlar. Su;
anne ve fetus arasında hızlı bir şekilde ve serbestçe basit diffüzyonla değiştirilir ve gebelik
ilerledikçe miktarı artar. Anne ve plasenta vasıtasıyla üretilen glukoz, diffüzyon yoluyla embriyo ya
da fetusa hızlı bir şekilde taşınır. Anneye ait kolesterol, trigliserit veya fosfolipitler çok sınırlı bir
şekilde fetusa taşınabilir veya hiç taşınmazlar. Her ne kadar serbest yağ asitleri taşınsa da taşınabilir
miktar nispeten düşük oranda kalmaktadır. Vitaminler plasenta zarını geçerler ve normal gelişim
için gereklidirler. Suda eriyen vitaminler, yağda eriyenlere göre plasenta zarını daha çabuk geçerler .
Hormonlar; Protein yapısındaki hormonlar, yavaş geçiş yapan tiroksin ve triiyodotironin dışında
embriyo ya da fetusa önemli miktarlarda ulaşamazlar. Steroid hormonlar, serbest halinden çok
konjuge olmamış haliyle plasenta zarını geçerler. Testosteron ve bazı sentetik projestinler plasenta
zarını geçerler ve dişi fetusda erkekleşmeye yol açabilirler. Elektrolitler; Bu bileşikler her biri kendi
geçiş hızına bağlı olarak serbestçe geçiş yaparak önemli miktarlara ulaşabilirler. Anne damar içi sıvı
aldığında, alınan sıvı keza fetusa da geçer ve fetusun sıvı-elektrolit dengesini etkileyebilir. Üre ve
ürik asit; basit diffüzyonla plasenta zarını geçerler ve biluribin hızlı bir şekilde atılır (79,80). İlaç
ve İlaç Metabolitleri; Pek çok ilaç ve ilaç metaboliti basit diffüzyonla plasentayı geçerler (78).
Annenin aldığı ilaçlar embriyo/fetusu doğrudan etkileyebildiği gibi, anne ve plasenta
metabolizmasının etkileşimine bağlı olarak dolaylı yoldan da etkileyebilir. Plasentaya ulaşan ilaç
veya metabolit miktarı anne kan düzeyi ve plasentadan geçen kan akımı tarafından kontrol
edilir (78). Enfeksiyon Etkenleri; Sitomegalovirus, kızamıkçık, koksakivirusları, su çiçeği,
kızamık ve çocuk felci virüsü plasenta zarını geçerek fetusda enfeksiyona yol açabilirler. Bu
organizmalar fetus kanına
geçerek sıklıkla doğumsal
anomaliler ve/veya embriyo yada
fetusun ölümüne yolaçabilirler. Anneye Ait Antikorlar; Bağışıklık sistemlerinin gelişmemiş olması nedeniyle fetus, ancak çok az miktarda antikor üretebilir. Anneye ait antikorlar plasentadan
geçerek fetusa bazı pasif bağışıklık ürünlerini sunar. Alfa ve beta globulinler fetusa ancak düşük
miktarlarda ulaşabilirken, IgG sınıfı gibi pek çok gamma globulinler kolayca pinositoz yoluyla
fetusa taşınırlar. Fetus bağışıklığına anneye ait antikorlar yoluyla difteri, çiçek, kızamık gibi
hastalıkların antikorları sunulurken; boğmaca veya su çiçeği antikorları aracılığıyla edinilmiş bir
bağışıklık fetusa geçmemektedir. Anneye ait bir protein olan transferrin plasenta zarını geçer ve
embriyo ya da fetusa demir iyonları taşır. Plasenta yüzeyi, bu protein için özel reseptörler içerirler
(65).
Fetus ve/veya anneden köken alan öncül maddeleri kullanarak plasentanın sinsisyotrofoblast
hücreleri, protein ve steroid hormonları sentezlerler (81). Plasentadan sentezlenen protein
hormonlar şunlardır : human koryonik gonadotropin (hCG) - human plasental laktojen (hPL) human koryonik tirotropin (hCT) - human koryonik kortikotropin (hCACTH). Luteinizan
hormona benzeyen glikoprotein yapısındaki hCG, ilk kez sinsisyotrofoblastlar tarafından ikinci
hafta sırasında sentezlenir. Human koryonik gonadotropin menstruel siklusun başlamasını önleyen
korpus luteum'un idamesini sağlar. Plasenta, ayrıca progesteron ve östrojen gibi steroid
hormonların yapımında büyük rol oynar. Ayrıca sinsisyotrofoblastlar tarafından büyük miktarlarda
östrojen de üretilir. Plasenta, çoğu fetus tarafından sağlanan 19 karbonlu öncül maddelerden
östrojenleri oluşturur (82).
Bir Allograft Olarak Plasenta: Koryonik kese plasentanın bir kısmını oluşturduğundan,
hem babaya hem de anneye ait genlerin geçtiği konseptus anne tarafından uterus içerisinde bir
allograft olarak algılanabilir. Annnenin immun sisteminin rejeksiyonundan plasentayı koruyan
nedir? Bu soru embriyologlar ve immunologları uzun süre şaşırtmıştır ve bundan sorumlu
olan etken ya da etkenler halen araştırmaya açık bir konu olarak kalmıştır. Kan sinusoidleri
içerisinde maternal immun hücrelere maruz kalmasına rağmen, yüzen koryonik villusların
sinsisyotrofoblast hücrelerinde majör histocompatibility (MHC) antijenlerinin bulunmayışı,
rejeksiyon cevabını uyandırmaz (73,83,84). Bununla beraber bağlı viliusları oluşturan ve
uterin desidual dokuyu invaze eden ekstravillöz sitotrofoblast hücreleri Class l MHC
antijenlerini (HLA-G) ekspresse etmektedir (85). Bu hücreler desidua içerisinde maternal
İmmun hücrelerin iki tipine- T lenfositler ve natural killer (NK) lenfositleri- maruz
kalmaktadır ve bu nedenle İmmun saldırının potansiyel olarak hedefidir (84). Bu hücrelerin
korunmasının en az iki mekanizma yoluyla gerçekleştirildiğine inanılmaktadır:
İlki, başlıca ekstravillöz trofoblast yoluyla ekspresse olan, class l MHC antijenleri (HLAG)'nin nonpolimorfik yapısı (86,87) bu antijenlerin T lenfositler tarafından zayıf olarak
tanınabilir hale getirir ve onların killer (öldürücü) fonksiyonunu saptırarak, yine nihayet NK
hücreleri tarafından tanınabilir hale getirir (73,88,89).
• İkincisi desidual hücreler, desidua içerisinde T ve NK hücrelerinin aktivasyonunu
Önleyen prostaglandinler E2 gibi aktif immunosupressor molekülleri lokal olarak üretirler
(84,90). Gerçekten desidual hücrelerin immunoregulatuvar fonksiyonu yaşam hikayeleriyle
tutarlıdır. Gebelik sırasında, desidual hücrelere farklılanan uterin endometrial stromal
hücrelerin fetal karaciğer ve kemikiliğİ gibi hemopoetik organlardan göç eden progenitör
(stem) hücrelerden kaynaklandığı gösterilmiştir (91).
II-3. SPONTAN ABORTUS
Abortusun tanımı, fetusun hayatta kalmaya yetecek kadar gelişmesinden önce herhangi bir
yolla gebeliğin sonlandırılmasıdır. Birleşik Devletler'de bu tanım, son normal mensin ilk
günü temel alınarak 20 haftadan önce gebeliğin sonlandırılmasıyla sınırlandırılmıştır. Bir
diğer sık kullanılan tanım da ağırlığı 500 gr'dan
az olan fetusun-yenidoğanın
doğurtulmasıdır. Uterusun boşaltılması için abortus medikal ya da mekanik anlamda
meydana gelmediğinde, spontan olarak adlandırılır. Bir diğer yaygın kullanılan terim de
düşüktür.
PATOLOJİ: Desidua bazalis içine kanama ve kanamaya bitişik dokularda nekrotik
değişiklikler genellikle abortusa eşlik eden durumlardır. Ovum serbestleşir ve bu, atılmasıyla
sonuçlanan uterus kontraksiyonlarını stimüle eder. Kese açıldığında sıvının sıklıkla küçük
yumuşamış bir fetusu çevrelediği görülür ya da alternatif olarak kese içinde görülebilir bir
fetus olmayabilir ve buna da blighted ovum denir. Kan molü yada carneous mol, pıhtılaşmış
kandan bir kapsülle çevrili bir ovumdur. Kapsül değişken kalınlıktadır ve dejenere koryonik
villus her yanına dağılmıştır. İçindeki küçük, sıvı içeren boşluk, eski kan pıhtısının kalın
duvarlarıyla komprese olmuş ve bozulmuş görünür. Geç abortuslarda çeşitli sonuçlar olasıdır.
Kafatasının kemikleri kollabe olur ve abdomen kanla bulaşık sıvıyla distandü olur. Deri
yumuşar ve in utero ya da en hafif bir dokunuşta, geride bir koryum bırakarak dökülür. İç
organlar dejenere olur ve nekroza uğrar. Fetus kendisi ile komprese olduğunda ve bir fetus
compressus oluşturmak üzere kuruduğunda amniyotik sıvı absorbe edilebilir. Bazen fetus en
sonunda o kadar kuru ve komprese hale gelir ki parşömene benzer ve fetus papyraceous olarak
adlandırılır.
ETYOLOJİ : Abortuslann %80'inden fazlası ilk 12 hafta içinde olur ve bu oran bundan
sonra hızla düşer (1). Bu erken abortusların en azından yarısına kromozomal anomaliler
neden olur (2), ve sonra benzer şekilde insidansları hızla düşer. Spontan abortus riski
pariteyle olduğu gibi anne ve baba yaşıyla da artar (92). Klinik olarak fark edilebilir
abortusun sıklığı 20 yaşın altındaki kadınlarda %12'den 40 yaşın üstündeki kadınlarda %
26'ya yükselir. Son olarak abortus insidansı, eğer kadın term doğumdan 3 ay sonra gebe
kalmışsa artmıştır (1). Abortustan sorumlu kesin mekanizma her zaman belirgin değildir,
ancak gebeliğin çok erken aylarında ovumun spontan olarak atılmasının öncesinde hemen
her zaman embriyo ya da fetusun ölümü görülür. Bu nedenle erken abortusun etyolojik
değerlendirilmesi, mümkün olduğu ilk anda fetal ölümün nedeninin kesinleştirilmesini
içerir. İlerleyen aylarda fetus sıklıkla atılma öncesi in utero olarak ölmez ve atılması için
başka açıklamalar aranmalıdır.
İlk 3 hafta süresince (ilk 5 gestasyonel hafta) embriyoların çoğunda abortuslar spontan
olarak oluşur (93). Çoğunlukla, erken abortusların sıklığının saptanması kadının gebeliğinin
farkına varmasından önce meydana geldiğinden zordur. Kaçırılan ilk periyottan sonra hemen
oluşan bir abortusun gecikmiş bir menstruasyona benzetilmiş olması çok olasıdır (94).
İmplante olan embriyoların ikinci haftanın sonunda sadece % 58'inin yaşadığını hesapladı.
Araştırmacı, ilaveten bu yaşayan grubun %16'sının anormal ve bir hafta kadar süre içinde
abortusa uğrayacağını hesapladı. Tüm zigotların üçte biri ile yarısının asla blastosist haline
gelemediği veya implante olamadığı hesaplanmıştır. Tekrarlayan spontan abortus hastalarında
öne sürülen etyolojik faktörler tablo 2’de gösterilmiştir (95). Tablo 2‘de
Antifosfolipid
sendromu gibi trombus oluşumunu artırabilecek immunolojik problemler de immunoloji
başlığı altında değerlendirilmiştir.
Tablo: 2
Tekrarlayan Spontan Abortuslarda Öne Sürülen Etyolojiler
Etyoloji
İnsidans (%)
Genetik faktörler
3.5-5
Anatomik faktörler
12-16
Endokrin faktörler
17-20
Enfeksiyöz faktörler
0.5-5
İmmunolojik faktörler
20-50
Diğer faktörler
10
İMMÜNOLOJİK FAKTÖRLER. İmmünolojide özellikle gebeliğe uygulanabilecek en
önemli konu immün toleranstır. Bunu etkileyecek iki önemli patofizyolojik model, otoimmün
teori (kendine karşı immünite, genellikle hümoral immünite) ve allo-immün teoridir (başka bir
insana karşı immünite, genellikle hücresel immünite).
Günümüzde, gelişimin erken döneminde kemik iliğinden kaynaklanan T hücrelerin fetusun
timusundan geçtiği açıkça tanımlanmıştır. Bu dönemde T hücreler timus eğitimi denen bir
süreçten geçerler. Timus eğitiminde sadece CD4 veya CD8 reseptörü olan hücreler seçilir ve otoreaksiyon gösterebilecek hücreler etkin bir şekilde yok edilir. Kısacası bu eğitim T hücre
toleransını oluşturur, yani kendisine karşı reaksiyon vermeyecek ancak kendinden olmayanı
tanıyabilecek T hücrelerin hayatta kalmasını sağlar. Periferik immün sistem kan ve dalağı kapsar
ve kan kaynaklı patojenlere karşı koruma sağlar. Gözyaşı kanalları, solunum sistemi,
gastrointestinal sistem, meme kanalları ve genitoüriner sistem gibi geniş yüzeylerden vücuda
girmeye çalışan patojenler mukozal (sekretuar) immün sistem olarak adlandırılan çok farklı ve
önemli bir immün çevreye girerler.
HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI: İmplante olan fetus, allograft kabulünün
en sık kullanılan modelini temsil eder. Anne bağışıklık sisteminin komplike olmamış gebelikte
implante olan fetusu nasıl olupta reddetmediği sorusu immün toleransın varlığını
çağrıştırmaktadır. Artık gittikçe daha iyi anlaşılmaktadır ki, mukozal bağışıklık dokularında
yerleşen hücrelerin bu bölgeleri seçmeleri, bağışıklık hücresinin yüzey molekülleri (integrinler) ile
damar duvarlarındaki endotel hücrelerinin yüzeyindeki moleküllerin (Örn; selektinler, vasküler
hücre adhezyon molekülü ,VCAM) etkileşimi ile olmaktadır. İkame etme olarak adlandırılan
bu hücre çekme olayı en kapsamlı olarak bağırsaklarda tanımlanmıştır (96,97). Her nasılsa hem
kemirgen (96,98) hem de insan (99) üreme sisteminde bu integrin-vasküler bağlanma çiftleri
bulunur. Plasental trofoblast hücreleri yüzeylerinde Sınıf II MHC molekülleri bulundurmazlar
(100,101). İnsan vücudundaki tüm diğer hücrelerden farklı olarak, trofoblast hücrelerinin
yüzeyinde klasik Sınıf I MHC transplantasyon antijenlerinden HLA-A ve HLA-B bulunmaz.
Bunun yerine, plasental hücrelerin bir alt grubunun, özellikle villus dışı sitotrofoblastik hücrelerin
yüzeyinde klasik Sınıf I-MHC ürünü olan HLA-C ve klasik olmayan ürünler HLA-E ve G bulunurlar (102,103,104). Bu villus dışı sitotrofoblastik hücreler belirgin invaziv potansiyellerinden
dolayı özellikle ilginçtir (105). Gerçekte bu hücreler insan plasentasında tutunmayı sağlayan
villusların en ucundan köken alır ve anne desiduasının derinliklerini istila eder. Dahası desidual
atar damarların duvarlarındaki hücrelerin yerini alabilirler (105,106). Villus dışı sitotrofoblastik
hücrelerin invaziv özellikleri yüzeylerindeki integrinlerin sunumunu değiştirmelerini de içeren
MHC' den bağımsız mekanizmaların bir yansıması olabilir (107) ancak, fetustan kaynaklanmış
bu hücrelerin anne bağışıklık hücreleri ile yakın etkileşimi, fetusun anneden olmadığının
anlaşılması riskinide doğurur. Kalıtsal bağışıklık sistemindeki NK hücreleri yüzeylerinde MHC
olmayan hücreleri tanıyıp öldürdükleri için (108), trofoblast hücrelerinin yüzeyinde hiçbir MHC
ürününün bulunmaması onları implantasyon bölgesinin her tarafında yaygın olarak bulunan NK
hücrelerinin hedefi haline getirecektir. Trofoblast hücrelerinin yüzeyindeki HLA-C, -E ve -G,
NK hücreleri aracılığıyla doğrudan öldürülmeden korunmaya ek olarak alternatif rollere hizmet
ediyor da olabilirler. NK hücre reseptörleri ile villus dışı trofoblastların MHC' lerinin etkileşimi
anne ve fetusun karşılaştıkları yüzeylerindeki sitokin salgısını yönlendirebilir (109). MHC' ler,
trofoblastların, uygun plasental gelişme için yaşamsal olan desidual ve vasküler invazyonuna yardım ediyor olabilir. Son olarak trofoblastların salgıladığı çözünebilir MHC ürünleri plasentaya
karşı bağışıklık toleransının gelişmesine yardım edebilir. Antijenle uyarılmış bağışıklık cevabının
CD4+ T hücreleri içeren kısmı iki ana sınıfa ayrılmıştır: Yardımcı T hücrelerinin 1. altgrubunu
içerenler (Th1) ve 2. altgrubunu içerenler (Th2). Bu altsınıflama hem var olan CD4+ hücrelerine
hem de bunların sitokinlerle ilişkisine dayanmaktadır. Bu cevapların oluşumu göreceli olarak
farklılaşmamış olan CD4+
TH0
hücrelerinin farklılaştığı bir çevrede oluşur. Böylelikle IFN-γ ‘ya
maruz kalan Th0 hücreleri Thl tipi hücrelere, interlökin-4 (IL-4)' e maruz kalanlar ise Th2 tipi
hücrelere dönüşür (110). TH1 cevabı inflamasyonla ilişkilidir ve temelde IFN- γ ile İL-12'yi içerir,
ancak IL-2 ve tümör nekroze edici faktor-β (TNF-β) ' yi da kapsayabilir. TH2 cevabı ise antikor
üretimi ve İL-10, IL-4, IL-5 ve IL-6 gibi sitokinlerle ilişkilidir (111). Bu bağışıklık kontrol
mekanizmaları gebeliğe genellenirse, implante olan fetusa karşı oluşan CD4+ tipi hücresel
cevabın sadece desiduadaki hücreler tarafından değil (Örn: Yardımcı T hücreler), aynı zamanda
maternal-fetal aralıktaki sitokin çevreyle de kontrol edildiği sonucuna varılabilir. Sitokinler
salgılanan sitokinin tipine, yoğunluğuna göre ve hedef üreme dokularının farklılaşma evresine
göre üreme olaylarını doğrudan veya dolaylı olarak etkileyebilir. TH1 tipi sitokinlerin İmplante
olan embrioya zararlı olabileceği artık gösterilmiştir (112,113). Dahası, bir çok kişi, tekrarlayan
gebelik kaybı olan kadınların implantasyon bölgesindeki antijenlere karşı oluşturdukları
yardımcı T hücreli bağışıklık cevabının kontrolünün bozuk olduğunu ve tipik olarak
İnflamatuvar
TH1
cevaba doğru bir kayma olduğunu kabul etmektedir (114). Her hasta grubunda farklı
olmakla birlikte, başka bir sebeple açıklanamayan tekrarlayan düşüğü olan kadınların %6080'inde in vitro anormal TH1 hücresel bağışıklık cevabının ipuçları bulunmuştur. Normal üreme
öyküsü olan kadınların ise %3'ünden azı bu tip bir cevap gösterir (114). Bunun yerine normal
gebeliği olan kadınların çoğu trofoblastik antijenlere karşı TH2 bağışıklık cevabını gösterir
(115). HLA-G ile karşılaşan desidual veya periferal bağışıklık hücrelerinde TH2 fenotipine doğru
kayma görülür(116). Günümüze kadar yönlendirilmiş gen silinmeleri ile yapılan çalışmalarda
yalnız bir faktörün gebeliğin devamının sağlanmasında hayati önem taşıdığı, gösterilmiştir; bu
lösemi inhibe edici faktör (LİF) blastokist implantasyonu için gerekli olmakla birlikte , takip
eden embriyogenez için gerekli değildir (117). İlginç olarak LİF in vitro ortamda insan plasenta
hücrelerinde HLA-G transkripsiyonunu uyarmaktadır . Hem insan hem de hayvan çalışmaları
fetal antijenlere karşı oluşmuş bağışıklık cevaplarının varlığını göstermiştir (118). Öyleyse bu
cevabın maternal-fetal yüzeyde kontrolü kritik öneme sahiptir. Başarılı bir gebeliğin oluşmasının
anne bağışıklık cevabının bir çeşit genel baskılanmasına bağlı olduğu şu raporlarla
desteklenmektedir; tetanoz toksoidi ve grip gibi hafızada kayıtlı antijenlere karşı verilen maternal
bağışıklık cevabının kontrol edilmesinde başarısızlık gösteren kişiler tekrarlayan gebelik kaybı
olanlar arasındaki en kötü gebelik sonuçları olanlardır . Cinsiyetler arasında bağışıklık cevabının
farklılıkları kesin ve anlamlı olarak gösterilmiştir ve bu da üreme hormonlarının periferdeki
hücre aracılı bağışıklık üzerinde önemli etkileri olduğunu göstermektedir . Potansiyel
immünsupresif hormonların seviyeleri gebelikte oldukça artmıştır. Gebelikte bu hormonların
maternal-fetal yüzeydeki seviyelerinin maternal dolaşımdan çok daha yüksek olabileceği gerçeği
şu çelişkiyi açıklayabilir: gebelik sırasında bağışıklık cevaptaki değişiklik çok azdır, diğer
taraftan maternal-fetal yüzeydeki lokal baskılama ise yaşamsaldır.
Bir süredir, progesteronun üreme sistemindeki bağışıklığı baskılayıcı etkisinin, implante olan
semiallojenik fetusun devamlılığının sağlanmasından, en azından kısmen sorumlu olduğu öne
sürülmektedir (119). T hücrelerin gen ekspresyonunda oluşan progesteron aracılı değişiklikler
TH2 hücre cevabının oluşmasından ve artmış LİF ekspresyonundan sorumlu tutulmuştur. İn vitro
ortamda, özellikle gebelik için tipik olan Östrojen seviyelerinde östrojenler gecikmiş tip
hipersensitivite reaksiyonlarını baskılarlar ve Th2 tip bağışıklık cevabının oluşmasını uyarırlar
(120). Fetal allografta karşı maternal toleransın uyarılmasında önerilen ek bir kontrol
mekanizmasıda triptofan amino asidini ve bunun parçalayıcı enzimi olan indolamin
2-3
dioksijenazı (İDO) kapsar. Gebelikteki toleransın gelişmesindeki İDO hipotezi T hücrelerin
uyarılma ve çoğalma için triptofana ihtiyaç duymalarına dayanır ve maternal-fetal yüzeydeki
triptofan mekanizmasındaki lokal değişiklikler,
annedeki antifetal bağışıklık reaksiyonunu uyarabilir veya baskılanmasındaki başarısızlıktan
sorumlu olabilir . Son zamanlarda farelerde yapılan çalışmalarda İDO'nun inhibe edilmesi ile
sinjenik fetuslarda değil de allojenik fetuslarda kayıp oluştuğu ve bu etkinin lenfositler
aracılığıyla oluştuğu gösterilmiştir . Bu teorinin insanlara genellenebilmesi için daha fazla
araştırmaya ihtiyaç vardır. Ancak İDO ekspresyonunun insan uterus desiduasında gösterilmesi ve,
insan gebeliğinde artan gebelik yaşı ile birlikte serum triptofan seviyelerindeki değişikliğin
gösterilmesi , bu potansiyel lokal bağışıklık kontrol mekanizmasının daha fazla ilgiyi hak ettiğini
desteklemektedir.
HÜMORAL BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI: Gebeliğe özgü antijenlere karşı hümoral
cevap oluşur ve tekrarlayan gebelik kaybı olan hastalarda endometriyum antijenlerine karşı
değişmiş bir hümoral immün cevap oluşabilir (121). Ne yazık ki tekrarlayan gebelik kaybı ve
hümoral bağışıklık cevabı ile lişkili yayınların çoğu APAS ( antifosfolipid antikor sendromu) ile
ilişkili ve organa özgül olmayan otoantikorlar üzerine odaklanmıştır. En belirgin antikorlar
negatif yüklü fosfolipidlere spesifiktir ve sıklıkla lupus antikoagülanı (LAC) ve
antikardiyolipin antikoru (ACA) testlerinde tespit edilebilirler. Anti-fosfolipid antikorlarının β2
glikoprotein 1 adlı protein yapıdaki bir kofaktörü hedeflediği ve bu proteinin antikorların
fosfolipidlerle ilişkisini sağladığı gösterilmiştir (122). Lupus antikoagülanı, in vitro
koagülasyonun bir ya da daha fazla fosfolipid bağımlı testinde bulunan bir immünglobulindir
(Ig G, Ig M yada her ikisi).
antikorlardır. IgG,
Antifosfolipid antikorları, fosfolipidleri hedef alan edinilmiş
IgA ya da IgM izotoplarından olabilirler. Antifosfolipid antikorlar ile
trombotik komplikasyonlar arasındaki ilişkiye antifosfolipid sendromu denir ve birçok
komplikasyonu sistemik olmakla birlikte bazılarıda spontan düşük, preterm doğum, erken
membran rüptürü, ölü doğum, intrauterin gelişme kısıtlılığı ve preeklampsi gibi gebeliğe
özgüdür . Tekrarlayan düşüğü olan çiftler üzerinde yapılan geniş çalışmalarda antifosfolipid
sendrom insidansı %3 ve %5 arasında bulunmuştur .
