astım tedavisinde yeniliklikler
advertisement
ASTIM TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Prof.Dr.Reha Cengizlier Antalya- Ekim 2014 Astım tedavisinde amaç 1-Normal aktivite Okul devamsızlığı Beden eğitimi ve fizik aktivitelere katılım 2-Uyku bozukluğu 3-Astım semptomları 4-Astım ataklarının şiddetlenmesi 5-Normal solunum sistemi fonksiyonları 6-Tedavinin yan etkileri Astım tedavisinde hedef Semptomların kontrolü Astım atakları Solunum fonksiyonları Günlük normal yaşam Geri dönüşümü olmayan solunum yolu değişiklikleri (=remodeling) Mortalite KONTROL Aşağıdakilerden 1 veya daha fazlası varsa; kötü kontrol •Semptomatik olması •Yüksek doz kortizon veya yatış gerektiren sık, ağır atak •Sürekli solunum sıkıntısı 0-4 yaş arası çocuklarda astım şiddetinin değerlendirilmesi Kontrolün Astım şiddetinin klasifikasyonu bilesenleri Aralıklı B O Z U L M A R İ S K Semptomlar Gece uyanmaları ≤2 gün/hf YOK Süregen(persistan) Hafif Orta Ağır 2 gün/hf, ama her gün yok Her gün Bütün gün boyu ≤2 kez/ay 3-4 /ay ≥1 kez/hf Kısa etkili beta-agonist kullanımı ≤2 gün/hf 2 gün/hf, ama her gün yok Her gün Günde birkaç kez Normal aktivitede bozulma YOK Kısmen Bazı aktivitelerde bozulma İleri derecede Oral steroid gerektiren ataklar 0-1 kez/yıl 6 ayda ≥2 oral steroid gerekmesi veya yılda 1 günden uzun süren ≥4 atak ve süregen astım için risk faktörleri 0-4 yaş arası çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım Süregen astım: Günlük ilaçlar 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 4.Basamaktan sonrası için astım uzmanına danışın 5.Adım 4.Adım 3.Adım 2.Adım Tercihan Tercihan 1.Adım Tercihan SABA PRN Düşük doz İKS Seçenekler LTRA, Kromolin Orta doz İKS Tercihan Orta doz İKS ile birlikte LTRA Veya Tercihan Yüksek doz İKS ile birlikte 6.Adım Tercihan Yüksek doz İKS + ya LABA Veya LTRA + LTRA oral KS Veya LABA LABA Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA(kısa etkili beta agonist) Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol Değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. 5-11 yaş arası çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım Süregen astım: Günlük ilaçlar 4.Basamaktan sonrası için astım uzmanına danışın 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 5.Adım 4.Adım 3.Adım 2.Adım Tercihan 1.Adım Düşük doz İKS Tercihan Seçenekler SABA PRN LTRA, Kromolin Nedokromil veya Teofilin Tercihan Ya Düşük doz İKS + LABA, LTRA, veya Teofilin Veya Orta doz İKS Tercihan Orta doz İKS + LABA Seçenek Orta doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin Tercihan Yüksek doz İKS+ LABA Seçenek Yüksek doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA. 6.Adım Tercihan Yüksek doz İKS + LABA + oral KS Seçenek Yüksek doz İKS + ya LTRA, veya Teofilin + oral KS Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. 12 yaş ve üstü çocuklarda basamaklı astım tedavisi Aralıklı Astım Süregen astım: Günlük ilaçlar 4.Basmaktan sonrası için astım uzmanına danışın 3.Basamakta konsültasyonu düşünün 5.Adım 4.Adım 3.Adım 2.Adım Tercihan 1.Adım Düşük doz İKS Tercihan Seçenekler SABA PRN LTRA, Kromolin Nedokromil veya Teofilin Tercihan Ya Düşük doz İKS + LABA, veya Orta doz İKS Seçenek Düşük doz İKS+ LTRA, Teofilin veya Zileuton Tercihan Orta doz İKS + LABA Seçenek Orta doz İKS + ya LTRA, Teofilin veya Zileuton Tercihan Tercihan yüksek doz İKS +LABA Ayrıca allerjik bireylerde Omalizumab düşünülebilir Her aşamada hasta eğitimi ve çevre kontrolü Bütün hastalar için gerektiğinde rahatlatıcı olarak SABA. 6.Adım Tercihan Yüksek doz İKS + LABA + oral KS Ayrıca allerjik bireylerde Omalizumab düşünülebilir Gerekirse bir basamak çıkılır. Tedaviye uyuma ve çevre kontrolüne bakılır. Kontrol değerlendirilir Düzelme varsa üç ayda bir basamak inilir. CS; antilökotrien, anti-IgE IL5 (R), IL-13, IL-4R, CRTH2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER TH2 inflamasyon Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-CXCR2, (anti-TNF-α) non-TH2 inflamasyon ASTIM TH2 Solunum yolu remodeling Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-TH2/non-TH2 antianjiyogenezis Düz kas disfonksiyonu UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Hartley R,2014 CS; antilökotrien, anti-IgE IL5 (R), IL-13, IL-4R, CRTH2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER TH2 inflamasyon Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-CXCR2, (anti-TNF-α) non-TH2 inflamasyon ASTIM TH2 Solunum yolu remodeling Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-TH2/non-TH2 antianjiyogenezis Düz kas disfonksiyonu UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Güncel tedavi CS Persistan astım; hafif (?)- orta- ağır astımda Montelukast Egzersizle uyarılan astım Aspirin duyarlı astım Yenilikler Anti IgE Ayda 1-2 sc kullanımı IgE düzeyinde daha etkili) (Perennial duyarlık ve belli Astım semptomlarında düzelme (Ağır astımda daha etkili) Geç allerjik yanıtın baskılanması 12 yaş üstü Dezavantajları Pahalı Metakoline karşı hava yolu duyarlılığını etkilemiyor Spesifik IgE’ye etkisi yok Sitokin ve Anti-Sitokin Tedavisi Antijenler Bakteri (Mikobakteri) Virüsler (kızamık, hepatit A) Antijenler Allerjenler, parazitler Th0 Naif T hücresi + + IL -12 Th2 Th1 IL -4; IL -6; IL -9 IFN - g IL -12 IL -4 IL13 IL -3; IL -5; GM -CSF Mast hücresi B hücresi Bakteri ve virüslere karşı IgG2 immünitesi B hücresi Eozinofil Parazitlere karşı IgE Allerji İmmünite Anti IL-5 (mepolizumab, reslizumab; Il-5) (benralizumab;Il-5R) Yüksek doz CS ile solunum yolundaki eozinofil apoptozisi Sonuç: Eozinofil sayısında Anti IL-5 Eozinofillerin yeniden birikmesi önlenebilir (?) Ten Brinke A, Am J Respir Crit Care Med 2004;170:601-5. Anti IL-5 Hafif astımlı hastalar Humanize monoklonal anti IL-5 Allerjen provokasyonu Balgamda eozinofil Kanda eozinofil Kliniğe yansıma etki Ø Mukozal biyopsideki eozinofillerin %50’sini azaltmış “Major basic protein”i hiç etkilememiş Anti IL-4 Il-4 Görevleri TH2 gelişmesi IgE üretimi IgE reseptör up-regülasyonu VCAM-1 ekspresyonu Akciğere eozinofil göçü T-lenfosit apoptozisinin inhibisyonu Mukus sekresyonu Anti IL-4 ve anti IL-4R Doğal reseptör ile rekabet IL-4 etkilerini önleme Klinik etkinlik; Ø-? (2014; pitrankinra, AMG-317,dupilumab ile erişkinde iyi sonuçlar) Borish LC,et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1816-23 Anti IL-13 Lebrikizumab, tralokinumab; erişkinlerde yararlı olduğunu gösteren çalışmalar var Tirozin kinaz inhibitörü Tirozin kinaz ne yapar; Pek çok proinflamatuvar sitokin için hücresel sinyal düzenler İnhibitörleri; imatinib, masitinib; mast hücre olgunlaşması ve devamlılığı için gereken ana hücre uyarılarını engeller. Erişkinlerde faz III çalışması sürmekte Antijenler Bakteri (Mikobakteri) Virüsler (kızamık, hepatit A) Antijenler Allerjenler, parazitler Th0 Naif T hücresi + + IL-12 Th2 Th1 IL-4; IL-6; IL-9 IFN-g IL-12 B hücresi Bakteri ve virüslere karşı IgG2 immünitesi IL-3; IL-5; GM-CSF IL-4 IL13 Mast hücresi B hücresi Eozinofil Parazitlere karşı IgE Allerji İmmünite IL-12 Hafif astımlı hastalar Haftada 4 kez iv “human recombinant IL-12” Periferik eozinofil Balgamda eozinofil Geç allerjik reaksiyon etki Ø Bronş hiperreaktivitesi etki Ø Halsizlik – 1 hastada aritmi Jonkers RE, vander zee JS. Neth J Med 2005; 63(4):121-128. IL-12 Fare deneyi IL-12 + allerjen immünoterapi IgG2 üretimi TH2 cevabı Daha etkili immünoterapi aşısı elde edilebilir mi? Jonkers RE, vander zee JS. Neth J Med 2005; 63(4):121-128. CS; antilökotrien, anti-IgE IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRTH2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER TH2 