Antitiroid antikorları (ATA) adlı bir grup otoantikor da tekrarlayan gebelik kaybı ile
İlişkilendirilmiştir. Elde edilen veriler çelişkili olmakla birlikte . ATA'ların ne gibi bir önemi
olduğu net değildir. Aslında son zamanlarda yapılmış bir çalışma, tekrarlayan gebelik kaybı
öyküsü olan ötiroid gebe kadınların gebelik sonuçlarında serumlarındaki ATA varlığının bir etkisi
olmadığını rapor etmiştir (123).
Tekrarlayan gebelik kayıplarında antisperm ve antitrofoblast antikorları, aynı zamanda bloke
edici antikor eksikliğini de içeren diğer antikor aracılı mekanizmalar da öne sürülmüştür. Her
hipotezin tekrarlayan gebelik kaybı ile minimum ilişkisi gösterilmişse de tartışılmaları
gerekmektedir; çünkü bu bozuklukları düzeltmeye yönelik tedaviler halen kullanılmaktadır.
Geçmişte en çok ilgiyi bloke edici antikor eksikliği hipotezi çekmiştir. Bu hipotez tüm
gebeliklerde, annenin hücre aracılı antifetal bağışıklık cevabının önlenmesinde, bloke edici
faktörlerin, özellikle antikorların olduğu varsayımına dayanıyordu. Bu bloke edici antikorların
yokluğunda da düşüğün oluştuğu öne sürülmüştü . Bu hipotez hiçbir zaman kesin olarak
kanıtlanamamıştır. Çalışmalarda, çok nadir olarak gözlenen HLA bölgesinin tam paylaşımının
spontan gebelik kaybını arttırdığı gösterilmiştir (124). Bu 10 yıllık prospektif çalışmada
dışadönük toplumlarda HLA tiplemesinin gerekli olmadığı, çünkü sadece izole ve içe kapanık
topluluklarda bu tip bir HLA homojenliğinin gözlenebildiği sonucuna varılmıştır. Bir alloimmün
faktörün tanısı çeşitli testler merkezinde koyulur, bu testler sırasıyla şunlardır: Annenin ve
babanın HLA karşılaştırmaları - Annenin serumunun babanın lökositlerine karşı sitotoksik
antikorların varlığı yönünden değerlendirilmesi - Anne serumunun, anne/baba karışık lenfosit
reaksiyonlarını bloke edici faktörler açısından test edilmesi. Belirgin HLA tipi homolojisi
olduğu belirlenen ya da minimal antipaternal antikorların (kadında) olduğu tespit edilen çiftlerin
alloimmün bozukluk gösterdiğine karar verilir. Bu görüşün geçerli olmadığı yönünde çalışmalar
da mevcuttur. Örneğin insan HLA paylaşımı açık biçimde başarılı gebeliklere engel olmamaktadır
(125). En önemlisi diğer çalışmalarda, reprodüktif başarı gösteren çiftlerle tekrarlayan kaybı
olanlarda HLA paylaşım sıklığı karşılaştırılmış ve hiçbir fark gözlenmemiştir. Bloke edici antikor
hipotezini reddeden ek veriler karışık lenfosit kültüründe inhibisyon yapabilen serum faktörleri
üretmeyen
ve antipaternal sitotoksik antikorlar üretmeyen
kadınların başarılı gebelik
sonuçlarından gelmektedir. Plesantayı
kompleman aracılı saldırıya karşı koruyan CD46 kompleman reseptörü mevcuttur. CD46 seçkin
bir alloantijen değildir, birçok hücre çeşidinde bulunabilir.
KALITSAL TROMBOFİLİ : Spontan abortusların ve kalıtsal trombofililerin birbirleriyle
ilişkili olduğunu bildiren çeşitli çalışmalar vardır. İki ya da daha fazla birinci ya da ikinci trimester
kaybı olan 78 kadınla ilgili bir çalışmada kontrollerdeki % 8'e karşı % 38'inin aktive protein C
direnci olduğunu ve kontrollerdeki % 6'ya karşılık %19'unun faktör V Leiden mutasyonu
olduğunu bildirmişlerdir. Yüksek serum homosistein seviyelerinin de ayrıca bir risk faktörü
olduğunu bildirmişlerdir. Gebelik boyunca çeşitli trombofililer için optimal tedavi net değildir,
ama heparin (düşük molekül ağırlıklı heparin dahil), protein C ve S eksikliğinde olduğu gibi
antitrombin III eksikliğinin tedavisinde de etkili görünmektedir. Aspirin ve heparin, faktör V
Leiden mutasyonu ve antifosfolipid sendromunun tedavisinde etkili görünmektedir
YAŞLANAN GAMETLER : İnseminasyon bazal vücut ısısı kaymasından 4 gün önce ya
da 3 gün sonra gerçekleştiği zaman, abortus insidansında bir artış olduğunu tespit edilmişdir.
Dolayısıyla fertilizasyondan Önce gametlerin kadın genital kanalında yaşlanmasının abortus
şansını artırdığı sonucuna varmışlardır.
III-MATERYAL VE METOD
Bu çalışma Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
jinekoloji servislerine başvuran 5-10 gestasyonel haftalık spontan abortus yapmış 25 hasta ile
aile planması bölümüne başvuran 5-10 gestasyonel haftalık istemli gebelik terminasyonu
yapmış 25 hastayı kapsamaktadır. Materyaller iki gruba ayrılarak incelenmiştir. Bu iki hasta
grubu arasındaki farkı vurgulamak ve grubları daha kolay ifade edebilmek için istemli gebelik
terminasyonu yapmış hastaları “kontrol grubu”, spontan abortus yapmış hastaları ise “abortus
grubu” olarak adlandırdık. Gözlemciler arası ve gözlemcinin kendisinden kaynaklanabilecek
farkları azaltmak için; materyaller, incelenen olgunun hangi grubta olduğu bilinmeden tek bir
patolog tarafından değerlendirildi.
Hastaları çalışma grubuna dahil etmeden önce hastanın yaşı, gebelik sayısı, paritesi, daha
önceki gebeliklerindeki abort sayısı, sistemik hastalık varlığı (diabet, hipertansiyon gibi),
sigara-alkol-kafein-ilaç vs kullanımı, kan grubu uyuşmazlığı, son adet tarihinin ilk günü
öyküsü sorgulandı. Sistemik hastalık öyküsü olan, özgeçmişinde rekürren abortus için
etyolojik faktör öyküsü bulunan, son adet tarihinin ilk gününe göre hesaplanan gestasyonel yaş
ile ultrasound ölçümlerine göre belirlenen gestasyonel yaş arasında fark bulunan ve çiftler
arasında Rh uygunsuzluğu bulunan olgular çalışmaya alınmamıştır.
Dokular %4’lük formaldehitle tesbit edildikten sonra doku takibine alınıp sırasıyla uygun
etil alkol, aseton, ksilen serilerinden geçirilip parafinize edilerek parafin blok hazırlandı. Her
bir olgu için 2-3 parafin blok hazırlandı. Her bloktan 5 tane 4μ ‘luk kesitler alındı. Bunlar
hematoksilen eozin ile boyanıp incelendi. İmmunohistokimyasal çalışma için uygun olan
parafin bloklardan tekrar 4’er adet kesit alınarak İgA, İgG, İgM ve İgE için immunboyama
yapıldı.
İmmunohistokimyasal çalışma avidin-biotin yöntemiyle yapılmıştır. Doku kesitleri,
deparafinize edildikten sonra nonspesifik zemin boyanmasını ortadan kaldırmak için hidrojen
peroksidaz ile enkübe edilmiştir. Antijen açığa çıkartma işlemi PH: 6.0’da mikrodalga fırında
15 dk 90-92 C o de 0.001 citrate buffer kullanılarak yapıldıktan sonra İgA, İgG, İgM ve İgE
için immunboyama yapılmıştır.
İmmunoglobulinler için kullanılan antikorlar Neomarkers, Fremont, CA firmasından
kullanıma hazır immunoglobulinler için poliklonal antikor ürünlerinden temin edilmiştir.
İmmunboyamalarda antikorlar için inkübasyon
oda sıcaklığında 1 saat bekletilerek
yapılmıştır. Ardından sırasıyla biotinylated goat anti-polyvalent solusyonuyla 30dk,
streptavidin peroksidaz solusyonu ile 30dk ve DAB kromojen solusyonu ile 10dk inkübe
edilerek boyama tamamlandı. Zıt boyanma herris hematoxylin ile yapılmıştır. Bu solusyonlar
labvision marka kullanıma hazır solusyon ürünlerinden temin edilmiştir.
Materyaller ışık mikroskopu ile değerlendirilmiştir. İmmun boyanmanın pozitif kontrolü
doku içindeki anne serumu dikkate alınarak yapılmıştır. Sadece doku sınırındaki boyanmalar
artefakt olarak değerlendirildi. Artefakt olduğu düşünülen sınırlı alan (yer, yer)
boyanmalarında yine anne serumu pozitif kontrol için kriter alınarak değerlendirme
yapılmıştır. Koryon villusu saptanamayan olgular çalışma dışı bırakılmıştır. Koryon villusu
saptanan olgularda ise koagülasyon nekrozuna uğrayan plasenta alanları değerlendirmeye
alınmamıştır.
Hücrelerin pozitif boyanma tanımları, sitoplazmik boyanma veya membranöz boyanma
olup olmaması esasına göre değerlendirildi. Villus yüzeyini döşeyen trofoblastlardaki
membranöz boyanmanın intervillöz aralıktaki anne serumuna bağlı artefaktan ayrılması için
pozitif kontrol olarak, prolifere trofoblast kümeleri arasındaki hücre membranlarında boyanma
olup olmaması kullanılmıştır.
Yukarda belirtilen bilgiler göz önüne alınarak ışık mikroskopu ile immunboyama yapılarak
değerlendirilen dokular:
Fetal tarafta : -Koryon villusunu saran trofoblastlar (sinsityotrofoblast, sitotrofoblast)
-Koryon villus stroması
-Koryon villus stroması içindeki hofbauer hücreleri (fetal doku makrofajı)
-Koryon villus stromasında bulunan fatal kapiller içindeki fetal kan hücreleri.
Maternal tarafta: -Desidua hücreleri
-Endometrial gland epiteli
-Desidua içerisindeki lenfositler
İstemli gebelik terminasyonu yapmış 25 hasta (kontrol grubu) ve spontan abortus yapmış
25 hasta (abortus grubu), incelenen dokuların İgA, İgE, İgG ve İgM ile immunboyanma
özellikleri açısından karşılaştırıldı.
İstatistiksel analiz için
Kolmogorov-Smirnov test, Student‘s t Testi ve dört gözlü
tablolarda Fisher’s Exact Test kullanıldı. Sonuçlar değerlendirilirken P<0.05 anlamlı olarak
değerlendirildi.
IV- BULGULAR
Sistemik hastalığı mevcut olan, son adet tarihinin ilk gününe göre hesaplanan gestasyonel
yaş ile ultrasound ölçümlerine göre belirlenen gestasyonel yaş arasında fark bulunan olgular
ve özgeçmişinde rekürren spontan abortus’ a neden olabilecek etyolojik faktör öyküsüne sahip
olan hastalar çalışma harici bırakılarak, 5-10 gestasyonel haftalar arasında 25 istemli gebelik
terminasyonu (kontrol grubu) ve 25 spontan abortus yapmış hastalar (abortus grubu)
değerlendirildi.
Her iki grubta da immunolojik reaksiyonları etkileyebilecek koryoamniyonit olgusu hiç
yoktu. Kontrol grubu hastalarının yaş ortalaması 32.36 ± 7.25 yıl, abortus grubunun ise 31.16
± 6.17 yıl olarak hesaplandı iki grub arasında hastaların yaş dağılımları istatistiksel olarak
anlamlı değildi (t=0.630 , P=0.532). Bu iki grub arasında kolmogorov smirnov test’i ile
yapılan karşılaştırmalarda; gebelik (graviditas) sayısı için Z=0.424 ve P=0.994 , parite sayısı
için Z=0.849 ve P=0.468, daha önceki gebeliklerinde yapmış oldukları abortus sayısı için
Z=0.141 ve P=1.000 , gestasyonel yaş (hafta) için Z=0.141 ve P=1.000 olarak hesaplandı.
Yukarda yazılmış olan değerlerden de anlaşılacağı gibi: Yaş, graviditas sayısı, parite sayısı,
daha önceki gebeliklerindeki abortus sayısı ve gestasyonel yaş (hafta) özellikleri iki grub
arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (P>0.05).
Trofoblast, villus stroması, hofbauer hücreleri, fetal kan hücreleri, desidua, endometrial
gland epiteli ve desiduadaki lenfositlerin immunglobulin A -G -M ve E için yapılan
immunohistokimyasal boyama bulguları, kontrol (25 hasta) ve abortus (25 hasta) grubunda
aşağıda belirtilmiştir.
Tüm çalışma boyunca, tüm çalışılan dokularda Ig E immunoboyamaya negatifti.
Trofoblastların (sitotrofoblast ve sinsityotrofoblast) immunohistokimyasal boyanma
bulguları:Kontrol grubunda immunglobulinle boyanmamış olgu yoktu, tüm olgular en az bir
immunglobulinle pozitif boyanmıştır. Abortus grubunda ise 5 hasta (%20) hiçbir
immunglobulinle boyanmamıştır. Kontrol grubunda 14 (%56), abortus grubunda 12 (%48)
olguda IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti. Bu bulgu her iki grubta da en sık gözlenen bulguydu.
Kontrol grubunda %80 olguda İgA, %64 olguda IgG, %96 olguda İgM immunoboyamaya
pozitifti (%16 sadece İgM, %4 İgA ve İgG birlikte, %20 İgA ve İgM birlikte, %4 İgG ve İgM
birlikte, %56 IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti). Abortus grubunda %52 olguda İgA, %52
olguda IgG ve %80 olguda İgM pozitifti (%24 sadece İgM, %4 İgA ve İgM birlikte, %4 İgG
ve İgM birlikte, %48 IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti). Her iki grubta da İgG ile sitoplazmik,
İgA ve İgM ile genellikle membranöz olmakla birlikte nadiren sitoplazmik boyanma
gözlenmiştir. Trofoblastların
immunoboyanma özellikleri iki grub arasında
olarak anlamlı değildi. (Z= 0.99 , P= 0.281). (Tablo:3)
Resim 1: Trofoblastlarda IgG ‘nin stoplazmik boyanma görüntüsü.
istatistiksel
Tablo:3
GRUP
Total
TROFOBLAST
Kontrol
İmmun boyanma yok
Abortus
5
5
20,0%
10,0%
4
6
10
16,0%
24,0%
20,0%
sadece İgM +
İgA ve İgG +
1
1
4,0%
2,0%
İgA ve İgM +
5
1
6
20,0%
4,0%
12,0%
1
1
2
4,0%
4,0%
4,0%
14
12
26
56,0%
25
48,0%
25
52,0%
50
100,0%
100,0%
100,0%
İgG ve İgM +
İgA,İgG ve İgM +
Total
Villus stromasının immunohistokimyasal boyanma bulguları : Kontrol grubunda 12
olguda (%48), abortus grubunda ise 4 olguda (%16) immunboyanma yoktu. Kontrol grubunda
1 (%4) ve abortus grubunda 8 olguda (%32) IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti. Kontrol grubunda
%44 olguda İgA, %32 olguda IgG immunoboyamaya pozitifti (%20 sadece İgA, %20 İgA ve
İgG birlikte, %8 sadece IgG, %4 İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Kontrol grubunda sadece 1
olguda (%4) İgM immunoboyamaya pozitifti (İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Abortus
grubunda ise %56 olguda İgM pozitifti. Ayrıca %76 olguda İgA, %52 olguda IgG pozitifti.
(%16 sadece İgA, %12 İgA ve İgG birlikte, %16 İgA ve İgM birlikte, %8 İgG ve İgM
birlikte, %32 İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Villus stromasının immunoboyanma özellikleri
iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlıydı (Z=1.838 , P=0.002). (Tablo:4)
Tablo:4
GRUP
VİLLUS STROMASI
Total
Kontrol
Abortus
12
4
16
boyanma yok
sadece İgA +
48,0%
5
16,0%
4
32,0%
9
20,0%
2
16,0%
sadece İgG +
18,0%
2
İmmun
8,0%
4,0%
İgA ve İgG +
5
3
20,0%
12,0%
8
16,0%
+
Total
İgA ve İgM +
4
4
İgG ve İgM +
16,0%
2
8,0%
2
İgA,İgG ve İgM
1
8,0%
8
4,0%
9
4,0%
25
25
50
Hofbauer hücrelerinin immunohistokimyasal boyanma bulguları : Kontrol grubunda
17 (%68) ve abortus grubunda 9 (%36) olguda hofbauer hücrelerinde immunboyanma yoktu.
IgA-IgG-IgM ‘nin birlikte pozitif boyanması kontrol grubunda hiç gözlenmedi, abortus
grubunda ise 6 (%24 ) olguda IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti.
Kontrol grubunda
immunboyanan olguların (%32) hepsinde İgA pozitifti, %12 olguda IgG pozitifti (%20 olgu
sadece İgA, %12 olgu İgA ve İgG birlikte pozitifti). Kontrol grubunda İgM ile pozitif boyanan
olgu yoktu. Abortus grubunda ise 14 olguda (%56) İg M immunoboyamaya pozitifti, ayrıca %
36 olguda IgA ve %44 olguda Ig G pozitifti ( %8 sadece İg M,
%4 İgA ve İgM birlikte, %
20 İgG ve İgM birlikte, %24 olguda İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Hofbauer hücrelerindeki
immunoboyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlıydı (Z=1.697 ,
P=0.006). (Tablo: 5)
Tablo: 5
GRUP
HOFBAUER HÜCRESİ
İmmun boyanma
yok
sadece İgA +
Kontrol
Abortus
17
9
26
68,0%
5
36,0%
2
52,0%
7
20,0%
8,0%
2
14,0%
2
8,0%
4,0%
3
sadece İgM +
İgA ve İgG +
Total
3
12,0%
Total
İgA ve İgM +
1
6,0%
1
İgG ve İgM +
4,0%
5
2,0%
5
İgA,İgG ve İgM+
20,0%
6
10,0%
6
25
50
25
Resim:2 Hofbauer Hücrelerinde İgA’nın pozitif boyanma görüntüsü
Resim: 3
Resim: 4
Resim : 3 ‘de Trofoblastların İgM ile membranöz boyanma görüntüsü ile birlikte resim: 4’te
pozitif kontrol olarak prolifere trofoblast hücrelerinin membranının boyanma görüntüsü.
Resim : 4’te Sitoplazmik boyanma olmamasına dikkat ediniz. Resim 2’de villus stromasının
ve içindeki Hofbauer hücrelerinin İgA ile pozitif boyanma görüntüsü.
Fetal kan hücrelerinin immunohistokimyasal boyanma bulguları : Kontrol grubunda
%92 olguda fetal kan hücrelerinde immunboyanma tesbit edilmedi. Kontrol grubunda sadece
2 olguda (%8) Fetal kan hücrelerinde İgA ve İgM birlikte pozitifti. Abort grubunda ise fetal
kan hücrelerinde immunboyanma tesbit edilmedi. İmmunboyamaya pozitif olan iki kontrol
olgusu da 9-10 gestasyonel haftalardaydı. Fetal kan hücrelerinin immunboyanma özellikleri
iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (P= 0.245). (Tablo:6)
Tablo: 6
GRUP
FETAL KAN HÜCRELERİ
İmmun boyanma
yok
İgA ve İgM +
Total
Kontrol
Abortus
Total
23
25
48
92,0%
2
100,0%
96,0%
2
8,0%
25
25
4,0%
50
Desidua Hücrelerinin immunohistokimyasal boyanma bulguları : Kontrol grubunda 16
olguda (%64), abortus grubunda ise 19 olguda (%76) immunboyanma yoktu. Bu bulgu her iki
grub için de en sık gözlenen bulguydu. Kontrol grubunda 1 (%4) ve aburtus grubunda 2
olguda (%8) IgA-IgG-IgM birlikte pozitifti. Kontrol grubunda %20 olguda İgA, %24 olguda
IgG, %8 olguda İgM immunoboyamaya pozitifti (%12 sadece İgA, %12 sadece İgG, %4 İgA
ve İg G birlikte , %4 İgG ve İgM birlikte, %4 İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Abortus
grubunda %16 olguda İgA, %8 olguda IgG ve %16 olguda İgM pozitifti (%8 sadece İgA, %
8 sedece İgM, %8 İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti). Desidua hücrelerinin immunoboyanma
özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (Z=0.424 , P=0.994). (Tablo: 7)
Tablo: 7
GRUP
DESIDUA HÜCRELERİ
Total
Kontrol
Abortus
16
19
35
sadece İgA +
64,0%
3
76,0%
2
70,0%
5
12,0%
3
8,0%
sadece İgG +
10,0%
3
İmmun boyanma
12,0%
sadece İgM +
İgA ve İgG +
İgG ve İgM +
İgA,İgG ve İgM +
Total
2
6,0%
2
8,0%
4,0%
1
1
4,0%
2,0%
1
1
4,0%
2,0%
1
2
3
4,0%
8,0%
6,0%
25
25
50
100,0%
100,0%
100,0%
Endometrium gland epitel hücrelerinin immunohistokimyasal boyanma bulguları :
Kontrol grubunda 18 olguda (%72), abortus grubunda ise 23 olguda (%92) immunboyanma
yoktu. Bu bulgu her iki grub için de en sık gözlenen bulguydu. Kontrol grubunda IgA-IgGIgM ‘in birlikte pozitifliği hiçbir olguda gözlenmezken, aburtus grubunda 1 olguda (%4) IgAIgG-IgM birlikte pozitifti. Kontrol grubunda %24 olguda İgA, %20 olguda IgG
immunoboyamaya pozitifti (%8 sadece İgA, %4 sadece İgG, %16 İgA ve İgG birlikte
pozitifti). Kontrol grubunda İg M ile pozitif boyanan olgu yoktu. Abortus grubunda %8
olguda İgM, %4 olguda İgA-IgG-İgM birlikte pozitifti (%4 sadece İgM, %4 İgA-IgG-İgM
birlikte pozitifti). Endometrium glad epitel hücreleinin immunoboyanma özellikleri iki grub
arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi (Z=0.707 , P=0.699). (Tablo:8)
Tablo: 8
GRUP
Total
Abortu
ENDOMETRİUM GLAND EPİTELİ
Kontrol
s
İmmun boyanma
18
23
sadece İgA +
2
2
sadece igG +
1
1
4,0%
sadece İgM +
1
41
2,0%
1
İgA ve İgG +
4
4
İgA,İgG ve İgM +
Total
25
1
1
25
50
Desiduadaki Lenfositlerin immunohistokimyasal boyanma bulguları : Kontrol
grubunda 24 olguda (%96), abortus grubunda ise 24 olguda (%96) immunboyanma yoktu. Bu
bulgu her iki grub için de en sık gözlenen bulguydu. Kontrol grubunda immunboyanma
gösteren 1 olguda (%4) İgG ve İgM birlikte pozitifti. Abort grubunda ise immunboyanma
gösteren 1 olguda (%4) İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti. Desiduadaki Lenfositlerin
immunohistokimyasal boyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi
(Z=0.141 , P=1.000). (Tablo: 9)
Tablo: 9
GRUB
Total
DESİDUADAKİ LENFOSİTLER
İmmun boyanma
yok
İgG ve İgM +
İgA,İgG ve İgM +
kontrol
abort
24
24
1
48
1
1
1
Total
25
25
50
Embriyo büyüdükçe immun yetkili hücre ve immunglobulin dağılımı değişebilir
varsayımından yola çıkarak çalışmamızda kontrol ve abortus grubunu 5-8 ve 8-10 hafta diye
iki gruba ayırıp karşılaştırdığımız zaman; Yaş, graviditas sayısı, parite sayısı, daha önceki
gebeliklerindeki abortus sayısı ve gestasyonel yaş özellikleri bu grublar arsında istatistiksel
olarak anlamlı değildi (P>0.05).
5-8 haftalık kontrol ve abortus grubunu karşılaştırdığımız zaman: Trofoblastların,
fetal kan hücrelerinin, desidua hücrelerinin, endometrial gland epiteli ve desiduadaki
lenfositlerin immunoboyanma özellikleri yukarda bahsettiğimiz total (5-10 haftalık 25 kontrol
ve 25 abortus ) grubların karşılaştırmasına benzerdi. 5-8 haftalık kontrol ve abortus grubu
arasında bu dokuların immunoboyanma özellikleri istatistiksel olarak yine anlamlı değildi
(P>0.05).
5-8 haftalık kontrol ve abortus grubu arasında villus stroması ve hofbauer
hücrelerinin immunboyanma özellikleri istatistiksel olarak anlamlılığını devam ettiriyordu.
Villus stroma hücreleri ve hofbauer hücreleri için Z=1.358 , P=0.050 olarak hesaplandı.
8-10 haftalık kontrol ve abortus grubunu karşılaştırdığımız zaman: Trofoblastların,
fetal kan hücrelerinin, desidua hücrelerinin, endometrial gland epiteli ve desiduadaki
lenfositlerin immunoboyanma özellikleri yukarda bahsettiğimiz total (5-10 haftalık 25 kontrol
ve 25 abortus ) grubların karşılaştırmasına benzerdi. 8-10 haftalık kontrol ve abortus grubu
arasında bu dokuların immunoboyanma özellikleri istatistiksel olarak yine anlamlı değildi
(P>0.05).
8-10 haftalık kontrol ve abortus grubu arasında villus stroması ve hofbauer
hücrelerinin immunboyanma özellikleri istatistiksel olarak anlamlılığını devam ettiriyordu.
Villus stroma hücreleri için Z=1.838 , P=0.002 ve hofbauer hücreleri için Z=1.806 , P=0.003
olarak hesaplandı. 8-10 haftalık kontrol (10 olgu) ve abortus (11 olgu) grublarındaki olgu
sayısı az olduğundan dolayı istatistiksel değerlendirme: İgM pozitif boyanma, İgM haricinde
pozitif boyanma (İgA ve/veya İgG) ve herhangibir immunboyanma olmama diye üç grub
oluşturularak yapıldı.