inflamasyon Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-CXCR2, (anti-TNF-α) non-TH2 inflamasyon ASTIM TH2 Solunum yolu remodeling Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-TH2/non-TH2 antianjiyogenezis Düz kas disfonksiyonu UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Güncel tedaviler ABPA tedavisi için verilen antifungallerin direkt etkilerinden çok CS biyoyararlanımını artırması kabul görüyor Makrolidler; Antiinflamatuvar etkileri vardır. Ancak bu etki, noneozinofilik astım alt grubunda belirgindir Yenilikler Kemokin reseptör inhibisyonu, nötrofilik inflamasyonu önler 1. Rolling 2. Aktivasyon Lökosit 3. Adezyon 4. Ekstravazasyon Kan akımı Damar Lökosit İntegrin Öncü kenar Selektin Kemokin Kemokin reseptörü 5. Kemotaksis Yenilikler Anti TNF-α; bazen astım tedavisine katkısı olur; ama enfeksiyon ve malignansi riskini artırır CS; antilökotrien, anti-IgE IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRTH2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER TH2 inflamasyon Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-CXCR2, (anti-TNF-α) non-TH2 inflamasyon TASTIM H2 Solunum yolu remodeling Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-TH2/non-TH2 antianjiyogenezis Düz kas disfonksiyonu UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Güncel tedavi Akut atakta SABA, SAMA kullanılıyor (kısa etkili beta agonist ve kısa etkili antikolinerjik) LABA; bazı gruplarda etkili 6 yaş üstü Codon 16 (Arg16Gly) ve 27 (Gln27Glu) polimorfizm Metilksantinler Akut atakta kullanılır; etki mekanizması tam bilinmiyor. Fosfodiesteraz enzim inhibisyonu yapar(?) Dar terapötik index ve yan etkileri için pek kullanılmaz Yenilikler LAMA (uzun etkili antikolinerjik ilaçlar) Tiotropium bromid; erişkinde LABA alternatifi olabilir diyen çalışmalar var Anti IL-17; nötrofilik inflamasyonu azaltması hedeflenir. Brodalumab (human anti IL-17); erişkinde, FEV1 reversibilitesi yüksek grupta 12 haftalık tedavide kontrole katkısı olmuş CS; antilökotrien, anti-IgE IL_%(R), IL-13, IL-4R, CRTH2 Tirozin kinaz inhibitörleri KOMORBİDİTELER TH2 inflamasyon Antibiyotik, antifungal Anti-IL-17, anti-CXCR2, (anti-TNF-α) non-TH2 inflamasyon ASTIM TH2 Solunum yolu remodeling Termoplasti,CS,solunum teknikleri, anti-TH2/non-TH2 antianjiyogenezis Düz kas disfonksiyonu UYUM SABA, SAMA, LABA Teofilin, LAMA Anti-IL-13, IL-17 Solunum yolu “Remodeling” Normal Akut Kronik Remodeling Bronş termoplastisi (Güncel? Yeni?) Helyum gazı yardımı ve MR eşliğinde ağır astımdaki aşırı spazmlı bronşların endoskopik olarak ısıtılması, spazmın çözülmesi yöntemidir. Gönüllü erişkinlerde yapılan çalışmalar olumlu sonuçlar vermektedir. Çocuklarda ve rutinde kullanımı zaman gerektirecektir Remodeling’i hedefleyen, FDA’nın onay verdiği tek tedavi yöntemidir Thomsen et al. Radiology, 2014 Yenilikler Zaten bilinen antiinflamatuvar tedaviler; CS, Anti IL5, anti-IgE ile bazal membran kalınlaşması ve damarlanmayı azaltır. Kas kitlesine etki tam bilinmiyor; ama tedavi kesilince remodeling hızlanıyor Kanser ve fibrozis tedavisinde kullanılan anti-VEGF; astım için test edilmedi Diğer İmmünoterapi Klasik subkütan Sublingual Tablet Probiyotikler Gebelikte anneye, doğumdan itibaren bebeğe lactobasillus GG verilmesi ile AD önlemede etkisi gösterilmiş; astımla ilişkisi bulunmamış Farmakogenetik - Hastaya Göre İlaç Genetik farklılıklar İlaç metabolizmasını değiştirebilir Transportu etkileyebilir İstenmeyen etkilere neden olabilir İlaçlar hedefini değiştirebilir Beta agonistler Anti-lökotrienler Glukokortikoidler Farmakogenetik ilişki tanımlanmıştır Gelecekte; hastanın genetik özelliklerine göre; hangi ilaçların uygun olduğu önceden belirlenip doğru tedavi yolu seçilebilecektir Kalayci O, Drazen JM. Balkan Journal of Allergy Hypersensitivity Asthma. 2003;1:13-17.