V-TARTIŞMA VE SONUÇ
Tekrarlayan gebelik kayıplarının %20-50’sinin
immunolojik nedenlerle oluştuğu
düşünülmektedir (95). Bu durum dikkatleri immun sistem üzerine ve özellikle sekretuvar
(mukozal) immun sistem üzerine çekmiştir. Mukoza, sindirim, solunum ve ürogenital sistem
gibi birçok yetişkin organında, koruyucu bir immun mekanizma mevcuttur. Bu sisteme
sekretuvar (mukozal) immun sistem adı verilmektedir (5,6). Bu sistem; sekretuvar komponent
(sc) , bağlantı (J) zinciri, farklı immunoglobulinler, immunoglobulin sentezleyen B lenfositler,
T lenfositler, dendritik hücreler ve makrofajlar gibi immun yetkili hücrelerden oluşmaktadır
(5,6,7).
Sekretuvar komponent (sc), bağlantı (j) zinciri, IgG, IgA ve makrofajlar hamileliğin 4.-5.
haftalarından
itibaren
immunoboyamaya
pozitiftir
ve
tüm
ilk
trimester
boyunca
sinsityotrofoblastlar, sitotrofoblastlar, amniyotik epitel, yolk kesesi endodermi ve desidual
hücrelerde mevcuttur. Bağlantı zincirli makrofajlar, IgG ve İgA embriyonik dokularda 4.
haftada belirirken, İgA ile İgM sentezleyen lenfositler de dahil lenfositler, hamileliğin ilk
trimesteri sonunda belirmektedir. Desiduada lenfositler ve makrofajlar erken dönemlerden
itibaren mevcuttur (8). Gebeliğin oluşması ve güvenle sürmesi, aslında fetal ve paternal
antijenlere karşı immün tepkisizliği değil, tam tersine maternal bir immün tepkinin doğmasını
gerekli kılmaktadır. Nitekim anne ve babanın MHC (özellikle HLA klas-ll ve HLA-B
antijenleri) yakınlığı ne kadar fazla ise implantasyon şansı o kadar azalmakta ve tekrarlayan
spontan düşüklerin sayısı artmaktadır. Gebelik sırasında annede IgG sınıfı blokan antikorlar
da gelişir. Bu antikorlar paternal antijenleri bloke ederek, bunların maternal immün sistem
tarafından tanınmasını önlerler ve paternal antijenlere karşı maternal lenfosit cevabını
baskılarlar. Blokan antikorlar gebe olmayanlarda bulunmamışlardır 45,46). Bazı çalışmalar
ebeveynlerdeki HLA paylaşımının bloke edici antikor eksikliğine neden olduğunu ileri
sürmüşlerdir. HLA bölgesinin tam paylaşımının spontan gebelik kaybını arttırdığı
gösterilmiştir (124). İnsan vücudundaki tüm diğer hücrelerden farklı olarak, trofoblast hücrelerinin
(bağlı sitotrofoblast) yüzeyinde klasik Sınıf I MHC transplantasyon antijenlerinden HLA-A ve
HLA-B bulunmaz. Bunun yerine, plasental hücrelerin bir alt grubunun, özellikle villus dışı
sitotrofoblastik hücrelerin yüzeyinde klasik Sınıf I-MHC ürünü olan HLA-C ve klasik olmayan
ürünler HLA-E ve G bulunurlar (102,103,104). Bu durum trofoblastlara karşı toleransın nedeni
olabilir. Bir çalışmada maternal desiduadaki makrofajların HLA-G ekspresyonu yapmadıkları
belirtilmiştir.
Çalışmamızda 5.-6. gestasyonel haftadan itibaren trofoblastlar immunboyamaya pozitifti.
6-7 hafta gibi erken gestasyonel haftalardan itibaren her üç tip immunglobülin de (İgA-İgGİgM) immunboyamaya pozitifti. Kontrol grubunda tüm olgularda immunboyanma mevcuttu
ve çoğu olguda İgA-İgG-İgM birlikte pozitif boyanmıştı. %96 olguda IgM, %80 olguda İgA,
%64 olguda İgG immunoboyamaya pozitifti. Abortus grubunda istatistiksel olarak anlamlı
olmasada 5 olguda immunboyanma yoktu ve İmmunglobulinlerin pozitif boyanma yüzdesi
azalmıştı, bu azalış özellikle İgA da daha fazlaydı. (%80 İgM, %52 İgA, %52 olguda İgG
pozitifti). Her iki grubtaki olgularda da İgM en sık pozitif boyanan immunglobulindi ve
genellikle İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti. Bu bulgular maternal immun tepkinin olması
gerektiğini ifade eden literatürlerle uyumlu iken, paternal antijenlerin blokajı için IgG
yapısında blokan antikorların olması gerektiğini savunan literatürle uyumsuzdu.
TH1
cevabı enflamasyonla ilişkilidir ve temelde IFN- γ ile İL-12'yi içerir, TH2 cevabı ise
antikor üretimi ve İL-10, IL-4, IL-5 ve IL-6 gibi sitokinlerle ilişkilidir (111). TH1 tipi sitokinlerin
implante olan embrioya zararlı olabileceği artık gösterilmiştir (112,113). Normal gebeliği olan
kadınların çoğu trofoblastik antijenlere karşı TH2 bağışıklık cevabını gösterir (115). Gebeliğin
devamında gerekli olan immun toleransın TH1/TH2 polarizasyonunun TH2 lehine değişiklik
göstermesi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (112).
Çalışmamızda özellikle kontrol olgularının tümünde trofoblastların immunoglobulinlerle
pozitif boyandığı gözlendi. Trofoblast antijenlerine karşı immun yanıtın olması fakat bu
immun yanıtın gebeliğe zarar vermemesi TH2 yanıtının etkisi olabilir. TH2’ler salgıladığı
İL4-İL10-İL13 gibi sitokinler sayesinde TH1 inflamatuvar ve hipersensitif yanıtını
baskılayarak, salgıladığı İL6 gibi sitokinlerle de immunglobulin sentezini uyararak etkilerini
gösterirler. Trofoblastların immunoboyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak
anlamlı değildi. (Z= 0.99 , P= 0.281).
Plasental zar (sinsityotrofoblast, sitotrofoblast, villus stroması ve fetal kapiller endotel)
İgG’lere geçirgendir . Rubella, sitomegalovirus ve toxoplazma enfeksiyonuna maruz kalmış 6
ile 12 haftalık fetus ya da embriyoların sölomik sıvısında, bu enfeksiyonların anne kanındaki
konsantrasyonuna benzer oranda spesifik İgA ve İgG bulunmaktadır (56). Bu eldeler maternal
İgA ve İgG ‘nin gelişimin 6. haftası itibariyle embriyoya ulaşabildiğini göstermektedir. Bu
bulgu villus stromasındaki makrofajlarda IgA ve IgG bulunması ancak İgM bulunmaması
bilgileriyle uyumludur (makrofajların transport ve savunma rolü oynadıkları düşünülmektedir)
(57). Gestasyonel kesenin maternal ve embriyonik kısımları farklı orjine sahiptir. İmmun
yetkili hücreler farklıdır ve immun reaksiyonlar farklıdır (75). maternal ve embriyonik dokular
arasındaki sınırda; maternal ve fetal olmak üzere iki sekretuvar immun sistem mevcuttur. Bu
sistemler embriyonik periyodun daha ilk başlarında (4-5 haftalarda) oluşmaya başlar ve tüm
ilk trimester boyunca fonksiyon yapar. İki organizma arasındaki bariyeri oluşturan temel
immun mekanizmayı oluştururlar (75).
Embriyonik dokuda görülen İmmunoglobulinler,
embriyonik olmaktan ziyade maternal orjinlidir (128). Bununla birlikte embriyonik periyodun
erken dönemlerinden itibaren total immun sistemin gelişmeye başladığını ve embriyoların
sekretuvar immun sisteminde maternal orjinli immunoglobulinlerin
fonksiyon
yaptığını
belirten çalışmalar mevcuttur (7). Bir embriyonun normal gelişimi ancak kendi immun sistemi
gelişirse mümkün olur (9,10). İmmunolojik yeterliliğin 13. hafta kadar erken dönemde
geliştiğini gösteren kanıtlar vardır (51). komplemanların tüm bileşenleri fetal gelişimin erken
dönemlerinde (5.-6. gestasyonel hafta) üretilir (52). Fetal İgM(+) ve İgA(+) lenfositler en
erken 10-11. gestasyonel haftalarda görülmekle birlikte özellikle ilk trimesterin sonunda
ortaya çıkarlar (58,59).
Çalışmamızda kontrol grubunda 12 olguda (%48) villus stromasında immun boyanma
yoktu, abortus grubunda ise 4 olguda (%16) immunboyanma yoktu. Kontrol grubunda sadece
1 olguda (%4) IgM villus stromasında pozitifken (İgA-İgG-İgM birlikte pozitifti), abortus
grubunda %56 olguda İgM villus stromasında pozitifti (bunların %32’sinde İgA-İgG-İgM
birlikte pozitifti). Abortus grubunda plasental zarın immunglobulinlere geçirgenliği
nonselektif artmaktadır, tüm immunoglobulinlerin villus stromasına geçişi artmakla birlikte,
villus stromasında İgM’nin abortus grubundaki artmış pozitifliği iki grub arasında en önemli
farkı oluşturuyordu.
Kontrol grubunda İmmunglobulinlerin 6-7. haftadan itibaren villus
stromasında pozitif boyanması, İgG ve İgA’nın plasenta zarını geçebildiğini göstermektedir.
Villus stromasında immunboyanan olgularda IgA ve IgG’nin bulunuşu (İgM sadece 1 olguda
pozitifti) fetal immun sistemde görev alan immunglobulinlerin İgA ve İgG olabileceğini
düşündürmektedir. Kontrol grubunda villus stromasında ön plana çıkan immunglobulin,
olguların %44’ünde pozitif boyanan İgA’ydı (%44 olguda İgA, %28 olguda İgG pozitifti).
İmmunglobulinleri sadece lenfositler üretebildiğinden , İgA(+) ve İgM(+) lenfositler en
erken 10-11. gestasyonel haftalarda oluşabildiklerine göre embriyolardaki İg’lerin maternal
orjinli olduğunu söyleyebiliriz. Villus stromasının immunoboyanma özellikleri iki grub
arasında istatistiksel olarak anlamlıydı (Z=1.838 , P=0.002).
4-8 gestasyonel haftalık embriyonal dönemde fetal membranlardaki sekretuvar immun
sistem sellüler komponenti sadece makrofajlar ile temsil edilmiştir (koryon villus içinde
bulunanlara hofbauer hücresi denmektedir). 8. haftanın sonunda CD3+ (T) ve CD20+(B)
lenfositler belirirken İgA(+) ve İgM(+) lenfositler 10-11. gestasyonel haftada ortaya çıkar (8).
Doku makrofajları
ya periferik kandaki monositlerin ekstravasküler dokuya göçü ya da
dokulardaki makrofaj öncüllerinden gelişirler. Monosit-makrofaj sistemi antijen sunucu
hücreler olarak antijenin T hücrelerine sunumu yanında, IL-1 ve IL-6 gibi sitokinler yoluyla T
ve B hücrelerinin antijene bağlı aktivasyonunda temel rol alır. Monosit-makrofajların antikora
(İmmunglobuline) bağımlı effektör görevleri de vardır. TNF-α ve IL-1 gibi sitokinler monositmakrofajların antikora bağlı olmayan litik aktivite göstermesini de sağlarlar. Monositmakrofajlar ayrıca dokularda immün yanıtı şekillendiren çeşitli hidrolitik enzimler, oksidatif
metabolizma ürünleri ve kemoatraktan çeşitli sitokin ve kemokinler yoluyla pro ve antiinflamatuvar roller üstlenirler (19,20).
Villus stroması içinde Hofbauer hücrelerinde (fetal doku makrofajı) kontrol grubunda 17
olguda (%68), abortus grubunda ise 9 olguda (%36) immunboyanma yoktu. Kontrol grubunda
İgM pozitif boyanan olgu yokken, abortus grubunda %56 olguda İgM immunoboyamaya
pozitifti. Kontrol grubunda İgM ile boyanmanın hiç olmaması ve immunboyanan tüm
olgularda İgA ‘nın pozitif boyanması, embriyonun immunglobulin aracılı makrofaj
aktivitesinde özellikle İgA’yı kullandığını, daha az oranda da İgG’yi kullanabildiğini
gösteriyordu.
Klasik
yol
ile
kompleman
aktivasyonu
genellikle
antijen/antikor
kompleksleriyle başlatılır. IgG4 ve IgA içeren immün kompleksler klasik yol aktivasyonunu
başlatmazlarken, klasik yol aktivasyonu için IgG ve İgM gereklidir. Kompleman
proteinlerinin aktivasyonu sırasında ayrılan küçük fragmanlar fagositlerin inflamasyon
bölgesine gelmeleri için kemoatraktan olarak etki gösterir ve onları aktive eder. Ayrıca C5a
fagositlerin degranülasyonuna ve lizozomal enzimlerin salınmasına, mikrobisidal oksijen
ürünlerinin ve lökotrienlerin yapımının artışına neden olur. İmmün komplekse yapışan C3b,
opsonik aktivitesiyle fagositler tarafından yutulmalarını sağlar. Annenin kompleman
proteinleri plasentayı geçemez fakat, fetus gebeliğin 5-6. haftaları gibi erken dönemlerinde
kendi komplemanlarını sentezleyebiliyor. İgA kompleman aktivasyonu yapamaz, bunun
sonucunda inflamasyon, kemotaksis, opsonizasyon ve hücre membranı lizisi gibi kompleman
aktivasyonu sonucu oluşan biyolojik sonuçları aktive edemez. Embriyonal dönemde makrofaj
aracılı aktivitede kullanılması bu nedenden dolayı olabilir. Ayrıca yapılan bir çalışmada gebe
farede immünglobülin izotipi, kompleman aktive eden, fetal alloantijenlere reaktif olan lgG2a
(insanda lgG1) izotipinden IgG1 (insanda lgG4) izotipine yönelir. İnsanda İgG4 izotipi klasik
kompleman yolunu aktive edemez. Gebe faredeki İgG izotip yönelimi insanlarda da mevcutsa,
embriyonal dönemde İgG aracılı fagosit aktivasyonunda İgG4 izotipi kullanılıyor olabilir.
Abortus olgularında villus stromasına tüm immunglobulinlerin geçişi nonselektif artmış
olmasına rağmen hofbauer hücrelerinin başta İgM olmak üzere İgM ve İgG ile olan
immunboyanması artmış, İgA ile olan immunboyanması değişmemiştir. Villus stroması İgM
ile boyanan tüm (%100) olgularda hofbauer hücreleri de İgM ile boyanmıştır. Buna karşılık
Villus stroması İgG ile boyanan olguların %80’inin
hofbauer hücreleri de İgG ile
boyanmıştır. Abort olgularında villus stromasına İgA geçişi artmasına rağmen hofbauer
hücrelerinin immunboyanması değişmemiştir.
Abort olgularında özellikle İgM aracılı
makrofaj aktivasyonu dikkat çekmektedir. İgM en güçlü kompleman aktivasyonu yapabilen
immunglobulindir. Bu nedenden dolayı abortus olgularında İgM aracılı makrofaj aktivasyonu
ardından kopleman aktivasyonu ve bunun biyolojik sonuçlarını (inflamasyon, kemotaksis,
opsonizasyon ve hücre lizisi gibi) aktive edebilir. Kontrol grubunda 1 olguda villus stromasına
İgM geçmesine rağmen hofbauer hücrelerinin İgM ile immunboyanma göstermemesi (İgM
aracılı
makrofaj
aktivitesi
olmayışı)
dikkat
çekiciydi.
Hofbauer
hücrelerindeki
immunoboyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlıydı (Z=1.697 ,
P=0.006).
Fetal kan hücrelerinde 2 kontrol olgusu dışında immun boyanma yoktu. Bu olgular 9-10
gestasyonel haftalık İgA ve İgM’ye birlikte pozitifti. Bu bulgu literatür ile uyumluydu. Fetal
kan hücrelerinin immunboyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel olarak anlamlı
değildi (P= 0.245).
Konseptus implante olurken endometrial bağ dokusu desidual reaksiyon olarak bilinen bir
transformasyon geçirir. Hücreler sitoplazmadaki glikojen ve lipit birikiminden dolayı şiştikten
sonra desidual hücreler olarak bilinirler. Desidual reaksiyonun primer fonksiyonu konseptus için
immünolojik olarak antikorlardan korunmuş bir yer sağlamaktır (65). Üreme sistemine yerleşmiş
bağışıklık hücreleri kendilerini periferdeki benzerlerinden ayırt eden birçok özellik gösterirler.
Özellikle endometriyumda T hücreleri, makrofajlar, NK benzeri hücreler bulunur, ancak çok az
sayıda B hücreleri vardır (73). Gerçekte, implantasyon zamanında tüm endometriyum lenfosit
topluluğunun %70-80'ini NK hücreleri oluşturur (73). Periferal immünite bölümünde bulunan
T hücrelerin çoğunda αβ heterodimerinden oluşan bir THR bulunur (THR-αβ+). THR- αβ+ T
hücrelerine ek olarak, insan üreme sisteminde üzerinde γδ heterodimerinden oluşan ayrı bir
THR (THR- γδ+) bulunan bir T hücre alt grubu yerleşmiştir ve bu hücrelerin sayısı gebeliğin
erken döneminde artar (126). CD4+ (Th) ve CD8+ T lenfositler (Tc) THR-αβ+ yapısındadır.
Gebelikte
Th2 yanıtı ön planda olması nedeniyle Th1 ve Tc (sitotoksik) fonksiyonları
baskılanmış durumdadır. Bu immunolojik değişiklikten ayrı olarak klasik MHC molekülleriyle
antigen sunulamayan (tanımayan) ve primer savunmada görevli THR- γδ+
T lenfositler
gebeliğin erken döneminde desiduada artış göstermektedir. Baskılayıcı makrofajlar olarak
adlandırılan bir makrofaj grubunun gebeliğin devamının sağlanmasıyla ilişkili olabileceği öne
sürülmüştür. Bu özgün hücreler antienflamatuvar etki oluşturmalarıyla tipik makrofajlardan
ayrılırlar ve kemirgen plasentasında var oldukları bulunmuştur . İnsan desidua örneklerinde var
olup olmadıkları ileri çalışmalarla araştırılmalıdır. Desidual hücreler 6-8 gestasyonel hafta gibi
erken dönemlerden itibaren sekretuvar komponent (sc), bağlantı (J) zinciri ve İgA ‘ya reaktiftir.
İgG için boyanması zayıf, İgM için ise çok zayıftır. Desidua stromasında birkaç adet lenfosit ve
makrofaj mevcuttur ki bunların çok azı İgA, İgG ve İgM için pozitiftir. Haftalar ilerledikçe İgA
reaktivitesi artar, 11-14 haftalık fetuslarda İgA ve İgM reaktivitesi artarken SC, J zinciri ve İgG
immunoreaktivitesi değişmez. Hamileliğin ilk trimesteri boyunca, desiduadaki sekretuvar immun
sisteminin selüler (hücresel) komponenti tam bir immun cevap sergilemektedir (7). Bu hücre
tiplerinin herbirinden az miktarda bulunmalası immun cevabın çok zayıf
gerçekleştiğini
belirtmektedir ki bu cevap embriyonik antijenlere karşı oluşmaktadır.
Çalışmamızda desidua hücrelerinde kontrol grubunda 16 olguda (%64), abortus grubunda
ise 19 olguda (%76) immunboyanma yoktu. Bu bulgu her iki grub için de en sık gözlenen
bulguydu. Her iki grubta da immunboyanmanın az oluşu, bize desiduadaki immun toleransın
her iki grub içinde devam ettiğini düşündürmektedir ki oluşacak immun cevap embriyojenik
antijenlere karşı oluşacaktır. Kontrol olgularının %24’ünde İgG pozitifti, %20’sinde İgA ve
% 8’inde İgM pozitifti. Abort olgularının %16’sında İgM, %16’sında İgA, %8’inde İgG
pozitifti. İki grub arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da kontrol grubunda
İgG ve İgA’nın daha fazla gözlenmesi, İgM’nin azlığı literatürle uyumluydu. Abortus
olgularında İgG azalmış, İgA çok fazla değişmemiş ve özellikle abortus grubunda İgM iki kat
artmıştır. Desidua hücrelerinin immunoboyanma özellikleri iki grub arasında istatistiksel
olarak anlamlı değildi (Z=0.424 , P=0.994).
Endometrium gland epitelinde kontrol grubunda 18 olguda (%72), abortus grubunda ise 23
olguda (%92) immunboyanma yoktu. Bu bulgu her iki grub için de en sık gözlenen bulguydu.
Kontrol grubunda endometrium gland epitelinde İgM pozitif boyanan olgu yoktu. %24 olguda
İgA, %20 olguda İgG pozitifti. Abortus grubunda ise 2 olgu immunoboyamaya pozitifti ve
tümünde (abortus olgularının %8’inde) İgM pozitifti. Abortus olgularının %4’ünde İgA ve %
4‘ünde İgG pozitifti.
İki grub arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlı olmasa da
kontrol grubunda özellikle İgA ve İgG’nin varlığı ve İgM’nin gözlenmemesi önemliydi.
Abortus grubunda İgM tüm olgularda pozitifti , İgA ve İgG pozitifliği azalmıştı. Desiduada
olduğu gibi endometrium gland epitelinde de her iki grubta da immunboyanmanın az oluşu
endometriumda yerleşmiş lokal bağışıklık hücrelerinin immun toleransını gösteriyor olabilir.
Desiduadaki lenfositlerde kontrol grubunda 24 olguda (%96), abortus grubunda ise 24
olguda (%96) immunboyanma yoktu. Bu bulgu her iki grub için de en sık gözlenen bulguydu.
Her iki grubta da sadece birer olguda lenfoitlerde immunboyanma mevcuttu. Gebelikte
desiduada özellikle NK benzeri T lenfosit hakimiyeti mevcuttur. Normalde NK hücreleri
MHC klas 1 antigenleri aracılığıyla etkilerini gösterebiliyor. Gebelikteki plasentanın klasik
HLA (MHC klas 1) A-B moleküllerini sunmaması onlara karşı oluşacak olan lenfosit
aktivitesini kısıtlıyor olabilir. Ayrıca THR- γδ+
T lenfositler gebelikte artıyor. Yine bu
lenfositlere de klasik MHC molekülleriyle antigen sunulamaması, bunlara ek olarak gebelikte
Th 2 yanıtının baskın oluşu lenfosit aktivitelerini tolerans yönüne kaydırıyor olabilir.
Literatürde Bir çok kişi, tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınların implantasyon
bölgesindeki antijenlere karşı oluşturdukları yardımcı T hücreli bağışıklık cevabının kontrolünün
bozuk olduğunu ve tipik olarak
TH1 İnflamatuvar
cevaba doğru bir kayma olduğunu kabul
etmektedir (114,115). Bir başka çalışmada ise desiduadaki hücrelerin ve immun proteinlerin
immunoregülatör özellikleri araştırılmış, 22 terapötik gebelik terminasyonu (kontrol grub) ve 25
sporadik spontan abortus (abortus grubu) olgusundan elde edilen desidual supernatant hücre
kültürünün periferal lenfosit proliferasyonu üzerine etkisi araştırılmış. İlk 24 saatte kontrol
grubunda %91 abortus grubunda ise %64 immunsupresif (lenfosit proliferasyonunun supresyonu)
etki görülmüş. İki grub arasında ilk 24 saatlik lenfoproliferatif supresyon farkları istatistiksel
olarak anlamlıydı (P=0.02) (127). Desidua hücrelerinde olduğu gibi endometrium gland epiteli
ve
desiduadaki
lenfositlerde
de
abortus
grubunda
olguların
en
az
%75’inde
immunboyanmanın olmayışı ve kontrol grubuna kıyasla lenfosit ve granülositlerde dikkat
çekici artışın olmaması, beklentilerimizden farklıydı. Abortus grubunda desiduada daha fazla
artmış inflamasyon beklenirken halen daha immun toleransın varlığı mevcuttu. Yukardaki
çalışmanın sonucundan da anlaşılacağı gibi spontan abortus olgularındaki desidual hücreler
ilk 24 saatte %64, 72 saatte %90 lenfoproliferatif supresyon yapabiliyordu.
Embriyo büyüdükçe immun yetkili hücre ve immunglobulin dağılımı değişebilir
varsayımından yola çıkarak çalışmamızda kontrol ve abortus grubunu 5-8 ve 8-10 hafta diye
iki gruba ayırdık. 5-8 gestasyonel haftalık kontrol ve abortus grublarını karşılaştırdığımız
zaman yukarda bahsettiğimiz özellikler bu subgrublarda da devam ediyordu. Villus stroması
ve hofbauer hücrelerinin immunboyanma özellikleri dışında istatistiksel olarak anlamlı bulgu
mavcut değildi (Villus stroma hücreleri ve hofbauer hücreleri için Z=1.358 , P=0.050 olarak
hesaplandı). 8-10 gestasyonel haftalık kontrol ve abortus grubları karşılaştırıldığı zaman da
ayni sonuçlar mevcuttu (Villus stroma hücreleri için Z=1.838 , P=0.002 ve hofbauer hücreleri
için Z=1.806 , P=0.003 olarak hesaplandı.).
Embriyolojik dönemde erken haftalardan itibaren immun gelişim başlıyor ve embriyo bu
dönemde immunglobulin sentezleyemediği için maternal orjinli immunglobulinleri kullanıyor.
Gebeliğin erken dönemlerinden itibaren maternal orjinli immunglobulinler (İgA ve İgG)
koryon villusteki makrofajlarda pozitif boyanabiliyor (8)
Çalışmamızda embriyoları 5-8 ve 8-10 gestasyonel haftalara ayırdığımızda aralarında
immunglobulin dağılımı açısından anlamlı fark olmaması, embriyoların maternal orjinli
immunglobulinleri (ki bunlar 4-5 hafta gibi erken dönemden itibaren gestasyonel kese
duvarında pozitif boyanıyorlar) kullanması ve embriyolojik dönemde immunglobulin sentezi
yapamamaları bilgilerini desteklemektedir.
Gestasyonel kesenin maternal ve embriyonik kısımları farklı orjine sahiptir. İmmun yetkili
hücreler farklıdır ve immun reaksiyonlar farklıdır (75). maternal ve embriyonik dokular
arasındaki sınırda; maternal ve fetal olmak üzere iki sekretuvar immun sistem mevcuttur. Bu
sistemler embriyonik periyodun daha ilk başlarında (4-5 haftalarda) oluşmaya başlar ve tüm
ilk trimester boyunca fonksiyon yapar. İki organizma arasındaki bariyeri oluşturan temel
immun mekanizmayı oluştururlar (75).
Çalışmamızda, kontrol ve abortus olgularında embriyonal dokularda ve maternal
dokulardaki immunglobulin dağılımlarının ve immunolojik cevapların farklı olması,
literatürde belirtilen maternal ve embriyonik dokularda iki faklı immun sistemin olduğu ve
bunların immun reaksiyonlarının farklı olduğu bilgileriyle uyumluydu.
Tablo: 10
İgA
Pozitif saptanan olgu yüzdesi
Kontrol
Villus stroması
Hofbauer
%44
%32
İgG
Kontrol
%32
%12
İgM
Kontrol
%4
%0
Tablo 10’dan da anlaşılacağı gibi kontrol olgularında villus stromasında ve hofbauer
hücrelerinde özellikle İgA pozitifliği göze çarpmaktadır. Bu bulgu bize embriyonal dönemde
hofbauer hücrelerinin immunglobulin (antikor) aracılı efektör aktivitede özellikle İgA’yı
kullandığını düşündürmektedir (kontrol grubunda villus stromasında %44 olguda , Hofbauer
hücrelerinde %32 olguda İgA pozitifti). Villus stromasına İgG geçişi gözlenen %32 kontrol
olgusu olmasına rağmen hofbauer hücrelerinde %12 kontrol olgusunda İgG pozitifliği
görülmesi, kontrol grubunda İgM ‘nin sadece 1 olguda villus stromasında pozitif boyanması
ve kontrol grubunda hofbauer hücrelerinde İgM aracılı efektör aktivite gözlenmemesi bu
düşüncemizi desteklemektedir. Abortus grubunda villus stromasına immunglobulinlerin
nonselektif geçişi (İgA-İgG-İgM ) artmıştır. Abortus grubunda Hofbauer hücrelerinde İgM
pozitifliği göze çarpmaktadır. Abortus grubunda İgM başta olmak üzere İgM ve İgG aracılı
efektör aktivitede artış görülmektedir. Abortus grubunda İgA’nın villus stromasına geçişi
artmış olmasına rağmen hofbauer hücrelerinde İgA aracılı efektör aktivitede anlamlı bir
değişiklik gözlenmemiştir (Kontrol grubunda%32, abortus grubunda %36).
İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte embriyonal dönemde maternal tarafta
(desiduada) da İgA ‘nın kontrol olgularındaki varlığı ve dağılımı dikkat çekicidir. İncelenen
materyallerde fetal membranlarda kontrol ve abortus olgularında lenfosit ve granülosit
gözlenmedi, maternal tarafta ise (desiduada) kontrol ve abortus olgularında lenfositler ve
granülositler çok az gözlenmiştir. Bu bulgular hamilelikte immun toleransın varlığını
desteklemektedir.
Bu çalışma sonucunda tüm bu bulgular göz önüne alındığında: Kontrol grubunda İgA
dağılımı, sıklığı ve immun reaksiyonlardaki fonksiyonu düşünüldüğünde embriyonal dönemde
sekretuvar (mukozal) immun sistem önemli bir rol oynuyor olabilir. Fetal membranlarda ve
desiduadaki (maternal tarafta) immun sistemin hücresel içerikleri farklı olduğu gibi immun
reaksiyonları da farklıdır. Bu nedenle fetus ve annede iki farklı sekretuvar immun sistemin
var olduğunu ve bu iki sekretuvar immun sistemin anne ile fetus arasındaki bariyerin
oluşumunda önemli rol aldığını düşünüyoruz. Biz hamileliğin regülasyonu ve fetal tolerans
gelişiminde sekretuvar (mukozal) immun sistemin çok önemli bir rol oynayabileceğini
düşünmekteyiz.
VI- KAYNAKLAR
1. Harlap S, Shiono PH, Ramcharan S: A life table of spontaneous abortions and the effects
of age, parity and other variables. in Porter IH, Hook EB (eds): Human Embryonic and
Fetal Death. New York, Academic Press, 1980, p 145
2. Carr DH. Gedeon M: Population cytogenetics of human abortuses. in Hook EB, Porter IH
(eds): Population Cytogenetics: Studies in Humans. New York. Academic Press, 1977.
3. Slephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples.
F'erril Sieril 1996;66:24-29.
4.
Stray-Pedersen S: Etiologic f actors and subsequent reproductive performance in 195
couples with aprior history of habitual abortion. Am J Obstet Gynecol 148:140, 1984
5.
Goldblum RM, Hanson LA,Brandtzaeg P: The mucosal defense system. İn immunologic
Disorders in Infants and children, 4th edn, ER Stiehm (ed) Philadelphia, saunders Co,
1996, pp 159-200
6. McGhee JR, Kiyono H: The mucosal immune system. İn Fundamental Immunology, 4th
edn, WE Paul (ed) Philadelphia, Lippincott-Raven Publishers, 1999, pp 909-946.
7. Brandtzaeg P: Molecular and cellular aspects of the secrotory immunoglobulin system.
Acta Pathol Microbiol İmmunol Scand 1995; 103:1-19
8. Gurevich P, Elhayany A, Ben-Hur H, Moldavsky M, Szvalb S, Zandbank J, Shperling I,
Zusman I. An immunohistochemical study of the secretory immune system in human fetal
membrans and decidua of the first trimester of pregnancy. AJRI 2003; 50:13-19
9. Filiushkin IV, Ignatov AN, Leshchenko MV, et al. Several parameters of the state of the
nervous, immune and endocrine systen in newborn rats exposed to irradiation during the
preimplantation period of embryogenesis. Radiat Biol Radioecol 1998;38:15-26.
10. Holladay SD. Prenatal immunotoxicant exposure and postnatal autoimmun disease.
Environ Health Perspect 1999;107:687-691.
11. Berzofsky JA. Inımunogenecity and antigenecity. Austen KF.Frank MM. Atkinson JP.
Cantor H (eds): Samter's Immunogic Diseases. Lippincott, Wüliams and
Wilkins,USA,2001, s.65-82
12. Delves PJ. Roitt İM.The imrenme system (First part). N EnglJ Med 2000; 343(l):37-49
13. Delves PJ. Roitt İM. The immune system. (Second part). NEngl J Med 2000;343(21:108117.
14. Medzhitov R, Janeway C. Innate immunity. N Engl J Med2000; 343(5):338-344.
15. Abbas AK, Lichtman Ali, Pober JS (eds): Cellular and Molecular Immunology.
W.B.Saundera, Philadelphla, 2000, s.4-12.
16. Roitt I, Brostoff J, Male D (eds): Immunology. Mosby,Spain, 2001, s.173-189.
17. Goodman JW: The immune response. Stites DP, Terr Al,Parslow TG (eds): Basic and
Clinical Immunology. Lange,Lebanon, 1994, s. 40-49.
18. Von Andrian UH, Mackay CR. T celi function and migration,N Engl J Med 2000; 43(14):
1020-1034.
19. Roitt I. The Basis of Immunology. Roitt (eds): Esential Immunology. Blackwell
Science, London, 1997, s. 3-103.
20. Haynes FB, Fauci AS. Phenotype and Function of Immune cclls. Fauci, Braunwald,
Isselbacber (cds): Harrison's Principles of Internal Medicine. Mc-Graw-Hill, New York,
1998, S.1760-G8.
21. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JD (eds)r Cellular and Molecular Immunology. WB
Saunders, Philadclphia, 1998.
22. Davıes DR., Metzger H. Structural basis of antibody function.Annu Rev Immunol 1983 1:
87-117.
23. Alzari, PN, et al. Three dimensional structure of antibodies.Annu Rev Immunol 1988;
G555.
24. Burton DR. Antibody: the flexible adaptör molecule. Trends Biochem Sci 1990;
15:64-69.
25. Natvig JB., Kunkel, HG. Immunglobulins: dasses, subclasses, genetic variants, and
idiotypes. Adv Immunol 1973;16:1
26. Spielgelberg HL. Biologcal activitics of immunglobulins of different classes and
subclasses. Adv Immunol 1974; 19:259.
27. Ravetch JV, Kinet J-P. Fc receptors Annu Rev Immunol 1991;9: 457-92.
28. Germain RN. MHC-dependent antigen processing and peptidc presentation: Providing
ligands for T Iymphoeyte activation. Celi 19D4;7G:287-29
29. Middleton D, Bodmer J, Heyes J, Marsh S. Histocompatibility Testing, ed: Dyer P,
Middleton D, IRL Press, Oxford1993, s.13.
30. Johnston Jr. RS. The complement system. Behrman RE, Kliegman RM, Arvin AM
(eds): Nelson Textbook of Pediatrics. WB Saunders Comp. Ph. 1996,s 577-583
31. Mosmamı T. Cytokines and immune regulation. Rich RR{ed.): Clinical Immunology,
Principles and Practice.Mosby, Missouri, 1996, s.217-230.
32. Clarke AG, Kendall MD. The thymus in pregnancy: the interplay of neural, endocrine and
immune influences. Immunol Today 1994;15:545-551.
33. Forsthuber T, Yip HC, Lehmann PV. Induction of Th1 and Th2 immunity in
neonatal mice. Science 1996;271:1728-1730.
34. Moncayo H, Solder E, Abfalter E, Moncayo R. Cytokines and the maternal-fetal
interface. Immunol Today 1994;15:295.
35. Reinhard G, Noll A, Sclebusch H et al. Shifts in the Th1/Th2 balance during human
pregnancy correlate with apoptotic changes. Biochem Biophys Res Commun
1998;245:933-938.
36. Strirrat GM. Pregnancy and immunity. Brit Med J 1994;308:1385-1386.
37. Wegmann TG, Un H, Gaiibert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in
the maternal-fetal relationship: is succesful pregnancy a Th2 fenomenon? Immunol Today
1993;14:353-356.
38. Lin H, Mosmann TR, Gailbert L, Tuntipopİtat S, VVegmann TG. Synthesis of Thelper2
-type cytokines at the maternal-fetal interface. J Immunol 1993;155:5436-5443.
39. Sarzotti M, Robbins DS; Hoffman PM. Induction of protective CTL responses in newborn
mice by a murine retrovirus. Science 1996;271:1726-1728.
40. Watanabe M, lwatani Y, Kaneda T et al. Changes in T, B and NK lymphocyte subsets
during and after normal pregnancy. Am J Reprod Immunol 1997;37:368-377.
41. Crouch SPM, Crocker İP, Fietcher J. The effect of pregnancy on
polymorphonuclear leukocyte function. J Immunol 1995;155:5436-5443.
42. Reid MST.Striking a balance in maternal immune response to infection. Lancet
1998:351:1670-1671.
43. Sacks G, Sargent l, Redman Ch. An innate view of human pregnancy. Immunol Today
1999;20:114-118.
44. Wilson CB, Westall J, Johnston L et al. Decreased production of interferon-gamma by
human neonatal cells. J Clin Invest 1986;77:860-865
45. Cairo MS Neonatal neutrophil host defense. Am J Dis Child 1989;143:40-47.
46. Erlebaher A. Why isn't the fetus rejected? Current Opin Immunol 2001; 13:590-59o.
47. Carosella EG, Dausset J, Kirszenbaum M. HLA-G revisited. Immunol Today
1996;17:407-409.
48. Pazmany L, Mandelboim O, Vales-Gomes M et al. Protection from natural killer cellmediated lysis by HLA-G expression on target celi. Science 1996;792-793
49. Wang H, Zhang M, Soda K et al. Fetuin protects the fetus from TNF.
Lancet1997;350:861-862
50. Harbour DV, Blalock JE. Lymphocytes and lymphocytic hormones pregnancy.
Prog Neuro Endocr Immunol 1989;2:55-63.
51. Altshuler G: immunologic competence of the immature human fetus. Obset Gynecol
43:811,1974
52. Kohler PF: Maturation of the human complement system. J Clin Invest 52:671, 1973.
53. Adinofili M: Human complement: Onset and site of synthesis during fetal life. Am J Dis
Child 131:1015,1977
54. Gitlin D: Development and metabolism of the immune globulins . İn kaga BM,Stiehm ER
(eds) İmmunologic Incompetence. Chicago year Book 19971
55. Hayward AR: The human fetus and newborn. Development of the immun response. Birth
Defects 19:289, 1983.
56. Jauniaux E, Jurkovic D, Gulbis B, Liesnard C, Campbell S: Materno-fetal immunglobulin
transfer and passive immunity during the first trimester of human pregnancy. Hum.
Reprod 1995; 10:3297-3300.
57. Gurevich P, Ben-Hur H, Moldavsky M, Szvalb S, Zandbank J, Schneider DF, Zusman I :
secrotory components, J chain and immonoglobulins in human embryos and fetuses of the
first trimester of pregnancy, An immunohistochemical study. Pediatr Dev Pathol 2002, 6
(1).
58. Asma GEM, den Bergh RL, Vossen JM: Development of pre-B and B lymphocytes in
human fetus. Clin Exp Immunol 1984; 56:407-414
59. Melchers F, Rolink A:B lymphocyte development and biology. İn Fundamental
İmmunology, 4th edn, WE Paul (ed.). Philadelphia, Lippincott –Raven Publishers,
1999,pp 183-224
60. Bissonnette J: Placental and fetal physiology. in Gabbe SG, Neibyl JR, Simpson JL (eds):
Obstetrics, Normal and Problem Pregnancies. New York, Churchill Livingstone, 1986, p
109.
61. Veeck LL: Atlas of human oocyte and early conceptus, vol 2. Baltimore, Williams &
Wilkins, 1991.
62. Aplin JD: Implantation, trophoblast differentiation and hemochorial placentation:
mechanistic evidence in vivo and in vitro. J Cell Sci 99.681,1991.
63. Lİndenberg G, Hyttel P, Sjogren A, Greve T: A comparative study of attachment of
human, bovine and mouse blastocysts to uterine epithelia monolayer. Hum Reprod4:446,
1989.
64. Chapman MG. Grudzinskas JG, Chard T (eds): Implantation: Biological and Clinical
Aspects. Berlin, Spıinger Verlag, 1988.
65. Carlson BM: Human Embryology and Developmental Biology. St Lemis, Mosby, 1994.
66. Löke YW, King A, Burrows TD: Decidua in human implantation. Hum Reprod 10(Suppl
2):14, 1995.
67. Hertig AT, Rock J: Two human ova of the previllous stage, having a developmental age of
about eleven and twelve days respectively. Contrib Embryol Carnegie Inst 29:121, 1941
68. Benirschke K: Implantation, placental development, uteroplacental blood flow. in Reid
DE, Ryan KJ, Benirschke K (eds): Principles and Manegement of Human Reproduction.
Philadelphia, WB Saunders, 1992.
69. Demir R, Kaufmann P, Castellucci M, et al: Fetal vasculogenesis and angiogenesis in
human placenta villi. Acta Anat 736:190, 1989.
70. Fox H: Trophoblastic pathology. Placenta 12:479, 1991.
71. Jaffe R, Jauniaux E, Hustin J: Maternal circulation in the first-trimester human placenta—
myth ör reality? Am J Obstet Gynecol 176: 695, 1997.
72. Benirschke K, Kaufman P: The Patbology of the Human Placenta. Berlin, SpAngerVerlag,
1990.
73. Vince GS, Johnson PM: Reproductive immunology, conception, contraception and
consequences. The immünology 4:112- 178, 1996.
74. Bassett JM: Current perspectives on placental development and its integration with fetal
growth. Proc Nutr Soc 50:311, 1991.
75. Fox H: The placenta, membranes and umbilical cord. in Chamberlain G (ed): Turnbull's
Obstetrics, 2nd ed. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1995.
76. Werler MM, Pober BR, Holrnes LB: Smoking and pregnancy. in Seve;JL, Brent RL (eds):
Teratogen Update. Environmentally Inami Birth Defect Risks. New York, Alan R Liss,
1986.
77. BouraALA, Walters WAW: Autocoids and the control of vascular tone in Ihe human
umbilical-placental circulation. Placenta 12: 453, 1991.
78. Kraemer K. Noerr B: Piacental transfer of drugs. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs
(Neonatal Network) 76.65, 1997.
79. Chamberlain G, Wilkinson A (eds): Placental Transfer. Baltimore, University Park Press,
1979.
80. Schneider H: Placental transport function. Reprod Fert Develop 3:3iS'1991.
81. Petraglia F, Angioni S, Coukos G, et al: Neuroendocrine mechanism gulating placental
hormone production. Conir Gynecol Oto;18:141, 1991.
82. Nathanielsz PW: Life Before Birth. The Challenges of Fetal Development. New York,
WH Freeman and Company, 1996.
83. Faulk WP, Temple A: Distribution of beta-2 microglobulin and HLA in chorionic villi of
human placentae. Nature 262:199, 1976
84. Lala PK, Keams M, Colavincenzo V: Cells of the fetomaternal interface:their role in the
maintenance of viviparous pregnancy. Am J Anat 170:501, 1984.
85. Sunderland CA, Redman CWG, Stirrat GM: HLA-A,B,C. antigens are expressed on
nonvillous trophoblasls of the early human placenta, J Immunol 127:2614-2615, 1981
86. Ellis SA, Sargent İL, Redman CWG, McMichael AJ: Evidence for a novel HLA antigen
found on human extravillous trophoblast and a choriocarcinoma celi line. Immunology
59:595, 1986
87. Kovats S, Main EK, Librach C, et al: A class I antigen, HLA-G. expressed in human
trophoblasts. Science 1&220, 1990
88. Carosella ED, Dausset J, Kirszenbaum M: HLA-G revisted. Immunology Today 17:404,
1996
89. King A, Löke YW, Chaouat G: NK cells and reproduction. Immunology Today 18:64. 1997
90. Parhar RS, Yagel S, Lala PK: PGE2-mediated İmmunosuppression by first trimester human
decidual cells blocks activation of maternal leukocytes in the decidua with potential antitrophoblast activity. CeliImmunol 120:61, 1989.
91. Lysiak JI, Lala PK: in situ localization and characterization of bone mar-row-derived cells
in the decidua of normal murine pregnancy. BiolReprod 47:603, 1992
92. Warburton D, Fraser FO. Spontaneous abortion risks in man: Data from reproductive
histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet 16:1,1964
93. Coulam CB: Immunotherapy for recurrent spontaneous abortion: Early pregnancy. Bio
Med 1:13, 1995
94. Hertig AT, Rock J: On the development of the early human ovum, with special reference
to the trophoblast of the pre-villous stage: A description of 7 normal and 5 pathologic
human ova. Am J Obstet Gynecoi 47:149, 1944
95. Slephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples.
F-'erril Sieril 1996;66:24-29.
96. Schon MP, Arya A, Murphy EA, et al. Mucosal T lymphocyte numbers are selectively
reduced in integrin aE (CD 103)-deficient mice. J Immunol 1999; 162:6641 -6649.
97. Kruse A, Hall man R, Butcher EC. Specialized patterns of vascular differentiation
antigens in the pregnant mouse uterus and the placenta. Biol Reprod 1999:61:1393-1401.
98. Perry LL, Feilzer K, Portis JL, et al. Distinct homing pathways direct T lymphocytes to the
genital and intestinal mucosae in Chlamydia-infected mice. 7 Immunol 1998;i60:29052914.
99. Pudney J, Anderson DJ.Immunobiology of the human penile ureihra. Am J Pathol 1995;
147:155-165.
100.Mattson R. The non-expression of MHC class II in trophoblast ceils. Am J Reprod
Immunol 1998:40:385-394.
101. Murphy SP, Tomasi TB. Absence of MHC class II antigen expression in trophoblast
cells results from a lack of class U trans activator (CIITA) gene expression. Mol Reprod
Dev 1998;51:1-12
102.molecules at the maternal-fetal interface? Hum Immunol 2000;61 :1 169-1 176.
103.Kovats S, Main EK, Librach C, et al. A class I antigen HLA-O expressed in human
trophoblasts. Science 1990;248:220-223.
104.King A, Alien DS, Bowen M, et al. HLA-E is expressed on trophoblast and interacts with
CD94/NKG2 receptors on decidual NK cells. Eur J Immunol 2{H)D;30:1623-1631
105.Kam EPY, Gardner L, Loke YW, et al. The role of trophoblast in the physiological
changes in the decidual spiral arteries. Hum Reprod 1999;14:2131-2138.
106.Damsky CH, Fisher SJ. Trophoblast pseudo-vasculogenesis: faking it with endothelial
adhesion receptors.CurrOpm Cell Biol 1998;10:660-666.
107. Zhou Y, Fisher S.I, Janatpour M, et al. Human cytotrophoblasts adopt a vascular
phenolype as they differentiate. J Clin Invest 1997:99:2139-2151.
108.Ljunggren HG, Karre K. In search of the "missing self": MHC molecules and NK cell
recognition. Immunol Today 1990; I :237-244.
109.Semee MF, Ploegh HL, Schust DJ. Why certain antibodies cross-react with HLA-A and
HLA-G; epitope mapping of two common MHC class 1 reagents. Mol Immunol 1998;35:177188.
110.Palmer EM, Seventer GA. Human helper T cell differentiation is regulated by the combined
action of cytokines and accessory cell-dependent co-stimulatory signals. J Immunol
1997;158:2654-2662.
111.O'Garra A, AraiN. The moleculiir basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation.
Trends CfllBiol 2000; 10:542-550.
112.Hunt .JS, Soales MJ, Lei MG, et al. Products of lipopolysaccharide- activated
macrophages (tumor necrosis factor-α, transforming growth factor-β) but not
lipopolysaccharide modify DNA synthesis by rat trophoblast cells exhibiting the 80KDaLPS-binding protein. J Immunol 1989:143:1606-1613.
113.Hill J, Haimovici F, Anderson DJ. Products of activated lymphocytes and macrophages
inhibit mouse embryo development in vitro../ Immunol 1987; 139:2250-2254.
114.HilJ JA, Polgar K, Harlow BL, Anderson DJ. Evidence of embryo- and trophoblast-toxic
cellular immune response(s) in women wiih recurreni spontaneous abortion, AmJ Obxtet
Gynecol 1992; 166:1044-1052.
115.Hill JA, Polgar K, Anderson DJ.T Helper 1-type immunity to trophoblast antigens in
women with recurrent spontaneous abortion. JAMA 1995;273:1933-1936.
116.Kanai T, Fujii T, Unno N, et al. Human leukocyte antigen-G-expressing cells differently
modulate the release of cytokines from mononuciear cells present in the decidua versus
peripheral blood. Am J Reprod Immunol Microbiol 200t;45;94-99.
117.Stewart CL, Kaspar P, Brunei LJ, et al. Blastocyst implantation depends on maternal
expression of leukemia inhibiting factor. Nature 1992;358:76-79.
118.Billington WD, Davies M, Bell SC. Maternal antibody to foetal histocompatihility and
trophob ast (-specific antigens. Ann Immunol (Paris) 1984; 350:331-335.
119.Siiteri PK, Febres F, Clemens LE, et al. Progesterone and maintenance of pregnancy: is
progesterone nature's immunosuppressant? Ann N Yacasci 1977;286:384-397.
120.Salem ML, Matsuzaki G, Kishihara K, et al. Beta-estradiol suppresses T cell-mediated
delayed-type hypersensilivity through suppression of antigen -presenting cell function and
Thl induction. Int Arch Allergy MimHno/2000;12 1:16 1-169.
121.Ehlen AC, Gerccl-Taylor C, Shields LB, et al. Alterations in humoral immune responses
associated with recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2000:73:305-3 13.
122.Galli M, Comfurius P, Maassen C, el al. Anticardiolipin antibodies ( ACA, directed not to
cardiolipin but to plasma protein cofactor. Lancet 1990;335; 1544-1547.
123.RushworthFH, BackosM, RaiR, etal. Prospective pregnancy outcome in untreated
recurrent tniscarriers with thyroid antibodies. Hum Reprod 2000; 15: 1637-1639.
124.Pureell DF, McKenzic IF, Lublin DM, et al. The human cell surface glycoproteins Hu LyM5, membrane co-factor protein (MCP) of the complement system, and trophoblast
leukocyte common (TLX) antigen are CD46. Immunology 1990:70:155-161.
125.Ober CL, Martin AO, Simpson JL, Hauck WW, Amos DB, Kostyu DD, Fotino M, Ailen
FH Jr: Shared HLA antigens and reproductive performance among Hutterites. Am J Hum
Genet 35:994, 1983
126.Mincheva-Nilsson L, Baranov V, Yeung M, et al. Immunomorphologic studies of human
decidus-associated lymphoict ceils in normal early pregnancy. J Immunol 1994; 152:20202032.
127.N. Vasiliadou, R.F.Searle and J.N.Bulmer, Departments of pathology and Immunology,
University of Newcastle upon Tyne, UK. J Human Reroduction 2252-2256, 1999
128.Madani G, Heiner DC: Antibody transmission from mother to fetus. Curr opin İmmunol
1989; 1:1157-1164.